一種水包油型復(fù)方頭孢唑啉納米乳抗菌藥物的制作方法
【專利摘要】一種水包油型復(fù)方頭孢唑啉納米乳抗菌藥物，是一種有效成分為頭孢唑啉和丁香水提物的納米乳藥劑，其成分按照重量比例為：頭孢唑啉1~15份、表面活性劑10~30份、助表面活性劑0~25份、丁香水提物1~10份、油1~20份、蒸餾水20~70份。在本發(fā)明中，通過頭孢唑啉和丁香水提物的復(fù)合，藥效好，抑菌效果佳，制備方法非常簡單，藥品更易于推廣。
【專利說明】一種水包油型復(fù)方頭孢唑啉納米乳抗菌藥物

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，尤其涉及一種復(fù)方頭孢唑啉抗菌藥物，具體為一種水包油 型復(fù)方頭孢唑啉納米乳抗菌藥物。

【背景技術(shù)】
[0002] 頭抱唑啉（Cefazolin)，又名西華樂林（cefazoline、cephazolin)、頭抱唑林，化 學名稱為（6R，7R)-3-[(5-甲基-1，3,4-噻二唑-2-基）硫甲基]-8-氧代-7-[[2-(四 唑-1-基）乙酰]氨基]-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，是第一代頭 孢菌素類抗生素，能抵抗包括能生產(chǎn)青霉素酶及敏感甲氧西林的葡萄球菌屬及鏈球菌等細 菌，及一些大腸桿菌、克雷白氏肺炎桿菌及奇異變型桿菌。頭孢菌素通過破壞細菌細胞壁肽 聚糖的合成來阻止細菌的生長。臨床上廣泛應(yīng)用于敏感菌所致的呼吸道、尿道、肺炎、膽囊 炎、肝膿腫、腹膜炎、盆腔炎、心內(nèi)膜炎、中耳炎、敗血癥及軟組織感染等。
[0003] 頭孢唑啉是一種白色或類白色粉末或結(jié)晶性粉末，無臭，味微苦，不易溶于水；其 鈉鹽易引濕，易溶于水，微溶于甲醇，幾乎不溶于乙醇、苯、丙酮。藥品多為靜脈用藥或肌肉 注射，靜脈用藥時，局部反應(yīng)有靜脈炎，肌肉注射則會導(dǎo)致劇烈疼痛，還可能有皮疹、蕁麻 疹、嗜伊紅細胞增高、藥物熱及其它過敏反應(yīng)；由于頭孢唑啉主要以原形經(jīng)腎排泄，腎功能 不全者易發(fā)生異常反應(yīng)；口服頭孢唑啉能從胃腸道吸收，但吸收不完全，藥物溶出速率慢， 生物率用率差。另外，抗生素的大量使用也是導(dǎo)致菌株耐藥性增加的直接原因?；谏鲜?多種問題，本發(fā)明旨在通過改變劑型來改善機體對該藥物的吸收和運轉(zhuǎn)能力，降低不良反 應(yīng)率，提_其治療效果。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于提供一種水包油型復(fù)方頭孢唑啉納米乳。
[0005] 為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提出的技術(shù)方案為： 水包油型復(fù)方頭孢唑啉納米乳抗菌藥物，其有效成分為頭孢唑啉和丁香水提物。
[0006] 所述水包油型復(fù)方頭孢唑啉納米乳抗菌藥物有效成分的重量份數(shù)組成為：頭孢唑 啉1~15份、丁香水提物1~10份。
[0007] 所述水包油型復(fù)方頭孢唑啉納米乳抗菌藥物的重量份數(shù)組成為：頭孢唑啉1~15 份、表面活性劑1(T30份、助表面活性劑(T25份、丁香水提物1~10份、油1~20份、蒸餾水 20?70份。
[0008] 優(yōu)選的，所述水包油型復(fù)方頭孢唑啉納米乳抗菌藥物的重量份數(shù)組成為：頭孢唑 啉1~1〇份、表面活性劑15~30份、助表面活性劑5~20份、丁香水提物1~8份、油5~20份、蒸 餾水25?65份。
[0009] 優(yōu)選的，所述水包油型復(fù)方頭孢唑啉納米乳抗菌藥物的重量份數(shù)組成為：頭孢唑 啉6份、表面活性劑25份、助表面活性劑5份、丁香水提物5份、油13份、蒸餾水46份。
[0010] 在本發(fā)明中，所述表面活性劑為聚氧乙烯40氫化蓖麻油（RH-40)、蓖麻油聚氧乙 烯醚40 (EL-40)、吐溫80或泊洛沙姆188中的任意一種或與span80的混合物。
[0011] 在本發(fā)明中，所述助表面活性劑為無水乙醇、1，2-丙二醇、聚乙二醇400或丙三醇 中的一種或任意組合。
[0012] 在本發(fā)明中，所述油選自大豆油、肉桂醛、甲酸乙酯、油酸乙酯、脂肪酸甘油脂、蓖 麻油、菜籽油、亞油酸、丁酸乙酯、肉豆蘧酸異丙酯、乙酸乙酯和油酸。
[0013] 優(yōu)選的，所述油為肉豆蘧酸異丙酯。
[0014] 基于上述配方的水包油型復(fù)方頭孢唑啉納米乳抗菌藥物，其制備方法為：精確稱 取頭孢唑啉、表面活性劑和助表面活性劑，在室溫（25°C)條件下攪拌均勻，然后向其中緩慢 滴入已經(jīng)溶入丁香水提物的蒸餾水；隨著蒸餾水量的增加，體系黏稠度增大，當加入蒸餾水 的量使體系由油包水變?yōu)樗托图{米乳時，體系粘稠度從最粘稠的狀態(tài)變稀，此時產(chǎn)生 的即是無色透明的復(fù)方頭孢唑啉納米乳產(chǎn)品。
[0015] 上述產(chǎn)品中，丁香水提物、頭孢唑啉抗菌納米乳的藥物粒徑在30. 4?71. 4nm之 間，平均粒徑為55. 8nm，可直接服用，也可經(jīng)膠囊包封或經(jīng)凍干粉技術(shù)等處理。
[0016] 納米乳（nanoemulsion)又稱微乳（microemulsion)，是由水、油、表面活性劑和助 表面活性劑等自發(fā)形成的透明或半透明的均相分散體系。一般來說，納米乳分為三種類型， 即水包油型納米乳（0/W)、油包水型納米乳（W/0)以及雙連續(xù)型納米乳（B.C)。納米乳具有 許多其它制劑無可比擬的優(yōu)點：①為各向同性的透明液體，屬熱力學穩(wěn)定系統(tǒng)，經(jīng)熱壓滅菌 或離心也不能使之分層；②工藝簡單，制備過程不需特殊設(shè)備，可自發(fā)形成，納米乳粒徑一 般為1?IOOnm;③黏度低，可減少注射時的疼痛；④具有緩釋和靶向作用；⑤提高藥物的 溶解度，減少藥物在體內(nèi)的酶解，可形成對藥物的保護作用并提高胃腸道對藥物的吸收，提 高藥物的生物利用度。
[0017] 在本發(fā)明中，人體對頭孢唑啉藥物的轉(zhuǎn)運及吸收極其困難，納米乳基質(zhì)為頭孢唑 啉提供良好的溶解環(huán)境，口服時可經(jīng)淋巴吸收，克服首過效應(yīng)和分子通過胃腸道時的屏障， 極大的提高了頭孢唑啉的溶解度，減少藥物在體內(nèi)的首過效應(yīng)，促進頭孢唑啉的的胃腸道 吸收；另外，脂溶性頭孢唑啉與水溶性丁香水提物的結(jié)合，在保持了頭孢唑啉藥效的同時， 還提高了丁香水提物的抗菌能力，使抗菌更穩(wěn)定、效果更好。
[0018] 丁香（EugeniacaryophyllataThunb)為桃金娘科蒲桃屬植物，以花蕾和果實入 藥。花蕾稱公丁香或雄丁香，果實稱母丁香或雌丁香。在花蕾開始呈白色，漸次變綠色，最 后呈鮮紅色時刻采集，將采得的花蕾除去花梗曬干即成。丁香性溫，味辛，已知功能為治療 呃逆、反胃、嘔吐、痢疾、心腹絞痛、痃癖、疝氣、癬癥等。丁香中含有的丁香酚成分有局部麻 醉止痛作用；水或醇提取物對細菌及致病性真菌均有抑制作用。丁香水提物的提取方法 為：以曬干粉碎的丁香花蕾為原料，通過醇提、濃縮、放冷、離心，通過大孔吸附樹脂吸附和 洗脫，收集洗脫液，回收、濃縮、干燥，即得丁香水提物粉末。
[0019] 在丁香水提物作用下，大腸桿菌和單增李斯特菌迅速釋放出K+和Na+，但K+的釋 放在5?IOmin仍呈上升趨勢，而后呈現(xiàn)平穩(wěn)趨勢；大腸桿菌和單增李斯特菌Na+的釋放在 5min后基本呈現(xiàn)平穩(wěn)趨勢。不同濃度丁香水提物處理對大腸桿菌和單增李斯特菌K+和Na+ 的釋放影響顯著，但對Na+的釋放的影響高于對K+的釋放。
[0020] 丁香水提物導(dǎo)致大腸桿菌和單增李斯特菌胞內(nèi)ATP迅速下降，胞外ATP迅速增加。 添加丁香水提物的大腸桿菌和單增李斯特菌胞內(nèi)ATP呈現(xiàn)緩慢下降趨勢，胞外ATP含量變 化平緩；添加丁香水提物的大腸桿菌和單增李斯特菌胞內(nèi)ATP含量在15min內(nèi)迅速下降，然 后呈現(xiàn)緩慢下降趨勢，胞外ATP含量在15min內(nèi)迅速增加，然后呈現(xiàn)波動趨勢，這可能是由 于ATP在不斷降解的緣故。這可能是由于丁香水提物抑制了依賴于磷酸轉(zhuǎn)移酶體系的磷酸 烯醇式丙酮酸（PEP)的合成，從而造成了胞內(nèi)ATP的缺失。
[0021] 經(jīng)丁香水提物處理的大腸桿菌細胞和單增李斯特菌的細胞膜破裂，內(nèi)容物流出。 細菌細胞中，有些周圍有細胞壁，而有些一邊的細胞壁不明顯，甚至有些已破裂，內(nèi)容物都 流出，只剩了細胞壁的空殼，表明細胞膜已受到了嚴重的破壞。透視電鏡分析結(jié)果說明丁香 水提物部分作用機理，如細胞壁疏松、膜密度降低、細胞內(nèi)容物減少、干擾蛋白質(zhì)和細胞壁 的合成。丁香水提物快速殺死大腸桿菌和單增李斯特菌的原因主要是破壞了其細胞膜。
[0022] 本發(fā)明在藥物中加入刺激性小的助表面活性劑如乙醇、1，2-丙二醇、丙三醇或聚 乙二醇400,除了助溶作用外，更能調(diào)整表面活性劑的親水親油平衡值（HLB)，使得油水界 面張力進一步降低，增大界膜的油水性和剛性。助表面活性劑摻入到界面膜中，促進曲率半 徑很小膜的形成，擴大納米乳的乳區(qū)面積，進一步改善納米乳的活性，提高水溶性藥物與脂 溶性藥物結(jié)合的效果。
[0023] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的優(yōu)點在于： (1) 本發(fā)明的復(fù)方頭孢唑啉納米乳乳液粒徑分布較窄，體系透明、穩(wěn)定性好；有較低的 表面張力，具有很好的流動性，服用方便； (2) 頭孢唑啉與丁香水提物復(fù)合，抑菌效果更佳； (3) 口服給藥后能夠克服首過效應(yīng)，促進藥物的胃腸道吸收，使丁香水提物與頭孢唑啉 納米顆粒能迅速被網(wǎng)狀內(nèi)皮細胞吞噬，可使藥物迅速起效，并維持恒定的血藥濃度及藥理 效應(yīng)，提高藥物的生物利用度，增強藥效、減少藥物的用量和使用次數(shù)，療效更佳、藥效更為 穩(wěn)定； (4) 納米乳的制備方法非常簡單，耗能低，促使藥品更易于推廣； (5) 制劑具有很好的流動性，可直接作為口服液使用，也可利用膠囊包封或經(jīng)凍干粉技 術(shù)凍干成粉，應(yīng)用方式靈活豐富。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0024] 圖1是實施例1中水包油型復(fù)方頭孢唑啉納米乳抗菌藥物的透射電鏡照片； 圖2是實施例1中水包油型復(fù)方頭孢唑啉納米乳抗菌藥物的粒徑分布圖。

【具體實施方式】
[0025] 以下結(jié)合具體優(yōu)選的實施例對本發(fā)明作進一步描述，但并不因此而限制本發(fā)明的 保護范圍。
[0026] 實施案例 表1實施案例配方

【權(quán)利要求】
1. 一種水包油型復(fù)方頭孢唑啉納米乳抗菌藥物，其特征在于，有效成分為頭孢唑啉和 丁香水提物。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的水包油型復(fù)方頭孢唑啉納米乳抗菌藥物，其特征在于，所述 有效成分的重量份數(shù)組成為：頭孢唑啉1~15份、丁香水提物1~10份。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的水包油型復(fù)方頭孢唑啉納米乳抗菌藥物，其特征在于，所述 納米乳抗菌藥物的重量份數(shù)組成為：頭孢唑啉1~15份、表面活性劑1(T30份、助表面活性劑 (T25份、丁香水提物1?10份、油1?20份、蒸餾水20?70份。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的水包油型復(fù)方頭孢唑啉納米乳抗菌藥物，其特征在于，所述 納米乳抗菌藥物的重量份數(shù)組成為：頭孢唑啉1~1〇份、表面活性劑15~30份、助表面活性劑 5?20份、丁香水提物1?8份、油5?20份、蒸餾水25?65份。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的水包油型復(fù)方頭孢唑啉納米乳抗菌藥物，其特征在于，所述 納米乳抗菌藥物的重量份數(shù)組成為：頭孢唑啉6份、表面活性劑25份、助表面活性劑5份、 丁香水提物5份、油13份、蒸餾水46份。
6. 根據(jù)權(quán)利要求3~5任一所述的水包油型復(fù)方頭孢唑啉納米乳抗菌藥物，其特征在 于，所述表面活性劑為聚氧乙烯40氫化蓖麻油、蓖麻油聚氧乙烯醚40、吐溫80或泊洛沙姆 188中的任意一種或與span80的混合物。
7. 根據(jù)權(quán)利要求3~5任一所述的水包油型復(fù)方頭孢唑啉納米乳抗菌藥物，其特征在 于，所述助表面活性劑為無水乙醇、1，2-丙二醇、聚乙二醇400或丙三醇中的一種或任意組 合。
8. 根據(jù)權(quán)利要求3~5任一所述的水包油型復(fù)方頭孢唑啉納米乳抗菌藥物，其特征在 于，所述油選自大豆油、肉桂醛、甲酸乙酯、油酸乙酯、脂肪酸甘油脂、蓖麻油、菜籽油、亞油 酸、丁酸乙酯、肉豆蘧酸異丙酯、乙酸乙酯和油酸。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的水包油型復(fù)方頭孢唑啉納米乳抗菌藥物，其特征在于，所述 油為肉豆蘧酸異丙酯。
【文檔編號】A61K9/107GK104352433SQ201410561134
【公開日】2015年2月18日 申請日期:2014年10月21日 優(yōu)先權(quán)日:2014年10月21日
【發(fā)明者】孫江宏, 阮心潔 申請人:河南牧翔動物藥業(yè)有限公司