一種晚期癌癥的治療方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種晚期癌癥的治療方法，該方法的具體過程為：步驟a，使用靶向三個(gè)癌基因產(chǎn)物的小分子抑制劑和5-氟脲嘧啶核苷(5-Fu)；削弱癌細(xì)胞增殖力，使其失去轉(zhuǎn)移能力并為機(jī)體免疫細(xì)胞等所消滅，以消除大量癌細(xì)胞，恢復(fù)患者體能；步驟b，反基因V-erbB寡核苷酸，即ODN和CpG ODN相結(jié)合使用，繼續(xù)間斷地使用步驟b直到完全緩解，達(dá)到5年以上；其中，前者針對(duì)癌干細(xì)胞的致病基因擴(kuò)增，后者旨在刺激機(jī)體免疫機(jī)制。本發(fā)明所用靶向治療是特定組合的靶向治療，具有明確的針對(duì)性和合理性；同時(shí)，將此靶向治療同隨后的直接靶向致病基因本身的反基因治療相結(jié)合，從而消除癌干細(xì)胞再生癌細(xì)胞的作用，理論上能治愈癌癥。
【專利說明】一種晚期癌癥的治療方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及癌癥治療領(lǐng)域，尤其涉及一種從特定的組合靶向治療到基因治療的晚 期癌癥的治療方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 上個(gè)世紀(jì)70年代，國(guó)際上癌癥分子生物學(xué)研究取得重要進(jìn)展，先后發(fā)現(xiàn)癌基因和 抑癌基因，并證明二者協(xié)同導(dǎo)致癌癥發(fā)生。其中禽類原始紅細(xì)胞增多癥病毒癌基因V-erbB 和V-erbA的協(xié)同導(dǎo)致紅白血病研究成果啟發(fā)了我們的思路，并聯(lián)想到人類白血病的發(fā)病 機(jī)制可能與其相似。在大量復(fù)習(xí)文獻(xiàn)并發(fā)表綜述文章之后，引進(jìn)上述病毒癌基因作探針和 Southernblot雜交技術(shù)，對(duì)家族性白血病和腫瘤，散發(fā)性急性白血病（AL)，骨髓增生異常 綜合癥（MDS)，及患者父母骨髓進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)C-erbB重排/擴(kuò)增和C-erbA缺失/失活與 AL和MDS發(fā)病相關(guān)。腫瘤病人骨髓和腫瘤組織也有相同的結(jié)果。鑒于同一個(gè)個(gè)體和同一個(gè) 家系可以發(fā)生1-3種不同的腫瘤（含白血病或其前期），鑒于AL和MDS以及惡性腫瘤同為 干細(xì)胞病，動(dòng)物試驗(yàn)證明，基因突變最大可能發(fā)生于干細(xì)胞；而上述C-erbB重排擴(kuò)增是限 制性酶切位點(diǎn)突變所致，白血病和惡性腫瘤可能有共同的干細(xì)胞致病基因異常。對(duì)上述標(biāo) 本進(jìn)行V-erbBPCR和產(chǎn)物同源性分析，結(jié)果顯示：產(chǎn)物與V-erbB二者同源性達(dá)99. 5%，表 明白血病等癌干細(xì)胞內(nèi)含有內(nèi)源性V-erbB亞基因，正是它的擴(kuò)增導(dǎo)致癌癥發(fā)生。
[0003]并且，人身體不同部位的惡性腫瘤發(fā)病也有上述情形，但它還受所在器官功能的 影響。我們對(duì)31例胸科腫瘤患者骨髓進(jìn)行血液學(xué)，細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)研究發(fā)現(xiàn)它 們骨髓異常與MDS相似，特別是巨核系統(tǒng)異常，如90%患者有淋巴樣小巨核細(xì)胞，64. 5%和 68 %的病人分別顯示骨髓S⑶陰性和C-erbB重排/擴(kuò)增和/C-erbA缺失，表明當(dāng)惡性腫 瘤發(fā)展到臨床期，多數(shù)患者骨髓異常已達(dá)到白前期。我們因此認(rèn)為癌癥是一種病，而不是一 組病，是一種干細(xì)胞癌基因病，并有共同遺傳背景和發(fā)病早期?？梢杂孟嗤霓k法作反基因 治療，從而逆轉(zhuǎn)其早期病變，進(jìn)行預(yù)防。
[0004]目前，國(guó)內(nèi)外流行的祀向治療，以治療白血病和實(shí)體瘤為例，它們基本上是以祀向 某個(gè)癌基因產(chǎn)物的小分子抑制劑對(duì)某種白血病或?qū)嶓w瘤作治療，雖有療效，甚至達(dá)到緩解， 但不能避免復(fù)發(fā)，多數(shù)不能治愈。這是因?yàn)橥砥诎┦嵌嗷虍惓Ｇ液軓?fù)雜的疾病，使用某一 種藥物不可能有好療效，而必需針對(duì)致病基因和相關(guān)基因產(chǎn)物設(shè)計(jì)它們的小分子抑制劑組 合進(jìn)行治療才可能有滿意的療效。然而，僅此治療只能消除大量癌細(xì)胞，而導(dǎo)這致癌癥的癌 干細(xì)胞尚存，它可繼續(xù)產(chǎn)生大量癌細(xì)胞，導(dǎo)致癌癥復(fù)發(fā)。因此，必需針對(duì)癌干細(xì)胞致病基因 異常作基因治療，方可實(shí)現(xiàn)癌癥的根治。
[0005]白血病患者骨髓體外培養(yǎng)的結(jié)果表明，病人骨髓既存在白血病細(xì)胞克隆，也存 在正常細(xì)胞克隆，二者處于競(jìng)爭(zhēng)狀態(tài)中。已知后者是單個(gè)核細(xì)胞，能產(chǎn)生腫瘤壞死因子 (TNF-alpha)，抵抗白血病的發(fā)展。人們稱之為體液免疫因素。當(dāng)然，還有細(xì)胞免疫因素即 T-淋巴細(xì)胞的作用。它們?cè)诎┌Y發(fā)病早期中期起拮抗作用，到了晚期它們大都遭到破壞，處 于妥協(xié)狀態(tài)。醫(yī)者必須靈活運(yùn)用上述知識(shí)進(jìn)行晚期癌治療，方可收到良效。另外，激素及其 受體通道與上述通道之間也存在交談（Crostalk)，并影響晚期癌的治療。晚期癌個(gè)體性明 顯，治療應(yīng)該從共性走向個(gè)性。
[0006] 鑒于上述缺陷，本發(fā)明創(chuàng)作者經(jīng)過長(zhǎng)時(shí)間的研究和實(shí)踐終于獲得了本創(chuàng)作。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的在于提供一種晚期癌癥的治療方法，用以克服上述技術(shù)缺陷。
[0008] 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供一種晚期癌癥的治療方法，該方法的具體過程為：
[0009] 步驟a，使用靶向三個(gè)癌基因產(chǎn)物的小分子抑制劑和5-氟脲嘧啶核苷（5-Fu);削 弱癌細(xì)胞增殖力，使其失去轉(zhuǎn)移能力并為機(jī)體免疫細(xì)胞等所消滅，以消除大量癌細(xì)胞，恢復(fù) 患者體能；
[0010] 步驟b，反基因V-erbB寡核苷酸，即ODN和CpGODN相結(jié)合使用，繼續(xù)間斷地使用 步驟b直到完全緩解，達(dá)到5年以上；其中，前者針對(duì)癌干細(xì)胞的致病基因擴(kuò)增，后者旨在刺 激機(jī)體免疫機(jī)制。
[0011] 進(jìn)一步地，上述步驟a中，三個(gè)癌基因包括V-erbB，TS和C-Met，其分別是癌癥致 病基因，癌變基因和晚期癌基因；其中，
[0012] 針對(duì)V-erbB產(chǎn)物的小分子抑制劑，使用國(guó)產(chǎn)的鹽酸?？颂婺幔会槍?duì)癌變基因產(chǎn)物 TS，使用5-氟脲嘧啶。
[0013] 與現(xiàn)有技術(shù)相比較本發(fā)明的有益效果在于：與傳統(tǒng)的晚期癌治療相比，單一藥物 的靶向治療有明確的靶標(biāo)，也有一定的療效，但遠(yuǎn)不能令患者滿意。本發(fā)明所用靶向治療是 特定組合的靶向治療，它是根據(jù)癌癥發(fā)病原理和病因而設(shè)計(jì)的，具有明確的針對(duì)性和合理 性，包含靶向癌癥致病基因產(chǎn)物的小分子抑制劑和靶向癌變基因產(chǎn)物的化學(xué)藥；同時(shí)，將此 靶向治療同隨后的直接靶向致病基因本身的反基因治療相結(jié)合，從而消除癌干細(xì)胞再生癌 細(xì)胞的作用，理論上能治愈癌癥。

【具體實(shí)施方式】
[0014] 以下，對(duì)本發(fā)明上述的和另外的技術(shù)特征和優(yōu)點(diǎn)作更詳細(xì)的說明。
[0015] 本發(fā)明晚期癌癥的治療方法,其包括：
[0016] 步驟a，使用靶向三個(gè)癌基因（V-erbB，TS和C-Met，其分別是癌癥致病基因，癌變 基因和晚期癌基因）產(chǎn)物的小分子抑制劑和5-氟脲嘧啶核苷（5-Fu);削弱癌細(xì)胞增殖力， 使其失去轉(zhuǎn)移能力并為機(jī)體免疫細(xì)胞等所消滅，以消除大量癌細(xì)胞，恢復(fù)患者體能為目標(biāo)。
[0017]步驟b，反基因V-erbB寡核苷酸（Oligodeoxynucleotide，0DN)和CpGODN相結(jié) 合（簡(jiǎn)稱韋爾柏寡核苷酸組合）使用。前者針對(duì)癌干細(xì)胞的致病基因擴(kuò)增，后者旨在刺激 機(jī)體免疫機(jī)制。實(shí)踐證明，CpGODN是反基因V-erbBODN的佐劑，對(duì)MDS-RAEB和食管原位 癌均有良好的治療作用。該步驟有可能消滅殘余癌細(xì)胞，并預(yù)防癌干細(xì)胞的重新抬頭。繼 續(xù)間斷地使用步驟b直到完全緩解，達(dá)到5年以上。
[0018] 在上述步驟a中，包括使用：（1)針對(duì)致病基因V-erbB產(chǎn)物的小分子抑制劑，如國(guó) 產(chǎn)的鹽酸?？颂婺?。（2)針對(duì)癌變基因產(chǎn)物TS的5-氟脲嘧啶（5-FU)。這是已知的抗代謝 藥，它對(duì)胸苷酸合成酶（TS)有明顯抑制作用。（3)針對(duì)晚期癌基因C-Met產(chǎn)物的小分子抑 制劑。形成靶向三個(gè)癌基因的治療方案（或稱馮氏方案）。
[0019] 本發(fā)明技術(shù)方案的治療原理如下：
[0020] 1、不論白血病或身體其他部位的實(shí)體瘤，其共同的病原或病因皆為骨髓造血或上 皮組織干細(xì)胞內(nèi)源性V-erbB的缺失或插入突變/擴(kuò)增，和內(nèi)源性V-erbA或C-erbA的缺失 /失活，以及這兩個(gè)基因的協(xié)同作用。前者是致病基因，后者是它的調(diào)節(jié)基因。調(diào)節(jié)基因的 失活使癌前干細(xì)胞不能進(jìn)入分化通道。
[0021] 內(nèi)源性V-erbB亞基因與表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶區(qū)（EGFR-TK)高度同源，也 可以說就是它的一部分。已知EGFR在大多數(shù)腫瘤高表達(dá)，分別針對(duì)其胞外部分和酪氨酸激 酶區(qū)的單抗和小分子抑制劑對(duì)腫瘤有治療作用已是共識(shí)。我們應(yīng)用反基因V-erbB寡核苷 酸治療大鼠MDS和乳腺癌以及人食管癌早期取得高效也證明：內(nèi)源性V-erbB亞基因是癌癥 共同致病基因，正如病毒癌基因V-erbB是禽類紅白血病致病基因那樣。只是前者處于沉默 態(tài)，需要被激活才致?。欢笳咛幱诩せ顟B(tài)，因而有傳染性致病功能。
[0022] 2、癌前干細(xì)胞在組織（如造血組織）因貧血/出血或上皮組織炎癥而發(fā)生代償性 增生且發(fā)生相關(guān)的基因（如EGFR、TS/TK等）擴(kuò)增時(shí)，有機(jī)會(huì)和可能發(fā)生致病基因V-erbB 和這些基因的協(xié)同擴(kuò)增。從而產(chǎn)生含有兩個(gè)癌基因（V-erbB+TS)的癌干細(xì)胞，它不僅有更 強(qiáng)的增殖力，同時(shí)因TS擴(kuò)增而派生出癌干細(xì)胞諸多染色體異常和細(xì)胞周期異常。證明，胸 苷酸合成酶（TS)基因是癌基因，證明是癌變基因。它是又一個(gè)治療的靶基因。
[0023] 3、癌干細(xì)胞在其微環(huán)境中多種生長(zhǎng)因子與癌干細(xì)胞表面受體，其中包括成纖維細(xì) 胞生長(zhǎng)因子及其受體（FGF-R)和肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子及其受體（HGF-R)即原癌基因c-Met協(xié)同 作用下發(fā)展為癌細(xì)胞群（所謂癌細(xì)胞克?。?，并可能抵抗正常干細(xì)胞的抑制而迅速發(fā)展為 癌瘤。
[0024] 4、在轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子及其受體（TGFi3 -R)和肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子及其受體（HGF-R)的介 導(dǎo)下，癌細(xì)胞發(fā)生表型轉(zhuǎn)換（EMT)，從上皮型轉(zhuǎn)換為間質(zhì)型，轉(zhuǎn)移后再轉(zhuǎn)回上皮型，并形成新 的癌瘤。EGF-R，F(xiàn)GF-R和HGF-R三者的協(xié)同作用。
[0025] 白血病等癌癥發(fā)病和發(fā)展源于干細(xì)胞內(nèi)源性V-erbB(EGFR_TK編碼序列）突變 和擴(kuò)增及其后序反應(yīng)，包括V-erbA的缺失和失活及其與V-erbB突變和擴(kuò)增的協(xié)同；和 EGF，F(xiàn)GF和HGF及其受體三者緊密協(xié)同作用；以及干細(xì)胞在代賞性增生中發(fā)生兩個(gè)癌基因 (V-erbB/TS)的協(xié)同擴(kuò)增，導(dǎo)致干細(xì)胞從癌前變成癌細(xì)胞；其后可能就是上述的協(xié)同導(dǎo)致 發(fā)生EMT和癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。我們認(rèn)為，受體RTKs含致病基因v-erbB突變和擴(kuò)增產(chǎn)物，因而 是癌發(fā)病的中心環(huán)節(jié)，也是靶向治療的靶心。鑒于致病基因高拷貝數(shù)的擴(kuò)增，必需盡可能大 劑量治療。TS=thymidylatesynthetase,胸苷酸合成酶。
[0026] 5、已知肝臟細(xì)胞有很強(qiáng)的再生能力。實(shí)驗(yàn)證明，切除大鼠肝臟的三分之一，一周之 內(nèi)即可展出一個(gè)完整的肝臟，其機(jī)制可能在于肝臟細(xì)胞生長(zhǎng)因子及其受體（HGF-Met)通道 上有兩個(gè)原癌基因，Met和Twist，因而具有很強(qiáng)增殖活性。晚期癌細(xì)胞可能借助這條通道 快速增殖成為癌瘤。比較三條通道在癌癥發(fā)生發(fā)展中的作用，我們?cè)噲D舍棄對(duì)FGF-R的靶 向治療。
[0027] 晚期癌是從早期/中期發(fā)展而來的，即從干細(xì)胞內(nèi)源性V-erbB突變/擴(kuò)增起病， 進(jìn)而發(fā)生癌變成為癌干細(xì)胞，又進(jìn)而形成小癌瘤，再發(fā)展成能轉(zhuǎn)移和擴(kuò)散并危及生命的癌 癥。即從1，癌癥致病基因即內(nèi)源性V-erbB突變/擴(kuò)增起病，2,癌前干細(xì)胞癌變成癌干細(xì)胞 并形成小癌瘤，3,在諸多因素，特別是其它兩條通道（HGF-R，F(xiàn)GF-R)協(xié)同作用下發(fā)展為癌 瘤或擴(kuò)散全身成為白血病。此間，HGF-R的作用更大，因?yàn)樗粋€(gè)癌基因C-Met.由于 干細(xì)胞生活在其微環(huán)境中并受其中諸多因子作用，癌癥是在癌干細(xì)胞與其微環(huán)境的互動(dòng)中 形成的，此間充滿不確定性。
[0028] 因此，根據(jù)上述發(fā)病過程，我們考慮用兩種不同層面即癌蛋白和癌基因?qū)用嫔?，開 展反蛋白和反基因相結(jié)合治療。而回避針對(duì)癌癥調(diào)節(jié)基因V-erbA或C-erbA的祀向治療，因 為C-erbA調(diào)節(jié)作用具有雙向性且因不同腫瘤而不同，迄今僅有早幼粒細(xì)胞白血病（AL-M3) 一個(gè)成功案例，情況十分復(fù)雜。
[0029] 在上述步驟a中，以消除大量癌細(xì)胞，恢復(fù)患者體能為目標(biāo)，根據(jù)上述發(fā)病原理， 采取靶向癌細(xì)胞致病基因（V-erbB)和癌變基因（TS)及可能的晚期癌基因（C-Met)擴(kuò)增產(chǎn) 物的小分子抑制劑（兩種）和TS拮抗劑5-氟脲嘧啶（5-FU)，阻斷其EGF-R和HGF-R增殖信 號(hào)通道并抑制其DNA前體物的合成，使其喪失再生能力，進(jìn)而為免疫細(xì)胞和因子所消滅；此 間，免疫刺激劑的使用，中醫(yī)中藥輔助治療也許是必要的，病人的體能也因此而得到恢復(fù)。
[0030] 上述步驟b，用以實(shí)現(xiàn)癌癥根治為目標(biāo)，采用反基因V-erbB寡核苷酸（ODN)及CpG 寡核苷酸（這是一種免疫佐劑）組合對(duì)步驟a治療緩解之癌癥病人作后續(xù)治療即基因治 療。鑒于急性白血?。ˋL)完全緩解（CR)之后病人骨髓檢查結(jié)果顯示，AL-CR病人骨髓呈 白血病前期性質(zhì)異常，表明其癌干細(xì)胞異常的存在。只要堅(jiān)持對(duì)其致病基因撿查并治療達(dá) 5年以上沒有再患病，便可判定治愈。
[0031] 請(qǐng)參閱表1所示，其顯示不同腫瘤的治療策略。
[0032] 表1惡性腫瘤治療策略
[0033]

【權(quán)利要求】
1. 一種晚期癌癥的治療方法，其特征在于，該方法的具體過程為： 步驟a，使用靶向三個(gè)癌基因產(chǎn)物的小分子抑制劑和5-氟脲嘧啶核苷（5-Fu);削弱癌 細(xì)胞增殖力，使其失去轉(zhuǎn)移能力并為機(jī)體免疫細(xì)胞等所消滅，以消除大量癌細(xì)胞，恢復(fù)患者 體能； 步驟b，反基因V-erbB寡核苷酸，即ODN和CpG ODN相結(jié)合使用，繼續(xù)間斷地使用步驟 b直到完全緩解，達(dá)到5年以上；其中，前者針對(duì)癌干細(xì)胞的致病基因擴(kuò)增，后者旨在刺激機(jī) 體免疫機(jī)制。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的晚期癌癥的治療方法，其特征在于，上述步驟a中，三個(gè)癌基 因包括V-erbB，TS和C-Met，其分別是癌癥致病基因，癌變基因和晚期癌基因；其中， 針對(duì)V-erbB產(chǎn)物的小分子抑制劑，使用國(guó)產(chǎn)的鹽酸埃克替尼；針對(duì)癌變基因產(chǎn)物TS， 使用5-氟脲嘧啶。
【文檔編號(hào)】A61K31/513GK104398519SQ201410598017
【公開日】2015年3月11日 申請(qǐng)日期:2014年10月31日 優(yōu)先權(quán)日:2014年10月31日
【發(fā)明者】馮寶章 申請(qǐng)人:馮寶章