可植入泵和用于可植入泵的插管的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種用于可植入泵的插管，所述插管包括：細(xì)長體，其具有通過其中的通道，并且在其遠(yuǎn)端變窄；過濾器，在所述細(xì)長體近端與其集成，所述過濾器(i)具有大于所述通道的流道截面的橫截面，并且(ii)限定了開口，每個(gè)開口具有不大于2微米的高度；以及用于將所述細(xì)長體的所述近端連接到所述可植入泵的連接端口的部件。
【專利說明】可植入泵和用于可植入泵的插管
[0001] 本申請是迷你泵有限責(zé)任公司于2011年1月7日提交的申請?zhí)枮?200980126549. 2、發(fā)明名稱為"可植入泵和用于可植入泵的插管"的專利申請的分案申請。
[0002] 相關(guān)申請的奪叉引用
[0003] 本申請要求下述申請的優(yōu)先權(quán)和權(quán)益，并且通過引用將它們整體包含在此：在 2008年5月8日提交的美國臨時(shí)專利申請No. 61/051，422;在2008年10月30日提交 的美國臨時(shí)專利申請No. 61/197,751 ;在2008年10月30日提交的美國臨時(shí)專利申請 No. 61/197,769 ;在2008年11月3日提交的美國臨時(shí)專利申請No. 61/198,090 ;以及，在 2008年11月3日提交的美國臨時(shí)專利申請No. 61/198, 131。

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0004] 在各個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及可植入泵和用于這樣的泵的插管。

【背景技術(shù)】
[0005] 醫(yī)療經(jīng)常要求向病人的身體的特定部分施加治療劑（例如，藥劑、藥品等）。當(dāng)病 人活得更長并且被確診患有慢性和/或衰弱的疾病時(shí)，可能的結(jié)果是更需要在病人身體各 處的目標(biāo)區(qū)域內(nèi)施加更多的蛋白質(zhì)療法、小分子藥品和其他藥物治療。然而，一些疾病難于 使用當(dāng)前可獲得的療法來治療，并且/或者需要向難于觸及的解剖區(qū)域用藥。
[0006] 病人的眼睛是難于達(dá)到的解剖區(qū)域的一個(gè)主要示例，并且，難于使用許多當(dāng)前可 獲得的療法來治療許多損害視力的疾病，包括色素性視網(wǎng)膜炎、老年性黃斑變性（AMD)、糖 尿病視網(wǎng)膜病變和青光眼。例如，口服藥物會(huì)具有全身的副作用；局部施用可能刺痛并且引 起病人配合不佳；注射通常要求醫(yī)療到訪，會(huì)有疼痛并且有感染的風(fēng)險(xiǎn)；并且，緩釋植入物 通常必須在它們的供應(yīng)窮盡后被去除（通常，根據(jù)臨床癥狀而改變劑量的能力有限）。
[0007] 另一個(gè)示例是癌癥，諸如乳腺癌或腦膜瘤，其中，通常通過靜脈向病人施加大劑量 的高毒性的化學(xué)治療，諸如雷帕霉素、貝伐珠單抗（例如，阿瓦斯?。┗蛞亮⑻婵担–PT-11)， 這可能導(dǎo)致在目標(biāo)區(qū)域之外的多種不希望有的副作用。另一個(gè)示例是向膝蓋的藥物傳送， 其中，藥物經(jīng)常難于滲透無血管的軟骨組織以治療諸如骨關(guān)節(jié)炎的疾病。
[0008] 可植入的藥物傳送裝置可以具有可填充的藥物儲(chǔ)存器、用于傳送藥物的插管等， 可植入的藥物傳送裝置通常允許向指定的目標(biāo)受控地提供藥物溶液。該裝置可以被動(dòng)地控 制或主動(dòng)地控制。在被動(dòng)控制的裝置中，當(dāng)例如手指按在藥物儲(chǔ)存器上時(shí)，抽出藥物。在主 動(dòng)控制的裝置中，可以例如以有規(guī)律的間隔或隨著時(shí)間連續(xù)地自動(dòng)抽出藥物。在任何一種 情況下，當(dāng)在藥物儲(chǔ)存器內(nèi)的藥物耗盡時(shí)，醫(yī)生在把該植入的裝置留在患者身體內(nèi)的同時(shí) 可以使用例如注射器來重新注滿所述儲(chǔ)存器。這種手段可以最小化植入所需的外科切口， 并且通常避免未來或重復(fù)的侵入性外科手術(shù)或過程。
[0009] 然而，多個(gè)難題與可重新填充的藥物傳送裝置相關(guān)聯(lián)。傳統(tǒng)的藥物傳送裝置的一 種限制是它們通常不能動(dòng)態(tài)地響應(yīng)在該裝置中的改變（例如，故障、阻塞等）或在藥物傳送 目標(biāo)中的改變。例如，在植入裝置的出口（例如，在插管的出口）的組織生長可能產(chǎn)生流體 限制。在該情況下，沒有反饋控制的被動(dòng)和主動(dòng)的藥物傳送裝置可能不提供期望的藥物流 速或劑量。類似地，在沒有反饋的情況下，可能在存在溫度波動(dòng)的情況下，由于不同的制造 處理導(dǎo)致在藥物傳送裝置中有改變或其中使用不同的藥物處方的情況下，不能提供期望的 流速或劑量。
[0010] 因此，需要改進(jìn)的可植入藥物傳送裝置。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 在各個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明描述了 一種可植入的藥物傳送泵，該可植入的藥物傳送 泵能夠響應(yīng)于在泵內(nèi)部和/或藥物傳送目標(biāo)中出現(xiàn)的改變。泵的這種能力提高了其治療價(jià) 值，并且也增強(qiáng)了病人的安全。例如，在此所述的泵的實(shí)施例包括一個(gè)或多個(gè)流量傳感器， 用于監(jiān)控通過泵的插管的液體（例如，藥物）流動(dòng)。當(dāng)例如流速偏離期望的速度時(shí)，泵中的 電路可以采取校正行為。替代地或補(bǔ)充地，在此所述的泵可以包括一個(gè)或多個(gè)壓力傳感器， 用于監(jiān)控在泵的至少一部分中的壓力。如果必要或期望，在泵內(nèi)的電路也可以基于所監(jiān)控 的壓力來調(diào)整泵的操作。在各個(gè)實(shí)施例中，流量傳感器位于泵的插管內(nèi)。壓力傳感器可能 同樣被如此布置，或被布置在泵內(nèi)的其他位置。
[0012] 例如泵的插管內(nèi)也可以存在各種其他部件，以進(jìn)一步保證病人的安全。例如，插管 可以包括過濾器，以防止大粒子或可能的氣泡通過其中并且到達(dá)病人；以及/或者，包括止 回閥，用于防止從目標(biāo)位置回流到泵的藥物儲(chǔ)存器。
[0013] 通常，在一個(gè)方面，本發(fā)明的實(shí)施例描述了一種可植入泵，所述可植入泵包括：藥 物儲(chǔ)存器；插管，用于從所述儲(chǔ)存器導(dǎo)引液體；用于強(qiáng)制液體從所述儲(chǔ)存器流過所述插管 的強(qiáng)制部件；傳感器，用于監(jiān)控與流過所述插管的液體相關(guān)的參數(shù)（例如，流速或壓力）；以 及，用于基于所監(jiān)控的參數(shù)來調(diào)整所述強(qiáng)制部件的電路。所述傳感器可以至少部分用聚對 二甲苯制造，并且可以經(jīng)由沿著所述插管延伸的金屬線電連接到所述電路。
[0014] 所述電路可以被編程來通過所述插管來提供預(yù)定劑量的藥物，并且，所述傳感器 可以是流量傳感器。例如，所述流量傳感器可以是熱流量傳感器。根據(jù)本發(fā)明的熱流量傳感 器可以包括與所述插管物理地相關(guān)聯(lián)的單個(gè)元件，所述單個(gè)元件既作為加熱器又作為溫度 傳感器。替代地，所述熱傳感器可以包括與所述插管物理地相關(guān)聯(lián)的加熱器和獨(dú)立溫度傳 感器。所述溫度傳感器可以位于所述加熱器的下游。作為另一種選擇，所述熱流量傳感器 包括加熱器與第一和第二溫度傳感器，它們都與所述插管物理地相關(guān)聯(lián)。所述第一溫度傳 感器可以位于所述加熱器的下游，并且所述第二溫度傳感器可以位于所述加熱器的上游。
[0015] 在另一個(gè)實(shí)施例中，所述流量傳感器是計(jì)時(shí)傳感器。計(jì)時(shí)傳感器可以包括加熱器 和第一溫度傳感器，它們都與所述插管物理地相關(guān)聯(lián)。所述第一溫度傳感器可以位于所述 加熱器的下游，并且，所述電路可以引起（i)要施加到所述加熱器的離散功率脈沖和（ii) 由所述第一溫度傳感器對于由所述加熱器加熱的液體的檢測。在一些情況下，第二溫度傳 感器與所述插管物理地相關(guān)聯(lián)，并且位于所述加熱器的上游。替代地，一個(gè)或多個(gè)第二溫度 傳感器可以與所述插管物理地相關(guān)聯(lián)，并且位于所述加熱器的下游。
[0016] 在另一個(gè)實(shí)施例中，所述計(jì)時(shí)傳感器包括兩個(gè)上游電極和兩個(gè)下游電極，它們都 與所述插管物理地相關(guān)聯(lián)。所述電路可以引起（i)要在所述兩個(gè)上游電極上施加的離散 電壓脈沖和（ii)由所述兩個(gè)下游電極對于流過所述插管的液體中產(chǎn)生的電化學(xué)脈沖的檢 測。
[0017] 在其他實(shí)施例中，所述流量傳感器包括在所述儲(chǔ)存器中的壓力傳感器和/或在所 述插管中的一個(gè)或多個(gè)壓力傳感器。而且，除了所述流量傳感器之外，所述泵可以進(jìn)一步包 括溫度傳感器，所述溫度傳感器不接近所述流動(dòng)的液體，并且便利對環(huán)境溫度波動(dòng)進(jìn)行補(bǔ) 償。
[0018] 在各個(gè)實(shí)施例中，所述強(qiáng)制部件包括：電解腔；可膨脹隔膜，其將所述腔和所述藥 物儲(chǔ)存器分離，并且在其間提供液體屏障；以及，電解電極，用于引起在所述電解腔中產(chǎn)生 氣體，由此膨脹所述隔膜，以便將液體從所述藥物儲(chǔ)存器強(qiáng)制流到所述插管內(nèi)。
[0019] 作為對于流量傳感器的替代或補(bǔ)充，可以包括一種壓力傳感器，以監(jiān)控在所述插 管內(nèi)的壓力。在一個(gè)實(shí)施例中，所述壓力傳感器位于所述插管的遠(yuǎn)端（所述插管內(nèi)部或外 部），以測量在所述目標(biāo)位置的壓力。所述電路可以因此基于在所述目標(biāo)位置的所述監(jiān)控的 壓力來調(diào)整泵操作。在另一個(gè)實(shí)施例中，所述泵包括在所述插管中的止回閥，并且所述壓力 傳感器位于所述插管內(nèi)和所述止回閥的下游。在另一個(gè)實(shí)施例中，所述壓力傳感器位于所 述藥物儲(chǔ)存器中或接近在所述插管和所述藥物儲(chǔ)存器之間的接口。
[0020] 包括壓力傳感器的實(shí)施例也可以包括流量傳感器，用于監(jiān)控通過所述插管的液體 的流速。所述電路因此可以基于所述監(jiān)控的壓力和/或所述監(jiān)控的流量來檢測泵故障。
[0021] 總體而言，在另一個(gè)方面，本發(fā)明的實(shí)施例描述了一種用于可植入泵的插管。所述 插管可以包括：細(xì)長體，所述細(xì)長體具有通過其中的通道，并且在其遠(yuǎn)端變窄；過濾器，與 所述細(xì)長體在其近端集成為一體；以及，用于將所述細(xì)長體的所述近端連接到所述可植入 泵的連接端口的部件。所述過濾器可以具有比所述通道的流道截面更大的橫截面，并且可 以限定開口，每一個(gè)開口具有不大于2微米的高度。例如，所述過濾器可以包括限定所述開 口的聚對二甲苯柱的陣列。
[0022] 在各個(gè)實(shí)施例中，所述插管進(jìn)一步包括：流量傳感器，用于感測在所述通道內(nèi)的液 體流量；壓力傳感器，用于感測在插入所述插管的位置的壓力；電化學(xué)傳感器，其耦接到所 述細(xì)長體的遠(yuǎn)端并且在其外部表面上；以及/或者，止回閥，用于防止在所述通道中的液體 的回流?？梢灾辽俨糠值赜镁蹖Χ妆街圃焖霾骞艿乃黾?xì)長體，并且所述細(xì)長體的至 少一部分可以被娃樹脂結(jié)構(gòu)圍繞。
[0023] 在一個(gè)實(shí)施例中，所述插管的止回閥是常閉的，并且具有由施加到所述止回閥的 預(yù)裝力控制的破裂力。所述預(yù)裝力可能由在所述止回閥的兩個(gè)部件之間的靜摩擦和高度差 引起?？梢灾辽俨糠值赜镁蹖Χ妆綄又圃焖鲋够亻y。而且，可以向所述止回閥施加粘 合劑，并且/或者，所述止回閥可以包括至少一個(gè)微型加熱器，以便保持所述預(yù)裝力。
[0024] 通過參考下面的描述、附圖和權(quán)利要求，本發(fā)明實(shí)施例的這些和其他目的與優(yōu)點(diǎn) 和特征一起將變得更清楚。而且，應(yīng)當(dāng)明白，在此所述的各個(gè)實(shí)施例的特征不是相互排斥 的，并且可以以各種組合或置換存在，即使在此未使得明確。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0025] 在附圖中，相似的附圖標(biāo)記在不同的視圖中通常指的是相同的部分。附圖也不必 然是成比例的，重點(diǎn)相反通常放在說明本發(fā)明的原理。在下面的說明中，參考下面的附圖來 描述本發(fā)明的各個(gè)實(shí)施例，其附圖中：
[0026] 圖IA以橫截面示意地圖示根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例的可植入藥物傳送泵；
[0027] 圖IB以橫截面示意地圖示根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例的可植入藥物傳送裝置；
[0028] 圖2A示意地圖示基于熱效應(yīng)或計(jì)時(shí)而工作的流量傳感器的一般化實(shí)施例；
[0029] 圖2B示意地圖示根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例的基于電容壓力感測的流量傳感器；
[0030] 圖3-5示意地圖示根據(jù)本發(fā)明的各個(gè)實(shí)施例的熱效應(yīng)流量傳感器；
[0031] 圖6-9示意地圖示根據(jù)本發(fā)明的各個(gè)實(shí)施例的基于計(jì)時(shí)的流量傳感器；
[0032] 圖IOA和圖IOB示意地圖示根據(jù)本發(fā)明的各個(gè)實(shí)施例的基于壓力感測的流量傳感 器；
[0033] 圖11示意地圖示根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例的在可植入藥物傳送泵中的各個(gè)壓力 傳感器的布置；
[0034] 圖12是圖示在通常的可植入藥物傳送泵的插管上的壓力降和通過其中的液體流 速之間在通常的操作條件下的關(guān)系的圖；
[0035] 圖13是根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例的插管的示意截面圖；
[0036] 圖14是根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例的、在其端部之一集成了過濾器的插管的示意 截面圖；
[0037] 圖15是沿著線A-A的、在圖14中描述的過濾器的示意截面圖；
[0038] 圖16是根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例的、在干燥之前的止回閥的示意側(cè)截面視圖；
[0039] 圖17是在干燥后的圖16的止回閥的示意側(cè)截面視圖；
[0040] 圖18是圖17的止回閥的示意平面圖；
[0041] 圖19是根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例的、包括帶通止回閥的插管的示意截面圖；
[0042] 圖20A是根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例的、包括止回閥的插管的示意截面平面圖；
[0043] 圖20B是圖20A的止回閥的示意截面平面圖；
[0044] 圖20C是圖20A的止回閥的示意側(cè)截面圖；
[0045] 圖21是根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例的包括止回閥的插管的示意截面圖；
[0046] 圖22是根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例的包括止回閥的插管的示意側(cè)截面視圖；以 及
[0047] 圖23示意地圖示根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例的耦接到插管的遠(yuǎn)端的電化學(xué)傳感 器。

【具體實(shí)施方式】
[0048] 總體上，本發(fā)明的實(shí)施例涉及可植入在病人的身體內(nèi)（例如，在病人的眼睛或腦 部之內(nèi)）的藥物傳送泵。在特定實(shí)施例中，可植入的藥物傳送泵組合小尺寸和可填充的藥 物儲(chǔ)存器。小尺寸最小化藥物傳送泵對于病人帶來的不舒適，而可填充的儲(chǔ)存器允許在原 位再填充泵，而不是必須替換。因此，可以長時(shí)間向病人提供諸如藥物溶液的流體。
[0049] 可以結(jié)合各種類型的可植入藥物傳送泵來使用本發(fā)明的實(shí)施例。圖IA和IB示意 地圖示在病人的眼睛104內(nèi)植入的一種這樣的藥物傳送泵100(即，示例性電解泵100)的 兩種變型。然而，可以將泵100相反地植入在病人身體的其他部分中。例如，可以在腦部 的蛛網(wǎng)膜下腔空間中植入泵100以對于腦部提供化學(xué)療法或提供另一種療法（例如，通過 直接地對于腦部軟組織用藥），或在病人身體的任何部分中的腫瘤附近植入泵100以提供 化學(xué)療法，或在對葡萄糖代謝不良的胰腺中植入泵100以提供觸發(fā)胰島素釋放的藥劑（例 如，蛋白質(zhì)、病毒載體等），或在膝蓋植入泵100以提供將治療骨關(guān)節(jié)炎或其他軟骨疾病的 藥物，或在脊椎附近植入泵100以提供疼痛藥物治療或消炎，或在其他位置植入泵100。如 圖IA和IB中所示，泵100的實(shí)施例可以包括兩個(gè)主要部件：至少部分地被壁115圍繞的一 對腔108、112 ;以及，插管120。如圖IA中所示，圍繞腔108、112的壁115可以包括下述部 分或由下述部分組成：單獨(dú)的聚對二甲苯薄膜116和在其上的獨(dú)立的保護(hù)殼128,該獨(dú)立的 保護(hù)殼128由較硬的生物兼容材料構(gòu)成（例如，醫(yī)用級聚丙烯）。替代地，如圖IB中所示， 壁115可以僅對應(yīng)于保護(hù)殼128,保護(hù)殼128可以被涂敷聚對二甲苯。上腔108限定了藥 物儲(chǔ)存器，該藥物儲(chǔ)存器當(dāng)用于治療病人時(shí)可以包含要以液體形式施用的藥物。就其而言， 下腔112可以包含液體，該液體當(dāng)進(jìn)行電解時(shí)散發(fā)氣體產(chǎn)物。例如，那個(gè)液體可以是水，水 可以被施加的電壓電解分離成氫氣和氧氣。替代地，作為其他示例，該電解液體可以是鹽溶 液（S卩，NaCl和H 2O)或包含硫酸鎂或硫酸鈉的溶液。在一個(gè)實(shí)施例中，兩個(gè)腔108U12被 褶皺隔膜124分離。換句話說，隔膜124在兩個(gè)腔108U12之間提供液體屏障。象單獨(dú)薄 膜116那樣，可以用例如聚對二甲苯構(gòu)建隔膜124。
[0050] 如圖IA中所示，單獨(dú)薄膜116可以作為藥物儲(chǔ)存器108的外部屏障，并且保護(hù)殼 128可以提供硬表面，膜116向該硬表面施加壓力。在該情況下，殼128被穿孔，以允許眼 睛液體、腦部液體或其他體液移動(dòng)。替代地，如圖IB中所示，保護(hù)殼128可以本身作為藥物 儲(chǔ)存器108的外部屏障，并且不被穿孔。在圖IA和IB中描述的兩個(gè)實(shí)施例中，保護(hù)殼128 可以防止外部壓力被施加到藥物儲(chǔ)存器108上。如圖IA中所示，保護(hù)殼128的底部部分 126( S卩，底板126)可以包括縫合孔130。類似地，雖然在圖IA或圖IB中未示出，插管120 也可以包括沿著其側(cè)的縫合孔?？梢允褂每p合孔130把泵100縫合（即固定）到病人身體 中。
[0051] 也如圖IA中所示，為了向泵100供電并且使能與它的數(shù)據(jù)傳輸，電池和控制電路 132可以被嵌入（例如，密封）在腔108、112之下（即，在藥物儲(chǔ)存器108的單獨(dú)聚對二甲 苯薄膜116的底部部分和保護(hù)殼128的底板126之間），并且可以在保護(hù)殼128中集成感應(yīng) 線圈136(例如，通過注塑）。圖IB更清楚地圖示密封殼體135,其用于容納電池和傳統(tǒng)的 控制電路132,但是為了簡單，圖IB未描述其中容納的部件。密封殼體135可以由生物兼容 的金屬（例如，鈦）或金屬合金構(gòu)成。密封殼體135的底部可以是平坦的，或它可以是凹的 以有助于將可植入泵100適配在病人的眼睛104上。
[0052] 在一個(gè)實(shí)施例中，感應(yīng)線圈136允許與外部裝置（例如，手機(jī)）的無線（例如，射 頻）通信。手機(jī)可以用于向控制電路132發(fā)送無線信號(hào)，以便編程、重新編程、操作、校準(zhǔn)或 配置泵100。在一個(gè)實(shí)施例中，控制電路132通過跨越電解質(zhì)儲(chǔ)存器112的底部部分的金 屬互連（通孔）138來與在電解腔112中的電解電極134進(jìn)行電通信。電解電極134可以 由例如鉬、金和/或其他金屬制成。如下進(jìn)一步所述，控制電路132也控制泵100的抽吸行 為，包括下述的閉環(huán)控制過程。
[0053] 在一個(gè)實(shí)施例中，如圖IA中所示，插管120將藥物腔108連接到在用藥位置插入 的止回閥140。替代地或補(bǔ)充地，如圖IB中所示，止回閥140可以與插管120集成，并且位 于插管120的近端（即，在最接近藥物儲(chǔ)存器108的端部）。然而，更一般而言，止回閥140 可以位于沿著插管120的任何位置。另外，用于監(jiān)控通過插管120的藥物流（由此使得能 夠測量藥物量）的一個(gè)或多個(gè)流量傳感器144可以與插管120的近端、中間或遠(yuǎn)端的部分 的一個(gè)或多個(gè)相關(guān)聯(lián)?？蛇x地，如圖IA中所示，壓力傳感器148也可以在插管120的遠(yuǎn)端 (即，在距離藥物室108最遠(yuǎn)的端部）集成，以便測量在用藥位置（例如，玻璃體腔、肩囊、膝 蓋囊、大腦室、椎管等）的壓力。在一個(gè)實(shí)施例中，壓力傳感器148向控制電路132提供反 饋，以便可以通過閉環(huán)控制過程來測定藥物的流量。例如，在藥物目標(biāo)區(qū)域中的提高的壓力 可能引起在來自泵100的藥物流量的降低。另外的壓力傳感器148可以沿著插管120集成 或被布置在泵100中的其他位置，例如如下參考圖11所述。另外，如下參考圖14和15進(jìn) 一步所述，插管120也可以例如在其近端包括過濾器，用于防止大粒子或可能的氣泡通過 插管120而到達(dá)用藥位置。
[0054] 如圖IA中所示，插管120可以是單獨(dú)聚對二甲苯薄膜116的延伸。替代地，如圖IB 中所示，插管120可以是耦接到保護(hù)殼128的獨(dú)立部件（例如，聚對二甲苯部件）。例如，插 管120的近端可以通過在保護(hù)殼128中形成的液體連接端口插入，并且通過例如生物兼容 環(huán)氧樹脂膠150而粘結(jié)到保護(hù)殼128?？梢試@插管120的一部分布置硅樹脂護(hù)套154 (參 見圖1B)，但是這是可選的（參見圖1A)。
[0055] 在一個(gè)實(shí)施例中，如圖IA中所示，填充口 152被與藥物儲(chǔ)存器108裝配在一起，并 且被密封劑（例如，生物兼容的環(huán)氧樹脂）156密封到單獨(dú)薄膜116和保護(hù)殼128。在另一 個(gè)實(shí)施例中，如圖IB中所示，可以通過保護(hù)殼128形成孔，孔中具有填充口 152。在另一個(gè) 實(shí)施例中，可以在泵100的其他位置形成填充口 152,并且填充口 152可以通過管道而連接 到藥物儲(chǔ)存器108。例如，填充口 152可以由生物兼容的材料模制，耦接到在密封殼體135 上的匹配凹槽，并且通過管道而連接到藥物儲(chǔ)存器108。在一個(gè)實(shí)施例中，該管道被插過在 圍繞藥物儲(chǔ)存器108的壁中形成的液體連接口，并且通過生物兼容的環(huán)氧樹脂膠而粘結(jié)到 藥物儲(chǔ)存器108。在任何一種情況下，填充口 152與藥物儲(chǔ)存器108流體連通，并且允許泵 100的操作員（例如，醫(yī)生）原位再填充藥物儲(chǔ)存器108 (例如，當(dāng)在病人的眼睛104內(nèi)植入 泵100時(shí)）。通常，可以通過將填充針插入并通過填充口 152來再填充藥物儲(chǔ)存器108。
[0056] 在各個(gè)實(shí)施例中，泵100的主要部分（即，一對腔108、112和插管120)可通過使 用多個(gè)聚對二甲苯層加工單塊微加工和集成來制造。填充口 152、保護(hù)殼128和其他部件可 以在微加工步驟后與泵100裝配在一起。
[0057] 在操作中，當(dāng)向電解電極134供應(yīng)電流時(shí)，電解質(zhì)產(chǎn)生氣體，膨脹褶皺隔膜 124 (即，在圖IA和IB中將隔膜124向上移動(dòng)），并且強(qiáng)制液體（例如，藥物）被導(dǎo)引出藥 物儲(chǔ)存器108、進(jìn)入并通過插管120并且從其遠(yuǎn)端出來到達(dá)用藥的目的位置?？膳蛎浀母裟?124中的褶皺或其他疊層允許大的膨脹程度，而當(dāng)隔膜124松弛時(shí)不犧牲藥物儲(chǔ)存器108中 的體積。當(dāng)停止電流時(shí)，電解質(zhì)氣體濃縮回其液體狀態(tài)，并且，隔膜124恢復(fù)其節(jié)省空間的 褶皺。
[0058] A.流量傳感器
[0059] 如在此所述，可以在可植入泵100中使用包括基于熱效應(yīng)、計(jì)時(shí)和/或壓力的流量 傳感器的若干流量傳感器144中的任何一個(gè)。通常，流量傳感器144位于插管120內(nèi)，如圖 IA和IB中描述，并且用于感測在插管120內(nèi)的流體流。
[0060] 在一個(gè)實(shí)施例中，至少部分用聚對二甲苯制造流量傳感器144,聚對二甲苯是生物 兼容的薄膜聚合物。有益的是，這使得流量傳感器144能夠完全被集成到基于聚對二甲苯 的藥物泵100內(nèi)。參考用于描述基于聚對二甲苯的插管120的一部分的圖2A，基于熱效應(yīng) 和計(jì)時(shí)的傳感器144也可以包括在插管120的聚對二甲苯液體通道160中嵌入的薄膜金屬 元件158。如下進(jìn)一步所述，這些薄膜金屬元件158可以用于形成諸如加熱器和電阻溫度裝 置（"RTD"）的裝置。
[0061] 基于壓力感測的流量傳感器144可以以多種方式的任何一種來工作。例如，可以 有利地使用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的電容、壓阻和壓電技術(shù)及其他技術(shù)等。在圖2B中示 出位于插管120的流動(dòng)通道160內(nèi)的、基于聚對二甲苯的電容壓力傳感器144的示例。在 此，流量傳感器144包括包圍在兩個(gè)電容板或薄膜168AU68B之間的空氣腔164。可以用例 如聚對二甲苯/金屬復(fù)合物制造薄膜168AU68B。包圍的空氣腔164可以或被密封或與大 氣壓相通。因此，增加傳感器144上的壓力（由于在通道160中的流速提高）使得上薄膜 168A向下彎曲，這表示在上下薄膜168A、168B之間的電容改變。類似地，減小傳感器144上 的壓力（由于在通道160中的流速降低）使得上薄膜168A向上彎曲，這再一次表示在上下 薄膜168A、168B之間的電容改變。
[0062] 可能期望聚對二甲苯作為與流過插管120的通道160的體液或藥物接觸的唯一材 料（例如，用于保證生物兼容能力，并且也防止薄膜金屬元件158和金屬電極168A、168B隨 著時(shí)間而降解）。因此，如圖2A和2B中所示，傳感器144可以被封裝在一個(gè)或多個(gè)聚對二 甲苯層172內(nèi)。另外，為了加強(qiáng)整體結(jié)構(gòu)，并且防止機(jī)械損害，傳感器144也可以被封裝在 生物兼容的硅樹脂或環(huán)氧樹脂內(nèi)。
[0063] 通常，流量傳感器144連接到泵100的控制電路132 (參見圖1A)?？刂齐娐?32 通常被實(shí)現(xiàn)在印刷電路板（"PCB"）上，并且從流量傳感器144到控制電路132的金屬線路 可以與插管120的流體通道160平行。在與電路132的實(shí)際互連處，可以蝕刻掉覆蓋金屬 的聚對二甲苯層172。可以使用導(dǎo)電環(huán)氧樹脂、焊料或另一種適當(dāng)?shù)恼辰Y(jié)劑來將暴露的金屬 焊盤粘結(jié)到PCB。
[0064] A. 1.熱流量傳感器
[0065] 在一個(gè)實(shí)施例中，熱流量傳感器144使用電阻加熱器來局部地加熱接近傳感器 144流動(dòng)的流體。因此，如下進(jìn)一步所述，可以使用一個(gè)或多個(gè)微型RTD測量的流動(dòng)流體的 溫度提供了流速的指示。一個(gè)或多個(gè)RTD可以鄰近加熱器，或在一些情況下，加熱器本身可 以被同時(shí)用作RTD。
[0066] A. I. a.單加熱器熱流量傳感器
[0067] 參見圖3,在熱流量傳感器144的這種結(jié)構(gòu)中，僅有與插管120物理地相關(guān)聯(lián)的單 個(gè)加熱器（在圖3和其后的一些附圖中被表示為"H")。在此，也將加熱器用作溫度傳感器。 控制電路132可以使用恒定功率或恒定電流來驅(qū)動(dòng)加熱器。因此，在加熱器上的電壓降指 示流速。更具體地，隨著通過流體通道160的流速的增大，在加熱器上的電壓降降低。這是 因?yàn)樘岣吡魉偻ㄟ^更迅速地將熱量傳導(dǎo)走而降低了加熱線圈的有效電阻。雖然未示出，但 是控制電路132可以使用在流體通道160外部（例如，在插管120外部并且遠(yuǎn)離流動(dòng)的流 體）的另一個(gè)溫度傳感器補(bǔ)償環(huán)境溫度波動(dòng)。
[0068] A. Lb.單加熱器、單溫度傳感器熱流量傳感器
[0069] 參考圖4,在熱流量傳感器144的這種結(jié)構(gòu)中，有一個(gè)加熱器⑶和位于加熱器下 游的單個(gè)溫度傳感器（在圖4和隨后的一些附圖中被表示為"TS1"）。在這個(gè)實(shí)施例中，控 制電路132向上游加熱器施加功率，以便加熱流過加熱器的流體，并且，由下游溫度傳感器 感測的溫度隨著越來越高的前向流速而提高。更具體地，隨著在通道160中流動(dòng)的流體的 越來越高的前向流速，加熱的流體在達(dá)到下游溫度傳感器之前具有較少的時(shí)間來散熱。再 一次，雖然未示出，控制電路132可以使用流體通道160外部（例如，在插管120之外并且 遠(yuǎn)離流動(dòng)的流體）的另一個(gè)溫度傳感器來補(bǔ)償環(huán)境溫度波動(dòng)。
[0070] A. I. c.單加熱器、雙溫度傳感器熱流量傳感器
[0071] 參見圖5,在熱流量傳感器144的這種結(jié)構(gòu)中，有單個(gè)加熱器（H)、位于加熱器下游 的第一溫度傳感器（TSl)和位于加熱器上游的第二溫度傳感器（在圖5和隨后的一些附圖 中被表示為"TS2"）。再一次，控制電路132向加熱器施加功率。兩個(gè)溫度傳感器的使用允 許定向流量感測。例如，對于前向流動(dòng)（即，沿圖5中描述的流動(dòng)箭頭176的方向的流動(dòng)）， 由下游溫度傳感器TSl測量的溫度提高，而由上游溫度傳感器TS2測量的溫度降低。對于 反向流動(dòng)（即，在沿流動(dòng)箭頭176相反的方向的流動(dòng)），相反情況成立。另外，雖然未示出， 但是控制電路132也可以使用在流體通道160外部（例如，在插管120外部并且遠(yuǎn)離流動(dòng) 的流體）的另一個(gè)溫度傳感器來補(bǔ)償環(huán)境溫度波動(dòng)。
[0072] 替代地，使用圖5所示結(jié)構(gòu)，不是單獨(dú)地測量兩個(gè)溫度傳感器的溫度，而是控制電 路132可以測量在兩個(gè)傳感器之間的差分溫度，以便計(jì)算流速。更具體地，如果第一溫度傳 感器TSl測量到比第二溫度傳感器TS2更高的溫度，則流體沿流動(dòng)箭頭176的方向流動(dòng)。如 果相反情況成立，則流體沿與流動(dòng)箭頭176相反的方向流動(dòng)。對于越來越高的流速，差分溫 度測量值增大。差分溫度測量值可以給出流速測量的更好靈敏度，這是因?yàn)橛沙思訜崞?之外的部件引起的環(huán)境溫度上的改變將以大體相同的方式影響兩個(gè)溫度傳感器，因此被抵 消。
[0073] 控制電路132可以連續(xù)地操作或可以脈動(dòng)地操作在圖3-5中描述的每一個(gè)實(shí)施例 的加熱器（H)。脈動(dòng)地操作加熱器可以導(dǎo)致節(jié)能，因?yàn)榧訜崞骱蜏囟葌鞲衅髟诹髁繙y量之間 不必是激活的。例如，參考圖5,控制電路132可以向加熱器施加功率脈沖約20毫秒，以便 使其達(dá)到比環(huán)境高大約KTC的溫度。然后，可以在從加熱脈沖開始起大約60毫秒的時(shí)間 內(nèi)，使下游和上游溫度傳感器TS1、TS2之間的差分溫度平衡。因此，這個(gè)平衡差分溫度可以 與通過插管120的通道160的流速直接相關(guān)。
[0074] A. 2計(jì)時(shí)流量傳感器
[0075] 在一個(gè)實(shí)施例中，計(jì)時(shí)流量傳感器144在插管120的通道160內(nèi)流動(dòng)的流體中產(chǎn) 生跟蹤脈沖，然后測量這個(gè)脈沖穿過某個(gè)距離所需的時(shí)間。這個(gè)測量的時(shí)間被定義為"傳輸 時(shí)間"，并且對應(yīng)于線性流體速度，線性流體速度可以被轉(zhuǎn)換為體積流速。如下所述的一些 實(shí)施例使用加熱的液體的脈沖來作為示蹤物。在這些實(shí)施例中，如前，可以使用微型RTD來 檢測加熱的液體的脈沖。計(jì)時(shí)的幅度依賴于加熱器和溫度傳感器的間隔以及流體通道160 的尺寸。在如下所述的另一個(gè)實(shí)施例中，將電化學(xué)脈沖用作跟蹤器。在這個(gè)實(shí)施例中，可以 使用一對電極來檢測電化學(xué)脈沖。
[0076] A. 2. a.具有單個(gè)下游溫度傳感器的、單加熱器計(jì)時(shí)流量傳感器
[0077] 參考圖6,在計(jì)時(shí)流量傳感器144的這種結(jié)構(gòu)中，有單個(gè)加熱器（H)和位于加熱器 下游的單個(gè)溫度傳感器（TSl)。控制電路132可以向上游加熱器施加離散功率脈沖。加熱 器可以然后向在加熱器附近的插管120的通道160中流動(dòng)的流體傳送熱脈沖。當(dāng)這個(gè)加熱 的流體的脈沖向下游前進(jìn)時(shí)，它被下游溫度傳感器檢測到。在脈沖產(chǎn)生時(shí)間和加熱的流體 的下游檢測之間的延遲是傳輸時(shí)間。當(dāng)流速增大時(shí)，傳輸時(shí)間減少。
[0078] A. 2. b.具有下游和上游溫度傳感器的單加熱器計(jì)時(shí)流量傳感器
[0079] 參考圖7,在計(jì)時(shí)流量傳感器144的這種結(jié)構(gòu)中，有單個(gè)加熱器（H)、位于加熱器下 游的第一溫度傳感器（TSl)和位于加熱器上游的第二溫度傳感器（TS2)。再一次，控制電 路132可以向加熱器施加離散功率脈沖。兩個(gè)溫度傳感器可以然后用于檢測加熱的流體脈 沖。更具體地，使用兩個(gè)溫度傳感器允許雙向流動(dòng)感測能力。對于前向流動(dòng)（即，沿流動(dòng)箭 頭176的方向的流動(dòng)），下游溫度傳感器將檢測到熱脈沖，而上游傳感器將檢測不到。對于 反向流動(dòng)（即，沿與流動(dòng)箭頭176的方向相反的方向的流動(dòng)），相反的情況成立。
[0080] 另外，除了獨(dú)立地測量在兩個(gè)溫度傳感器處的信號(hào)之外，控制電路132可以取代 地測量在該兩者之間的差分信號(hào)。這可以通過消除不是由示蹤物脈沖引起的溫度波動(dòng)（例 如，由跟蹤器脈沖之外引起的環(huán)境溫度波動(dòng)應(yīng)當(dāng)?shù)韧赜绊懨總€(gè)溫度傳感器，由此被抵消） 來得到流向的更精確的檢測及其傳輸時(shí)間。
[0081] A. 2. c.具有多個(gè)下游溫度傳感器的單加熱器計(jì)時(shí)流量傳感器
[0082] 參考圖8,在計(jì)時(shí)流量傳感器144的這種結(jié)構(gòu)中，有單個(gè)加熱器（H)和位于加熱器 下游的兩個(gè)（TS1，TS2)或更多的溫度傳感器。再一次，控制電路132可以向加熱器施加離 散的功率脈沖。當(dāng)產(chǎn)生的熱流體脈沖在流動(dòng)箭頭176的方向上向下游前進(jìn)時(shí)，它先被第一 溫度傳感器TSl檢測到，然后被第二TS2檢測到。在功率脈沖的產(chǎn)生和由相應(yīng)的下游溫度 傳感器對于產(chǎn)生的加熱的流體脈沖的檢測之間的每個(gè)延遲時(shí)間可以被用作流速的指示。另 夕卜，在熱脈沖通過第一溫度傳感器和然后通過第二溫度傳感器之間的延遲時(shí)間也可以用于 確定流速。多個(gè)下游溫度傳感器的使用也允許擴(kuò)展流量傳感器的范圍，因?yàn)檩^接近加熱器 的溫度傳感器更適合于較慢的流速（因?yàn)闊崦}沖在達(dá)到較遠(yuǎn)的下游傳感器之前可能從流 體消散），而在下游較遠(yuǎn)的溫度傳感器更適合于較快的流速（因?yàn)闊崦}沖當(dāng)達(dá)到那些較遠(yuǎn) 的下游傳感器時(shí)可能仍然存在于流體中）。
[0083] A. 2. d利用電化學(xué)脈沖的計(jì)時(shí)流量傳感器
[0084] 參考圖9,在計(jì)時(shí)流量傳感器144的這種結(jié)構(gòu)中，有兩個(gè)上游電極174A、174B和兩 個(gè)下游電極178A、178B。電極174A、174B、178A、178B的每個(gè)可與在插管120的通道160中 流動(dòng)的流體接觸。在這個(gè)實(shí)施例中，控制電路132可以使用兩個(gè)上游電極174AU74B在流 體中產(chǎn)生電化學(xué)脈沖。更具體地，可以在上游電極174AU74B上施加離散電壓脈沖，從而以 電化學(xué)方式改變在這些電極174AU74B附近的流體。通常，這些電化學(xué)變化是在流體的離 子濃度或PH值的小改變。電化學(xué)脈沖可以然后隨著流體流動(dòng)向下游前進(jìn)，并且被兩個(gè)下游 電極178A、178B檢測到。具體地說，控制電路132可以測量跨下游電極178A、178B的阻抗。 在一個(gè)實(shí)施例中，為了防止電解，使用AC阻抗測量。阻抗改變表明電化學(xué)脈沖的存在。在 電化學(xué)脈沖的脈沖產(chǎn)生時(shí)間和下游檢測之間的延遲是傳輸時(shí)間。同樣，當(dāng)流速增大時(shí)，傳輸 時(shí)間減小
[0085] A. 3.基于壓力的流量傳感器
[0086] 可以在可植入泵100的各個(gè)位置使用基于壓力的流量傳感器144來測量流體系統(tǒng) 的關(guān)鍵點(diǎn)的壓力，由此推出通過插管120的流體流速。更具體地，在例如眼部藥物泵100中 遇到的流態(tài)通常是層流的。因此，在所測量的壓力和流體流速之間有公知的、近線性（即， 成正比）的關(guān)系。
[0087] A. 3. a.在藥物儲(chǔ)存器中的基于壓力的流量傳感器
[0088] 參考圖10A，在這種結(jié)構(gòu)中，單個(gè)基于壓力的流量傳感器144位于藥物儲(chǔ)存器108 內(nèi)部。例如，回頭參考圖IA和1B，剛好在插管120的進(jìn)入點(diǎn)之前，流量傳感器144可以與藥 物儲(chǔ)存器108的底板集成。因?yàn)橥ㄟ^插管120的流是層流的，所以在假定在插管120輸出 的壓力不改變的情況下，在藥物儲(chǔ)存器108中測量的壓力將與通過插管120的流體流速成 正比。更具體地，在藥物儲(chǔ)存器108內(nèi)測量的較高壓力指示通過插管120的較快流體流速， 并且在藥物儲(chǔ)存器108內(nèi)測量的較低壓力指示通過插管120的較慢流體流速。
[0089] A. 3. b.在藥物儲(chǔ)存器和在插管中的基于壓力的流量傳感器
[0090] 參考圖10B，在這種結(jié)構(gòu)中，基于壓力的第一流量傳感器144A位于插管120的開 始位置（即，剛好在進(jìn)入點(diǎn)之外），并且，基于壓力的第二流量傳感器144B位于插管120的 端部或位于插管120的長度之內(nèi)。例如，如圖IOB中所示，第一壓力傳感器144A位于藥物 儲(chǔ)存器108內(nèi)剛好在插管120的進(jìn)入點(diǎn)之前，并且第二壓力傳感器144B位于插管120的長 度的大約一半的位置。再一次，因?yàn)橥ㄟ^插管120的流動(dòng)是層流的，所以由兩個(gè)流量傳感器 144AU44B測量的壓力差將如下參考圖12進(jìn)一步所述那樣與通過插管120的流體流速成 正比。有益的是，在這種結(jié)構(gòu)中，在插管120出口的壓力不影響在差分壓力測量和通過插管 120的流體流速之間的關(guān)系。
[0091] A. 4對于測量的流速的響應(yīng)
[0092] 響應(yīng)于測量的流速，控制電路132可以采取校正行為，以便保證隨著時(shí)間通過插 管120的通道160提供正確的藥物劑量。例如，當(dāng)控制電路132確定需要較高藥物流速時(shí)， 它可以提高到電解電極134的電流，以在電解腔112中產(chǎn)生更多的氣體，由此，進(jìn)一步膨脹 隔膜124,并且提高通過插管120的流體流速。替代地，當(dāng)控制電路132確定需要較低藥物 流速時(shí)，它可以減小到電解電極134的電流，以在電解腔112中產(chǎn)生更少的氣體，由此縮小 在隔膜124的膨脹，并且降低通過插管120的流體流速。取決于使用泵100的特定應(yīng)用，流 過插管120的流體的流速要求可能為從nL/分到μ L/分的流速級。
[0093] Β.壓力傳感器
[0094] 在另一個(gè)方面，本發(fā)明的實(shí)施例涉及在可植入藥物泵100中布置一個(gè)或多個(gè)壓力 傳感器148,以用于監(jiān)控藥物目標(biāo)區(qū)域和泵100的工作狀態(tài)的目的。例如，參考圖11，一個(gè) 或多個(gè)壓力傳感器148可以位于藥物儲(chǔ)存器108中、插管120內(nèi)或同時(shí)位于這兩個(gè)區(qū)域中， 以用于監(jiān)控目的。在每種情況下，在泵100內(nèi)的控制電路132可以接收（例如，經(jīng)由將每個(gè) 壓力傳感器148與控制電路132連接的金屬線路）并處理壓力數(shù)據(jù)。另外，基于壓力數(shù)據(jù)， 控制電路132可以調(diào)整泵100的操作，以避免過大的壓力，保持最佳壓力或壓力范圍，在泵 100故障的情況下防止對于病人的傷害，并且/或者補(bǔ)償環(huán)境改變或在藥物療程或解剖目 標(biāo)上的改變。如圖11中進(jìn)一步所示，泵100的插管120也可以包含在此所述的一個(gè)或多個(gè) 止回閥140和流量傳感器144。
[0095] B.L目標(biāo)位置監(jiān)控
[0096] 位于插管120之內(nèi)或之上的壓力傳感器148可以用于測量和監(jiān)控在注射位置的局 部壓力。例如，如果在輸液期間需要知道注射位置的壓力，則可以將壓力傳感器148置于下 述兩個(gè)位置的任何一個(gè)處：（i)在插管120之內(nèi)或在其遠(yuǎn)尖端（如在圖11中的壓力傳感器 148C的布置所示），或（ii)在插管120之外并且在其遠(yuǎn)尖端（如在圖11中的壓力傳感器 148B的布置所示）。有益地，在插管120的遠(yuǎn)尖端放置壓力傳感器148BU48C防止了在插 管120內(nèi)部的流體相關(guān)的壓力降在壓力讀取上引起錯(cuò)誤。
[0097] 另一方面，如果只有當(dāng)可植入泵100處于關(guān)閉狀態(tài)時(shí)需要知道注射位置的壓力， 則傳感器148可以被布置在：（i)插管120之內(nèi)且在止回閥140的下游（如在圖11中的壓 力傳感器148C和148D的布置所示），或（ii)在插管120之外和在其遠(yuǎn)尖端（如在圖11中 的壓力傳感器148B的布置所示）。在止回閥140之前布置壓力傳感器148 (如在圖11中的 壓力傳感器148A的布置所示）可以提供藥物儲(chǔ)存器108中的壓力的測量。
[0098] 如上所述，控制電路132可以使用壓力傳感器讀數(shù)來觸發(fā)泵100的響應(yīng)。例如，對 于包含青光眼藥物的眼睛藥物傳送泵100,如果眼壓（IOP)超過特定值，則泵100可以被啟 動(dòng)，以傳送所計(jì)算的劑量的用于降低IOP的藥物。電路132可以在時(shí)間上平均壓力測量，以 消除偽警報(bào)的可能（即，被施加到眼睛的外部壓力、打噴嚏、膝彎曲等）。壓力傳感器148也 可以監(jiān)控IOP的隨后降低。這樣的配置特別適合于急性病的情況，其中，在IOP尖峰時(shí)立即 提供藥物。在慢性病的情況下，在幾天的療程上監(jiān)控壓力，劑量時(shí)間表或由泵100提供的藥 物量可以基于壓力數(shù)據(jù)而不同，以獲得最佳的治療值。
[0099] B. 2.泵工作狀態(tài)監(jiān)控
[0100] 控制電路132也可以使用位于藥物儲(chǔ)存器108之內(nèi)和/或插管120內(nèi)部的壓力傳 感器148來監(jiān)控泵100的工作狀態(tài)（例如，用于檢測泵100的故障）?？刂齐娐?32可以通 過下述方式來進(jìn)行該監(jiān)控：僅考慮來自壓力傳感器148的數(shù)據(jù)，或結(jié)合上述的流量傳感器 144的一個(gè)或多個(gè)的讀數(shù)來分析來自壓力傳感器148的壓力數(shù)據(jù)。
[0101] 壓力傳感器和流量傳感器148、144 一起形成多點(diǎn)故障檢測系統(tǒng)。更具體地，參考 圖12,在通常的操作條件下，在插管120上的壓力降（在圖11中，ΛΡ = P1-P2或P1-P3 或P1-P4)將與由流量傳感器140測量的通過插管120的流速（Q)存在已知關(guān)系。這個(gè) 關(guān)系可以被表達(dá)為函數(shù)Q nmial ( Λ P)。也應(yīng)當(dāng)注意，在泵100出口的壓力幅度比泵100內(nèi)的 壓力小得多的情況下，僅需要藥物儲(chǔ)存器108內(nèi)的單個(gè)壓力傳感器148Α。在這種情況下， ΛΡ ^ Pl(參見圖 11)。
[0102] 相對于預(yù)期的關(guān)系（Qnmial(AP))的任何偏離一般表示一個(gè)或多個(gè)泵部件的問題。 有可能限定其間泵100持續(xù)地正常工作的泵狀態(tài)的可接受范圍。例如，圖12示出了構(gòu)成可 接受的泵狀態(tài)的內(nèi)容。另一方面，不可接受的泵狀態(tài)（即，在Q nmial(AP)線的每側(cè)的可接 受范圍之外的狀態(tài)）應(yīng)當(dāng)觸發(fā)在泵100中的動(dòng)作?？梢员槐玫目刂齐娐?32實(shí)現(xiàn)的這些動(dòng) 作可以包括：向病人和/或醫(yī)生提供泵故障的通知，并且/或者將泵100置于待機(jī)模式中。 該通知可以通過如上所述向手持裝置的無線發(fā)送、通過可聽的聲音或通過泵100內(nèi)置的光 學(xué)信號(hào)傳送系統(tǒng)而發(fā)生。
[0103] 除了將泵狀態(tài)與已知的函數(shù)Qnmial(AP)相比較之外，另一種手段是控制電路132 將進(jìn)行中的施藥期間的時(shí)變的泵狀態(tài)與由控制電路132記錄的先前施藥時(shí)的泵狀態(tài)相比 較。在這樣的情況下，任何較大的偏離指示對于泵100而言有些情況不正常，并且提供了將 泵100置于待機(jī)模式中和/或通知病人/醫(yī)生的基礎(chǔ)。
[0104] 為了示例性的目的，現(xiàn)在描述幾種可能的故障情況和它們的檢測。
[0105] Β. 2. a.插管泄漏
[0106] 如果插管120存在泄漏，則由流量傳感器144測量的流速將低于在給定測量的壓 力差的情況下預(yù)期的流速。
[0107] 2. b.插管的堵塞
[0108] 如果在插管120內(nèi)部或出口有堵塞，則由流量傳感器144測量的流速將低于在給 定測量的壓力差的情況下預(yù)期的流速。
[0109] B. 2. c.止回閥的故障
[0110] 如果止回閥140卡在關(guān)閉位置，則流量傳感器144將不顯示任何壓力，甚至是超過 止回閥的破裂壓力的壓力也不顯示。相反，如果止回閥140卡在打開位置，則流量傳感器 144將甚至在極低的壓力下也顯示流速。
[0111] B. 2. d.泵的致動(dòng)器的故障
[0112] 如果泵100在運(yùn)轉(zhuǎn)（例如，通過操作電解室112中的電解電極134)，但是藥物儲(chǔ)存 器108中的壓力沒有增加并且沒有顯示的流量，則指示泵的致動(dòng)器有問題。類似地，如果高 速驅(qū)動(dòng)泵100,并且在差分壓力（Λ P)和/或流速上有低于預(yù)期的增大，則這也表示泵的致 動(dòng)器可能有問題。
[0113] 當(dāng)然，即使使用多個(gè)壓力傳感器和/或流量傳感器148、144,也可能仍然難于區(qū)分 所有可能的故障機(jī)制。然而，從實(shí)用的角度看，這可能是不重要的，因?yàn)閺脑诳山邮芊秶?外的任何泵狀態(tài)推斷的問題的存在經(jīng)常比其精確的特性更重要。
[0114] C.插管的過濾器、止回閥和電化學(xué)傳感器
[0115] 如在此所述，插管120可以是藥物傳送泵100的多功能部件。如上所述，它可以包 括集成的流量傳感器144和/或壓力傳感器148。插管120可以具有的另外的集成功能部 件包括：過濾器，用于防止大粒子和可能的氣泡通過插管120進(jìn)入用藥的位置（例如，病人 的眼睛104);止回閥140,用于防止流體從目標(biāo)位置回流到插管的通道160內(nèi)；以及，在插 管120之外的其遠(yuǎn)端的電化學(xué)傳感器312 (參見圖23)。
[0116] 圖13描述了根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例的插管120的示意截面圖。如所示，在這個(gè) 實(shí)施例中，插管120包括細(xì)長體180,用于限定通過其中的通道160。細(xì)長體180和通道160 的每個(gè)向其遠(yuǎn)端184方向變窄。插管120的小直徑插入尖端幫助減小對于目標(biāo)區(qū)域（例如 患者眼睛104)的手術(shù)損害。如上所述，插管120的細(xì)長體180可以包括聚對二甲苯或主 要由聚對二甲苯組成。而且，如參考圖IB所述（但是為了簡單在圖13中未示出），硅樹脂 (例如，硅樹脂護(hù)套154、硅樹脂涂層等）可以圍繞插管的聚對二甲苯體180的至少一部分， 以便提供保護(hù)層。
[0117] 在一個(gè)實(shí)施例中，通道160的內(nèi)部寬度是大約100微米，并且，細(xì)長體180的總寬 度w是大約400微米。以這種方式，通道寬度大得足以便利一個(gè)或多個(gè)流量傳感器140、壓 力傳感器148和/或止回閥140的集成。如上所述（例如，使用在細(xì)長體180的邊緣上沉積 并且例如被兩個(gè)聚對二甲苯層密封的導(dǎo)電線路），細(xì)長體180的邊緣可以用于將電連接從 每個(gè)流量、壓力和/或電化學(xué)傳感器144、148、312引導(dǎo)到控制電路132。在一個(gè)實(shí)施例中， 在插管120的遠(yuǎn)端部分184,通道160的內(nèi)部寬度縮小到大約20微米到50微米，而細(xì)長體 180的寬度縮小到大約100微米。
[0118] C. L插管的過濾器
[0119] 小氣泡可能在通過填充口 152來填充和再填充可植入藥物傳送泵100期間被引入 藥物儲(chǔ)存器108內(nèi)，或可以通過藥物排氣來產(chǎn)生。雖然小氣泡如果被注入例如病人眼睛104 內(nèi)一般是無害的，但是它們可能影響在插管120的通道160中存在的止回閥140、流量傳感 器144和/或壓力傳感器148的功能。因此，非常期望防止氣泡進(jìn)入通道160。如圖14所 示，過濾器188可以與插管的細(xì)長體180的近端192集成以用于這個(gè)目的。更具體地，可以 是聚對二甲苯網(wǎng)格的過濾器188可以使用例如生物兼容的環(huán)氧樹脂膠被粘結(jié)到插管的細(xì) 長體180的近端192。替代地，可以使用與用于形成插管的通道160相同的聚對二甲苯層來 制造過濾器188并且將其與插管120集成。
[0120] 如圖14所示，過濾器188可以具有比通道160的流道截面更大的橫截面，以便減 少過濾器188中的流阻。在一個(gè)實(shí)施例中，如圖15中所示，過濾器188限定了開口（例如， 通道）196,每個(gè)開口 196具有不大于2微米的截面尺寸（例如，高度）（例如，開口 196在截 面中的高度可以是1微米到2微米），以便防止較大的粒子和氣泡進(jìn)入插管120的通道160 內(nèi)。開口 196可以如圖14和15中所示用過濾器188中的聚對二甲苯柱陣列定義。而且， 聚對二甲苯柱陣列200可以防止過濾器188的上下聚對二甲苯層的鉤住。
[0121] C. 2.插管的止回閥
[0122] 在一個(gè)實(shí)施例中，預(yù)裝力提供了插管120的止回閥140的預(yù)設(shè)破裂壓力（例如， 大于4psi)。另外，預(yù)裝力幫助在止回閥140中提供有效的密封，由此防止流體回流過插管 120。
[0123] 在圖16-18中示出了各個(gè)制造階段的具有向其施加預(yù)裝力的止回閥140。更具體 地，圖16描述了在將止回閥140干燥（例如，在空氣中）之前的止回閥140,而圖17和18 描述了在將止回閥140干燥之后的止回閥140。在一個(gè)實(shí)施例中，用三個(gè)聚對二甲苯層（例 如，用于密封盤204的第一層、用于閥座208的第二層和用于粘滯隔膜220的第三層）構(gòu)造 止回閥140,雖然在替代實(shí)施例中，也可以使用其他材料來取代或補(bǔ)充聚對二甲苯。優(yōu)選的 是（雖然不必然），用于該三層的材料是柔性的、防水的和生物兼容的。
[0124] 如圖16-18中所示，止回閥140的主要結(jié)構(gòu)包括位于止回閥座208的頂部的圓形 密封盤204?？梢杂美?0微米厚的聚對二甲苯層構(gòu)造止回閥座208,并且，可以在座層 208中形成初始的階梯212 (例如，厚度為10微米）。在一個(gè)實(shí)施例中，系鏈216圍繞密封 盤204,并且被固定224到粘滯隔膜220的中心，以便將密封盤204固定在位?？梢杂美?聚對二甲苯構(gòu)造系鏈216,并且，每個(gè)系鏈216可以具有大約5微米的厚度。對于其而言，粘 滯隔膜220被固定228到閥座層208的下級?？梢酝ㄟ^光刻（例如，使用犧牲光刻膠層） 或通過任何其他適當(dāng)?shù)氖侄蝸硇纬芍够亻y140。
[0125] 因?yàn)榫蹖Χ妆脚c金屬粘結(jié)不良,所以金屬層（例如Pt/Au 500A/2500A或厚度 不同的其他金屬）可以被沉積并且用來減少在密封盤204和止回閥座208之間的初始粘 結(jié)。以這種方式，減少了初始打開止回閥140所需要的壓力。
[0126] 在一個(gè)實(shí)施例中，在作為最后制造步驟在溶劑中釋放所有光刻膠犧牲層后，剩下 粘滯隔膜220浮在其原始位置，如圖16所示，該原始位置與止回閥座208處于同一水平。 然而，在干燥了止回閥140 (例如，在空氣中）后，在止回閥座208層的下級和粘滯隔膜220 之間出現(xiàn)靜摩擦（部分地由于粘滯隔膜220的固定228和軟系鏈236)。因此經(jīng)由系鏈216 在密封盤204上產(chǎn)生朝向閥座208的向下的力（例如，預(yù)裝力），這如在圖17中的系鏈216 中的彎曲所示。在設(shè)置了這個(gè)預(yù)裝力后，可以施用粘合劑232(例如，環(huán)氧樹脂）以永久地 固定靜摩擦位置，并且防止在系鏈固定224和粘滯隔膜220之間出現(xiàn)分層。在施加粘合劑 232之前，可以在密封盤224和粘滯隔膜220上形成多個(gè)通孔，以便粘合劑232達(dá)到所有的 三個(gè)聚對二甲苯層。
[0127] 在一個(gè)實(shí)施例中，微金屬電阻加熱器被嵌在該三層聚對二甲苯之間。在出現(xiàn)靜摩 擦并且在止回閥密封接觸上施加了力后，可以向微型加熱器施加電流，以便融化該三個(gè)聚 對二甲苯層，并且將它們永久地粘合在一起。
[0128] 在操作中，止回閥140為插管120提供單向閥門，其允許藥物或其他流體從藥物儲(chǔ) 存器108流過插管120到達(dá)治療位置，同時(shí)防止來自治療位置的流體流過插管120而到達(dá) 藥物儲(chǔ)存器108。更具體地，用繩鏈住柔性密封盤204,以便它可以根據(jù)在密封盤204上下 的差分壓力緊靠閥座208或從閥座208柔性地延伸。例如，通過閥座208向密封盤204流 動(dòng)的流體強(qiáng)制密封盤204柔性地從閥座208延伸（當(dāng)超過破裂壓力時(shí)），由此允許流體通過 止回閥140。相反，在相反方向上流動(dòng)的流體產(chǎn)生差分壓力，該差分壓力迫使密封盤204密 封地緊靠閥座208,由此防止流體流過止回閥140。結(jié)果，止回閥140為插管120提供了簡 單有效的單向閥門系統(tǒng)。
[0129] 圖19描述了止回閥140的替代實(shí)施例，即具有帶通結(jié)構(gòu)的止回閥140。止回閥140 具有在系鏈位置252系住的兩個(gè)隔膜閥部分244、248。止回閥140可以用于例如控制通過 插管120的流體流（例如，當(dāng)向流體施加設(shè)定的抽吸壓力時(shí)僅允許液體在前向上流動(dòng)，并且 /或者防止液體在反向上回流）。
[0130] 在操作中，止回閥140的破裂壓力防止當(dāng)泵100待機(jī)時(shí)通過密封部分246的泄漏， 但是當(dāng)抽吸行為產(chǎn)生超過破裂壓力時(shí)的壓力時(shí)，閥門140將打開以允許前向流動(dòng)。當(dāng)流體 經(jīng)受極高（即，異常）的壓力時(shí)（例如，由于在操作或植入等期間的意外的力），止回閥140 將關(guān)閉前向流動(dòng)。另外，止回閥140將防止由于眼壓導(dǎo)致的回流。
[0131] 更詳細(xì)而言，止回閥140包括第一常閉閥門244和第二常開閥門248。如果低于第 一閥門244的破裂壓力的前向壓力被施加到插管120中的流體，則第一閥門244將保持關(guān) 閉，并且沒有流體流動(dòng)。然而，如果大于第一閥門244的破裂壓力的前向壓力被施加到插管 120中的流體，則第一閥門244將打開，并且流體將通過第一和第二閥門244、248流動(dòng)。另 夕卜，如果前向壓力超過第二閥門248的破裂壓力，則第二閥門248將關(guān)閉，由此防止流體流 通過其中。最后，如果向插管120中的流體施加反向壓力，則第一閥門244將關(guān)閉，由此防 止沿著插管120的回流。
[0132] 現(xiàn)在參考圖20A-20C，例如具有大于2psi的破裂壓力的單個(gè)常閉止回閥140的實(shí) 施例在流量傳感器144上游集成在插管120內(nèi)。如前，這個(gè)實(shí)施例的止回閥140僅當(dāng)施加 到插管120中的流體的壓力大于破裂壓力時(shí)打開。參考圖20B和20C，止回閥140的止回閥 密封環(huán)276的聚對二甲苯層可以直接地沉積在閥座280的金層（例如，在金表面上涂敷另 外的自組裝單層涂層）上。由于在金和聚對二甲苯之間的弱粘結(jié)，所以這個(gè)粘結(jié)容易松開， 由此允許止回閥140在超過破裂壓力時(shí)打開。由于在密封環(huán)276和閥座280之間沒有初始 的間隙，所以不允許任何回流泄漏。
[0133] 在圖21和22中分別示出了止回閥140A、140B的替代實(shí)施例。止回閥140A、140B 包括隔膜閥部分286、300、系鏈292、304和密封部分296、308,它們在超過破裂壓力時(shí)被釋 放。破裂壓力（即，用于打開每個(gè)閥門286、300的最小前向壓力）可以是大約200mm汞柱 或4psi。替代地，可以使用更高或更低的破裂壓力。
[0134] C. 3.插管的電化學(xué)傳感器
[0135] 在一個(gè)實(shí)施例中，如圖23中所示，電化學(xué)傳感器312被置于插管120上（例如，插 管120之外的其遠(yuǎn)尖端），以在體內(nèi)監(jiān)控在諸如眼內(nèi)空間、腦脊液或脊椎的目標(biāo)位置的例如 藥物濃度。如圖23中所示，傳感器312可以被置于插管120上，以便它在病人眼睛104中 植入插管120后完全地浸入眼內(nèi)流體中。傳感器312可以例如基于公知的電化學(xué)檢測原理 來工作，所述公知的電化學(xué)檢測原理例如是線性伏安法、循環(huán)伏安法、脈沖伏安法和其他技 術(shù)。這些技術(shù)通常包含向傳感器312的活性電極316施加不同的電壓波形。電極316表面 上的分子的氧化和還原產(chǎn)生電流，其可以被測量和用于確定在工作流體中的特定電化學(xué)活 性分子的濃度。
[0136] 在一個(gè)實(shí)施例中，傳感器312需要最少兩個(gè)電極316。可以用于形成電極316的材 料包括但是不限于碳、鉬和金。如前，金屬線路可能跨越插管120的長度，以將電極316電 連接到控制電路132?？梢允褂镁蹖Χ妆絹韺⒔饘倬€路與環(huán)境絕緣，同時(shí)傳感器312的電 極316可以與藥物目標(biāo)位置處的流體直接地接觸。替代地，也可以向電極316施加薄膜或 分子，以修改它們的屬性，并且改善它們對于特定分子的檢測特異性。
[0137] 在各個(gè)實(shí)施例中，電化學(xué)傳感器312用于感測增長因子，諸如血管內(nèi)皮增長因子 ("VEGF"）和所有的VEGF衍生物（諸如VEGF A等）、細(xì)胞因子（諸如TNF α )、由泵100抽 吸的藥物或以其他方式施用（例如，局部地）的藥物、蛋白質(zhì)和/或糖（諸如葡萄糖）的濃 度水平。另外，電化學(xué)傳感器312可以用于測試抗壞血酸和氧氣水平并且/或者測試同滲 容摩、糖水平和腦脊液的其他化學(xué)物。
[0138] 在已經(jīng)描述了本發(fā)明的特定實(shí)施例后，對于本領(lǐng)域內(nèi)的普通技術(shù)人員顯然的是， 在不偏離本發(fā)明的精神和范圍的情況下，可以使用包含在此公開的思想的其他實(shí)施例。因 此，所述實(shí)施例在各個(gè)方面都應(yīng)當(dāng)被看作僅是說明性的，而不是限定性的。
【權(quán)利要求】
1. 一種用于可植入泵的插管，所述插管包括： 細(xì)長體，其具有通過其中的通道，并且在其遠(yuǎn)端變窄； 過濾器，在所述細(xì)長體近端與其集成，所述過濾器（i)具有大于所述通道的流道截面 的橫截面，并且（ii)限定了開口，每個(gè)開口具有不大于2微米的高度；以及 用于將所述細(xì)長體的所述近端連接到所述可植入泵的連接端口的部件。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的插管，還包括流量傳感器，用于感測所述通道中的流體流。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的插管，還包括壓力傳感器，用于感測插入所述插管的位置處 的壓力。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的插管，還包括電化學(xué)傳感器，其耦接到所述細(xì)長體的遠(yuǎn)端。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的插管，其中，所述電化學(xué)傳感器位于所述細(xì)長體的外表面上。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的插管，還包括止回閥，用于防止在所述通道中的流體回流。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的插管，其中，所述止回閥是常閉的，并且所述止回閥的破裂壓 力被向所述止回閥施加的預(yù)裝力控制。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的插管，其中，所述預(yù)裝力是由在所述止回閥的兩個(gè)部件之間 的靜摩擦和高度差引起的。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的插管，還包括粘合劑，所述粘合劑被施加到所述止回閥以保 持所述預(yù)裝力。
10. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的插管，其中，所述止回閥還包括至少一個(gè)微型加熱器，用于 保持所述預(yù)裝力。
11. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的插管，其中，至少部分用聚對二甲苯層制造所述止回閥。
12. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的插管，其中，至少部分用聚對二甲苯層制造所述細(xì)長體。
13. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的插管，還包括硅樹脂結(jié)構(gòu)，其圍繞所述細(xì)長體的至少一部 分。
14. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的插管，其中，所述過濾器包括限定所述開口的聚對二甲苯柱 的陣列。
【文檔編號(hào)】A61M5/168GK104353150SQ201410562136
【公開日】2015年2月18日 申請日期:2009年5月8日 優(yōu)先權(quán)日:2008年5月8日
【發(fā)明者】C·龐, J·什, F·蔣, S·卡菲, M·胡瑪云, Y·-C·苔 申請人:迷你泵有限責(zé)任公司