一種注射用肌苷凍干粉及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種注射用肌苷凍干粉，按重量份計算其配方組成包括肌苷150～250份、甘露醇200～300份和氫氧化鈉40～56份，配方簡單，輔料較少，避免了因輔料添加過多而導(dǎo)致的副作用，提高臨床使用安全性，適于推廣。本發(fā)明還提供一種注射用肌苷凍干粉的制備方法，通過對冷凍干燥工藝步驟，如升溫速度、保溫溫度、保溫時間以及壓力等參數(shù)的精確控制，使得到的注射用肌苷凍干粉制備過程更加規(guī)范，產(chǎn)品質(zhì)量好，穩(wěn)定性高。
【專利說明】一種注射用肌苷凍干粉及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及制藥領(lǐng)域，特別是指一種注射用肌苷凍干粉及其制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 注射用肌苷，適應(yīng)癥為輔酶類藥，具有改善機體代謝作用，用于各種原因所致的白 細(xì)胞減少和血小板減少、心力衰竭、心絞痛、肝炎等等輔助治療，也可用于視神經(jīng)萎縮、中心 性視網(wǎng)膜炎的輔助治療。本品主要成份為肌苷，化學(xué)名稱：9 P-D-核糖次黃嘌呤，其藥理毒 性為：肌苷為人體正常成份，參與體內(nèi)核酸代謝、蛋白質(zhì)合成和能量代謝，可提高輔酶A與 丙酮酸氧化酶泊活性，從而使細(xì)胞在缺氧狀態(tài)下進行正常代謝，肌苷有助于受損細(xì)胞功能 的恢復(fù)。
[0003] 注射用肌苷一般為白色或類白色的疏松塊狀物或粉末。注射用肌苷主要采用凍干 粉的形式進行保存，但是由于注射用肌苷凍干粉在制備過程中，步驟控制過程不是很規(guī)范， 以及參數(shù)控制不夠精確等問題，導(dǎo)致得到的注射用肌苷凍干粉的質(zhì)量不穩(wěn)定，保存期限因 此具有較大波動范圍，臨床使用風(fēng)險較大，此外，為了提高藥物性能的穩(wěn)定性，添加多種輔 料而導(dǎo)致的副作用也加大了臨床使用的風(fēng)險。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 鑒于此，本發(fā)明提供一種注射用肌苷凍干粉及其制備方法，配方簡單，制備步驟過 程更加合理規(guī)范，適于推廣，得到的注射用肌苷凍干粉品質(zhì)高穩(wěn)定性好，臨床使用安全性 商。
[0005] 為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明的技術(shù)方案是：
[0006] -種注射用肌苷凍干粉，按重量份計算其配方組成包括肌苷150?250份、甘露醇 200?300份和氫氧化鈉40?56份，按照下述步驟制備而成：Sl配方準(zhǔn)備、S2藥液配制、 S3灌裝和S4冷凍干燥。
[0007] 進一步的，按重量份計算其配方組成包括肌苷200份、甘露醇250份和氫氧化鈉48 份。
[0008] 進一步的，所述步驟S2藥液配制包括：
[0009] S2-1:將肌苷分散在注射用水中，邊攪拌邊緩慢加入氫氧化鈉，攪拌至肌苷完全溶 解得到澄清液；
[0010] S2-2 :調(diào)節(jié)pH值至8. 0?9. 0 ;
[0011] S2-3:加入甘露醇，攪拌至完全溶解；
[0012] S2-4 :加入藥用活性炭，攪拌均勻，過濾除去藥用活性炭；
[0013] S2-5 :再次經(jīng)微孔濾膜過濾得到藥液。
[0014] 進一步的，所述步驟S4冷凍干燥包括：
[0015] S4-1:對藥液進行降溫，降溫速度為0. 1?2 °C /min，使藥液從室溫降 至-35?-50°C，并保溫2?6小時，得到半成品；
[0016] S4-2:開啟真空泵抽真空，真空度為5?15帕；
[0017] S4-3:進行第一次升溫，第一次升溫速度為0. 1?2°C /min，使半成品逐漸升溫 至-10?0°C，并在-10?0°C保溫至冰晶消失后10?30小時；
[0018] S4-4:進行第二次升溫，第二次升溫速度為0. 5?2°C /min，使半成品逐漸升溫至 25?40°C，并保溫2?6小時。
[0019] 一種注射用肌苷凍干粉的制備方法，包括步驟：Sl配方準(zhǔn)備、S2藥液配制、S3灌裝 和S4冷凍干燥，其中，按重量份計算其配方組成包括肌苷150?250份、甘露醇200?300 份和氫氧化鈉40?56份。
[0020]進一步的，所述步驟S2藥液配制包括：
[0021] S2-1:將肌苷分散在注射用水中，邊攪拌邊緩慢加入氫氧化鈉，攪拌至肌苷完全溶 解得到澄清液；
[0022] S2-2 :調(diào)節(jié) pH 值至 8. 0 ?9. 0 ;
[0023] S2-3:加入甘露醇，攪拌至完全溶解；
[0024] S2-4:加入藥用活性炭，攪拌均勻，過濾除去藥用活性炭；
[0025] S2-5:再次經(jīng)微孔濾膜過濾得到藥液。
[0026] 進一步的，所述步驟S2-4中，先后依次經(jīng)過0. 45 y m微孔濾膜進行過濾脫炭，和經(jīng) 過0. 22 y m微孔濾膜進行精濾脫炭。
[0027] 進一步的，所述步驟S2-5中，經(jīng)過0. 22 y m微孔濾膜進行精濾，得到藥液。
[0028] 進一步的，所述步驟S4冷凍干燥包括：
[0029] S4-1:對藥液進行降溫，降溫速度為0. 1?2 °C /min，使藥液從室溫降 至-35?-50°C，并保溫2?6小時，得到半成品；
[0030] S4-2:開啟真空泵抽真空，真空度為5?15帕；
[0031] S4-3 :進行第一次升溫，第一次升溫速度為0. 1?2°C /min，使半成品逐漸升溫 至-10?0°C，并在-10?0°C保溫至冰晶消失后10?30小時；
[0032] S4-4:進行第二次升溫，第二次升溫速度為0. 5?2°C /min，使半成品逐漸升溫至 25?40°C，并保溫2?6小時。
[0033] 進一步的，所述步驟S4冷凍干燥包括：
[0034] S4-1:對藥液進行降溫，降溫速度為0. 1?0.5°C /min，使藥液從室溫降 至-40?-45°C，并保溫2?3小時，得到半成品；
[0035] S4-2 :開啟真空泵抽真空，真空度為5?10帕；
[0036] S4-3:進行第一次升溫，第一次升溫速度為0.1?0.5°C /min，使半成品逐漸升溫 至-5?-KTC，并在-5?-KTC保溫至冰晶消失后18?24小時；
[0037] S4-4:進行第二次升溫，第二次升溫速度為0. 5?1°C /min，使半成品逐漸升溫至 30?35°C，并保溫2?3小時。
[0038] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果是：
[0039]本發(fā)明提供一種注射用肌苷凍干粉及其制備方法，通過對工藝步驟的調(diào)整，如升 溫速度、保溫溫度、保溫時間以及壓力等參數(shù)的精確控制，以及多層過濾的控制等，使得到 的注射用肌苷凍干粉品質(zhì)高穩(wěn)定性好，臨床使用安全性高，制備過程更加規(guī)范，適于推廣。 此外，本發(fā)明的配方簡單，輔料較少，避免了因輔料添加過多而導(dǎo)致的副作用，提高臨床使 用安全性。

【具體實施方式】
[0040] 為更好地理解本發(fā)明，下面通過以下實施例對本發(fā)明作進一步具體的闡述，但不 可理解為對本發(fā)明的限定，對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員根據(jù)上述
【發(fā)明內(nèi)容】
所作的一些非本質(zhì)的 改進與調(diào)整，也視為落在本發(fā)明的保護范圍內(nèi)。
[0041] 實施例一
[0042] 本發(fā)明提供一種注射用肌苷凍干粉，按重量份計算其配方組成包括肌苷200g、甘 露醇250g和氫氧化鈉48g。
[0043] 注射用肌苷凍干粉的制備方法，包括以下步驟：
[0044] SI配方準(zhǔn)備；
[0045] S2藥液配制：
[0046] S2-1:將肌苷分散在注射用水中，邊攪拌邊緩慢加入氫氧化鈉，攪拌至肌苷完全溶 解得到澄清液；
[0047] S2-2:用稀鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值至9. 0,有效抑制了配方的水解，提高藥物的穩(wěn)定 性；
[0048] S2-3:加入甘露醇，攪拌至完全溶解；
[0049] S2-4:加入藥用活性炭，攪拌30分鐘使其均勻分散，先后依次經(jīng)過0. 45 iim微孔濾 膜進行粗濾脫炭，和經(jīng)過〇. 22 y m微孔濾膜進行精濾脫炭，通過粗濾和精濾的多層次過濾 方法以提高制品的品質(zhì)，藥用活性炭用于吸附溶液中的雜質(zhì)，而不影響藥液的其它成分濃 度和藥性；
[0050] S2-5:檢驗合格后的藥液再次經(jīng)過0. 22 y m微孔濾膜進行精濾，得到合格藥液。
[0051] 本發(fā)明步驟S2藥液配制過程可提高肌苷、甘露醇的分散性和溶解性，進而提高藥 液的質(zhì)量穩(wěn)定性。
[0052] S3 灌裝：
[0053] 調(diào)整分裝機至規(guī)定刻度，將藥液灌裝于玻璃瓶中，壓半膠塞。
[0054] S4冷凍干燥：
[0055] S4-1:將裝有合格藥液的玻璃瓶置于冷凍干燥機制品室層板上，開啟干燥箱制冷 機，對藥液進行降溫，降溫速度為0. rc /min，使藥液從室溫降至-45°c，并保溫2小時，待藥 液完全凍結(jié)實，預(yù)凍干過程結(jié)束，得到半成品，改善了藥物的含量和各組分物質(zhì)的穩(wěn)定性；
[0056] S4-2:開啟真空泵抽真空，對半成品進行進一步冷凍干燥，真空度為5帕；
[0057] S4-3:進行第一次升溫，第一次升溫速度為0.5°C /min，使半成品逐漸升溫 至-KTC，并在-KTC保溫至冰晶消失后18小時，使半成品中的水分完全凍干，-KTC的保溫 過渡階段不僅避免了直接出箱時因溫度驟變而導(dǎo)致的玻璃瓶膨脹破裂和產(chǎn)品破壞，而且進 一步改善了藥物的含量和各組分物質(zhì)的穩(wěn)定性；
[0058] S4-4:進行第二次升溫，第二次升溫速度為1°C /min，使半成品逐漸升溫至35°C， 并保溫2小時，出箱前升溫至室溫溫度環(huán)境下保溫，保證藥物出箱前的穩(wěn)定性和出箱后的 適應(yīng)性；
[0059]S4-5:進行壓力試驗合格后，壓全膠塞，出箱，凍干結(jié)束，得到成品。
[0060] 本發(fā)明在步驟S4冷凍干燥過程中，對每個溫度的精確控制，以及保溫時長的控 制，保證了藥物的性能穩(wěn)定性，提高成品的質(zhì)量。
[0061] S5 包裝：
[0062] 扎鋁蓋、燈檢、包裝后入庫。
[0063] 實施例二至實施例三
[0064] 實施例二至實施例三中，注射用肌苷凍干粉的組成配方如表1所示，其制備方法 均與實施例一相同，將實施例一至實施例三制得的成品在室溫條件下繼續(xù)進行穩(wěn)定性研 究，從表1數(shù)據(jù)可看出，所得到的注射用肌苷凍干粉品質(zhì)高，穩(wěn)定性好，成品含水量低，保存 期限達到30個月以上。特別是實施例一，當(dāng)注射用肌苷凍干粉的組成配方為肌苷200g、甘 露醇250g和氫氧化鈉48g時，所得注射用肌苷凍干粉的穩(wěn)定性最好，保存期限可達36個 月。
[0065]表1不同組成配方的注射用肌苷凍干粉
[0066]

【權(quán)利要求】
1. 一種注射用肌苷凍干粉，其特征在于，按重量份計算其配方組成包括肌苷150?250 份、甘露醇200?300份和氫氧化鈉40?56份，按照下述步驟制備而成：Sl配方準(zhǔn)備、S2 藥液配制、S3灌裝和S4冷凍干燥。
2. 如權(quán)利要求1所述的注射用肌苷凍干粉，其特征在于，按重量份計算其配方組成包 括肌苷200份、甘露醇250份和氫氧化鈉48份。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用肌苷凍干粉，其特征在于，所述步驟S2藥液配制包 括： S2-1 :將肌苷分散在注射用水中，邊攪拌邊緩慢加入氫氧化鈉，攪拌至肌苷完全溶解得 到澄清液； S2-2 :調(diào)節(jié)pH值至8. 0?9. 0 ; S2-3 :加入甘露醇，攪拌至完全溶解； S2-4 :加入藥用活性炭，攪拌均勻，過濾除去藥用活性炭； S2-5 :再次經(jīng)微孔濾膜過濾得到藥液。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用肌苷凍干粉，其特征在于，所述步驟S4冷凍干燥包 括： S4-1 :對藥液進行降溫，降溫速度為0. 1?2°C /min，使藥液從室溫降至-35?-50°C， 并保溫2?6小時，得到半成品； S4-2 :開啟真空泵抽真空，真空度為5?15帕； S4-3 :進行第一次升溫，第一次升溫速度為0. 1?2°C /min，使半成品逐漸升溫 至-10?0°C，并在-10?0°C保溫至冰晶消失后10?30小時； S4-4 :進行第二次升溫，第二次升溫速度為0. 5?2°C /min，使半成品逐漸升溫至25? 40°C，并保溫2?6小時。
5. -種注射用肌苷凍干粉的制備方法，其特征在于，包括步驟：Sl配方準(zhǔn)備、S2藥液配 制、S3灌裝和S4冷凍干燥，其中，按重量份計算其配方組成包括肌苷150?250份、甘露醇 200?300份和氧氧化納40?56份。
6. 如權(quán)利要求5所述的注射用肌苷凍干粉的制備方法，其特征在于，所述步驟S2藥液 配制包括： S2-1 :將肌苷分散在注射用水中，邊攪拌邊緩慢加入氫氧化鈉，攪拌至肌苷完全溶解得 到澄清液； S2-2 :調(diào)節(jié)pH值至8. 0?9. 0 ; S2-3 :加入甘露醇，攪拌至完全溶解； S2-4 :加入藥用活性炭，攪拌均勻，過濾除去藥用活性炭； S2-5 :再次經(jīng)微孔濾膜過濾得到藥液。
7. 如權(quán)利要求6所述的注射用肌苷凍干粉的制備方法，其特征在于，所述步驟S2-4中， 先后依次經(jīng)過0. 45 y m微孔濾膜進行過濾脫炭，和經(jīng)過0. 22 y m微孔濾膜進行精濾脫炭。
8. 如權(quán)利要求6所述的注射用肌苷凍干粉的制備方法，其特征在于，所述步驟S2-5中， 經(jīng)過0. 22 y m微孔濾膜進行精濾，得到藥液。
9. 如權(quán)利要求5所述的注射用肌苷凍干粉的制備方法，其特征在于，所述步驟S4冷凍 干燥包括： S4-1 :對藥液進行降溫，降溫速度為0. 1?2°C /min，使藥液從室溫降至-35?-50°C， 并保溫2?6小時，得到半成品； S4-2 :開啟真空泵抽真空，真空度為5?15帕； S4-3 :進行第一次升溫，第一次升溫速度為0. 1?2°C /min，使半成品逐漸升溫 至-10?0°C，并在-10?0°C保溫至冰晶消失后10?30小時； S4-4 :進行第二次升溫，第二次升溫速度為0. 5?2°C /min，使半成品逐漸升溫至25? 40°C，并保溫2?6小時。
10.如權(quán)利要求9所述的注射用肌苷凍干粉的制備方法，其特征在于，所述步驟S4冷凍 干燥包括： S4-1 :對藥液進行降溫，降溫速度為0. 1?0. 5 °C /min，使藥液從室溫降 至-40?-45°C，并保溫2?3小時，得到半成品； S4-2 :開啟真空泵抽真空，真空度為5?10帕； S4-3 :進行第一次升溫，第一次升溫速度為0. 1?0. 5°C /min，使半成品逐漸升溫 至-5?-KTC，并在-5?-KTC保溫至冰晶消失后18?24小時； S4-4 :進行第二次升溫，第二次升溫速度為0. 5?1°C /min，使半成品逐漸升溫至30? 35°C，并保溫2?3小時。
【文檔編號】A61K47/26GK104324010SQ201410526270
【公開日】2015年2月4日 申請日期:2014年10月9日 優(yōu)先權(quán)日:2014年10月9日
【發(fā)明者】王志濤, 林小雪, 張麗華 申請人:海南通用康力制藥有限公司