大蒜辣素溶液及其生產(chǎn)方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及大蒜辣素【技術(shù)領(lǐng)域】，是一種大蒜辣素溶液及其生產(chǎn)方法，該大蒜辣素溶液 按下述方法得到：第一步，準(zhǔn)備含氧量小于2ppm的脫氧注射用水。本發(fā)明 通過(guò) “蒜酶催化蒜氨酸裂合生物合成大蒜辣素”、“微濾和超濾純化大蒜辣素”、“循環(huán)萃取和分子蒸餾實(shí)現(xiàn)液液分離”及“物理除菌和充氬預(yù)裝”等現(xiàn)代制藥新技術(shù) 生產(chǎn)大蒜辣素溶液、大蒜辣素注射液針劑和大蒜辣素對(duì)照品， 有效隔絕空氣，降低了生物合成大蒜辣素的溫度，避免大蒜辣素分解，使得生物合成大蒜辣素的條件溫和、產(chǎn)率高、質(zhì)量?jī)?yōu)，生產(chǎn)過(guò)程簡(jiǎn)便高效，并且本發(fā)明的 低溫隔絕空氣大蒜辣素生產(chǎn)裝置 特別適宜熱敏性、易氧化物質(zhì)的分離，有效保持天然物質(zhì)的物性。
【專利說(shuō)明】大蒜辣素溶液及其生產(chǎn)方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及大蒜辣素【技術(shù)領(lǐng)域】，是一種大蒜辣素溶液及其生產(chǎn)方法。

【背景技術(shù)】
[0002]蔥屬植物大蒜(Allium Sativum L.)是歷史悠久、世界不同地區(qū)、不同民族公認(rèn)的藥食兩用植物。我國(guó)中醫(yī)經(jīng)典著作《新修本草》(唐)、《本草綱目》(明)等記載:大蒜具有“通五臟、達(dá)諸竅、去寒濕、避邪惡”等功能。維吾爾醫(yī)學(xué)認(rèn)為:大蒜單方或配伍去粘稠痰液質(zhì)，用于治療氣血瘀阻、中風(fēng)、偏癱、驚厥等多種疾病。
[0003]研究確認(rèn)，中亞地區(qū)的A.Longicuspis是最原始的大蒜,其他大蒜品種都由它分化而來(lái)。因此中亞(包括新疆)是大蒜的原產(chǎn)地，是大蒜進(jìn)化和多樣性的重要中心。
[0004]近代研究證明，大蒜有效成分對(duì)當(dāng)代最常見(jiàn)、死亡率最高的心腦血管疾病、感染性疾病及腫瘤等重大疾病有確定的防治功效，因此成為發(fā)達(dá)國(guó)家醫(yī)藥學(xué)家的研究熱點(diǎn)。為了防治心腦血管及感染性危重疾病，臨床需要高效和安全的大蒜制劑新藥。因此，美、德、以色列、法國(guó)等發(fā)達(dá)國(guó)家投入大量財(cái)力和物力，正在采用各種現(xiàn)代制藥新技術(shù)，設(shè)法攻克難關(guān)，研發(fā)“大蒜高效新制劑”。但是目前仍處在研發(fā)階段，國(guó)內(nèi)外尚無(wú)“大蒜高效新制劑”產(chǎn)品推出。
[0005]大蒜鱗莖被切割或碾碎時(shí)，處于細(xì)胞液泡中的蒜酶(Alliinase，EC 4.4.1.4)與存在于大蒜細(xì)胞質(zhì)中的蒜氨酸(alliin, S-allyl-L-cysteine sulfoxide)相遇。二者發(fā)生酶促裂合反應(yīng)，生成大蒜辣素(Allicin，)。
[0006]蒜氨酸(Alliin，CAS:556-27-24):化學(xué)名:S-烯丙基-L-半胱氨酸亞砜(S-Allyl-L-cysteine sulfoxide) ,MW: 177.2,mp: 163°C _165°C, [ a ]D=+60°,白色絲狀結(jié)晶。以無(wú)臭形式存在于大蒜鱗芽中，是大蒜麟芽中原始及含量最高的含硫氨基酸。因品種、產(chǎn)地環(huán)境及栽培技術(shù)不同，蒜氨酸含量有很大差異(在0.30-2.50%之間)。
[0007]蒜酶(Alliinase，EC4.4.1.4，CAS:9031-77-0):又名蒜氨酸裂解酶、C-S酶(S-alIyl-L- cysteine sulfoxide lyase)。屬二聚體糖蛋白，兩個(gè)亞基分子量均為51.5KDa0由N—端結(jié)構(gòu)域、5’ 一磷酸吡哆醛結(jié)合的結(jié)構(gòu)域和C一端結(jié)構(gòu)域組成，結(jié)晶呈黃色，無(wú)臭，等電點(diǎn)pH:4.9，對(duì)溫度敏感。(EC 4.4.1.4是國(guó)際酶學(xué)委員會(huì)對(duì)蒜酶的編碼。第一個(gè)數(shù)字4表示該酶屬于第四大類(裂合酶)；第二個(gè)數(shù)字4表示屬第四亞類(C-S酶)；第三個(gè)數(shù)字I表示屬第一小類，第四個(gè)數(shù)字4表示發(fā)現(xiàn)該酶的序號(hào))
大蒜辣素(Allicin，CAS:539-86-6):又名蒜辣素，化學(xué)名:二烯丙基硫代亞磺酸酯(allyl 2-propeneth1sulfinate,Diallyl th1sulfinate) ,MW: 162.3,BP:25°C (分解)，微溶于水。是蒜酶催化裂合底物蒜氨酸的主要產(chǎn)物.是大蒜最重要的生物活性的核心成分。但是大蒜辣素的理化性質(zhì)不穩(wěn)定，常溫下、空氣中易分解。分解產(chǎn)物中有一種理化性質(zhì)穩(wěn)定的化合物:二烯丙基三硫醚。
[0008]蒜氨酸、大蒜辣素與大蒜素的相互關(guān)系見(jiàn)圖3所示。
[0009]大蒜素(Allitridum，CAS:2050-87-5):別名:二烯丙基三硫醚、三硫化二丙烯(Allisatin, Allitridum, Diallyl trisulfide) ? C6H1(IS3=178.34,原本是一種化工原料，用作增塑劑和化學(xué)合成中間體。上海朗彝江等1975年從水蒸汽蒸餾大蒜油的氣象色譜分析中發(fā)現(xiàn)少量二烯丙基三硫醚。國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)“WS-10001-(HD-0050)- 2002”將“三硫二丙烯”定名為“大蒜素”。此后國(guó)內(nèi)開(kāi)始大量人工合成，并制成多種制劑，供應(yīng)臨床。將“二烯丙基三硫醚”稱作“大蒜素”。使人誤以為“大蒜素是大蒜的有效成分”，“大蒜素可以從鮮蒜中提取”，是一種誤導(dǎo)或聯(lián)想。
[0010]目前“大蒜素”全部是化學(xué)合成產(chǎn)品。黃色可燃液體。有中等毒性:急性毒性:小鼠口服LD5tl=10 mg/Kg,靜注LD5Q=70mg/kg，大鼠口服LD5(l=265mg/kg。大劑量可引起中毒及神經(jīng)性病變。
[0011]鮮蒜中不含大蒜素，是大蒜辣素多種分解產(chǎn)物中的一種。雖然實(shí)驗(yàn)顯示，大蒜素有多方面的藥效，但是由于大蒜辣素和大蒜素的化學(xué)結(jié)構(gòu)(物質(zhì)基礎(chǔ))不同。大蒜素不能代表植物大蒜主要成分蒜氨酸及大蒜辣素的藥效。
[0012]蒜氨酸、大蒜辣素和大蒜素的化學(xué)結(jié)構(gòu)比較見(jiàn)圖4、圖5和圖6所示。
[0013]蒜酶催化裂合蒜氨酸產(chǎn)生大蒜辣素的定量關(guān)系式見(jiàn)圖7所示。
[0014]美國(guó)及歐盟藥典確認(rèn)大蒜(Alliium sativum L.)的主要有效成分是:蒜酶(Alliinase,EC 4.4.1.4)催化裂合底物“蒜氨酸(Alliin) ”，產(chǎn)生的大蒜辣素(Allicin)。
[0015]大蒜辣素的理化性質(zhì)不穩(wěn)定，對(duì)溫度敏感(高于25°C時(shí)，大蒜辣素將逐漸分解)，在常溫下、空氣中不穩(wěn)定，因此不能采用傳統(tǒng)的精餾技術(shù)(依靠沸點(diǎn)差，在不同溫度時(shí)段得到不同物質(zhì))。并且由于蒜酶催化裂合蒜氨酸產(chǎn)生大蒜辣素的反應(yīng)必須在水相中進(jìn)行，脂溶性的大蒜辣素在水中的溶解度約為5%。，因此需要實(shí)施萃取、濃縮、純化等工序，如果采用一般性萃取操作，難免空氣進(jìn)入影響產(chǎn)品質(zhì)量如果對(duì)萃取液采用經(jīng)典的精餾方式，在乙醚到達(dá)沸點(diǎn)之前，大蒜辣素在25°C，即開(kāi)始分解。這樣便使得從植物中提取或人工合成大蒜辣素十分困難，導(dǎo)致目前世界各地上市的大蒜制劑仍然是有效成分含量很低的粗制劑。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0016]本發(fā)明提供了一種大蒜辣素溶液及其生產(chǎn)方法，克服了上述現(xiàn)有技術(shù)之不足，其能有效解決采用傳統(tǒng)的精餾技術(shù)和萃取技術(shù)從植物中提取大蒜辣素十分困難，使得目前存在的大蒜辣素制劑為有效成分含量很低的粗制劑的問(wèn)題。
[0017]本發(fā)明的技術(shù)方案之一是通過(guò)以下措施來(lái)實(shí)現(xiàn)的:一種大蒜辣素溶液，其按下述方法得到:第一步，準(zhǔn)備含氧量小于2ppm的脫氧注射用水；第二步，按照脫氧注射用水:蒜酶:蒜氨酸的質(zhì)量比為57:1:1至57:3:1的比例將脫氧注射用水、蒜酶和蒜氨酸在溫度為25°C下混合在一起，控制溶液的pH值為6.5至7.0,在30rmp至10rmp攪拌速率下攪拌至裂合反應(yīng)完成得到反應(yīng)液，然后將反應(yīng)液溫度降至0°C至4°C，此步的操作過(guò)程用氬氣進(jìn)行正壓保護(hù)始終與空氣隔絕；第三步，先將反應(yīng)液經(jīng)過(guò)微濾裝置除去反應(yīng)液中的可見(jiàn)沉淀物，然后將反應(yīng)液經(jīng)過(guò)超濾裝置除去混合溶液中的大分子物質(zhì)后得到大蒜辣素溶液，始終將反應(yīng)液的溫度保持在0°C至4°C，此步的操作過(guò)程用氬氣進(jìn)行正壓保護(hù)始終與空氣隔絕。
[0018]下面是對(duì)上述發(fā)明技術(shù)方案之一的進(jìn)一步優(yōu)化或/和改進(jìn):
上述將大蒜辣素溶液進(jìn)一步處理得到大蒜辣素注射液針劑:先測(cè)定大蒜辣素溶液的濃度，然后根據(jù)所需大蒜辣素注射液的濃度，向大蒜辣素溶液中加入所需量的脫氧注射用水，混合均勻后得到大蒜辣素注射液，控制大蒜辣素溶液的pH值為6.5至7.0，將大蒜辣素注射液送入注射液灌裝裝置裝進(jìn)預(yù)裝注射器針管中得到大蒜辣素注射液針劑，該操作過(guò)程中，始終保持大蒜辣素溶液和大蒜辣素注射液的溫度為0°C至4°C,并且操作過(guò)程始終用氬氣進(jìn)行正壓保護(hù)始終與空氣隔絕；或/和，將大蒜辣素溶液進(jìn)一步處理得到大蒜辣素對(duì)照品:用乙醚對(duì)大蒜辣素溶液進(jìn)行反復(fù)循環(huán)萃取，萃取完成后，取乙醚層進(jìn)行分子蒸餾，分子蒸餾條件:控制進(jìn)樣流速為2 ml/min至10 ml/min、刮板速度為40 r/min至70 r/min、冷卻溫度為5°C至_15°C、真空度為0.08 torr至I torr，分子蒸餾完成后得到油脂狀淡黃色的大蒜辣素粘稠半固體即大蒜辣素標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照品。
[0019]本發(fā)明的技術(shù)方案之二是通過(guò)以下措施來(lái)實(shí)現(xiàn)的:一種大蒜辣素溶液的生產(chǎn)方法，其按下述步驟進(jìn)行:第一步，準(zhǔn)備含氧量小于2ppm的脫氧注射用水；第二步，按照脫氧注射用水:蒜酶:蒜氨酸的質(zhì)量比為57:1:1至57:3:1的比例將脫氧注射用水、蒜酶和蒜氨酸在溫度為25°C下混合在一起,控制溶液的pH值為6.5至7.0,在30rmp至10rmp攪拌速率下攪拌至裂合反應(yīng)完成得到反應(yīng)液，然后將反應(yīng)液溫度降至0°C至4°C，此步的操作過(guò)程用氬氣進(jìn)行正壓保護(hù)始終與空氣隔絕；第三步，先將反應(yīng)液經(jīng)過(guò)微濾裝置除去反應(yīng)液中的可見(jiàn)沉淀物，然后將反應(yīng)液經(jīng)過(guò)超濾裝置除去混合溶液中的大分子物質(zhì)后得到大蒜辣素溶液，始終將反應(yīng)液的溫度保持在0°C至4°C，此步的操作過(guò)程用氬氣進(jìn)行正壓保護(hù)始終與空氣隔絕。
[0020]下面是對(duì)上述發(fā)明技術(shù)方案之二的進(jìn)一步優(yōu)化或/和改進(jìn):
上述將大蒜辣素溶液進(jìn)一步處理得到大蒜辣素注射液針劑:先測(cè)定大蒜辣素溶液的濃度，然后根據(jù)所需大蒜辣素注射液的濃度，向大蒜辣素溶液中加入所需量的脫氧注射用水，混合均勻后得到大蒜辣素注射液，控制大蒜辣素溶液的pH值為6.5至7.0，將大蒜辣素注射液送入注射液灌裝裝置裝進(jìn)預(yù)裝注射器針管中得到大蒜辣素注射液針劑，該操作過(guò)程中，始終保持大蒜辣素溶液和大蒜辣素注射液的溫度為0°C至4°C,并且操作過(guò)程始終用氬氣進(jìn)行正壓保護(hù)始終與空氣隔絕；或/和，將大蒜辣素溶液進(jìn)一步處理得到大蒜辣素對(duì)照品:用乙醚對(duì)大蒜辣素溶液進(jìn)行反復(fù)循環(huán)萃取，萃取完成后，取乙醚層進(jìn)行分子蒸餾，分子蒸餾條件:控制進(jìn)樣流速為2 ml/min至10 ml/min、刮板速度為40 r/min至70 r/min、冷卻溫度為5°C至_15°C、真空度為0.08 torr至I torr，分子蒸餾完成后得到油脂狀淡黃色的大蒜辣素粘稠半固體即大蒜辣素標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照品。
[0021]上述大蒜辣素溶液的生產(chǎn)方法還包括低溫隔絕空氣大蒜辣素生產(chǎn)裝置，該低溫隔絕空氣大蒜辣素生產(chǎn)裝置包括反應(yīng)罐、第一低溫?zé)o菌罐、第二低溫?zé)o菌罐、微濾裝置、超濾裝置、循環(huán)萃取裝置、注射液灌裝裝置、分子蒸餾裝置和脫氧水罐；反應(yīng)罐、第一低溫?zé)o菌罐、第二低溫?zé)o菌罐和脫氧水罐內(nèi)分別固定安裝有攪拌裝置，反應(yīng)罐、第一低溫?zé)o菌罐、第二低溫?zé)o菌罐、微濾裝置、超濾裝置、循環(huán)萃取裝置的外部均有冷卻夾套，反應(yīng)罐底部的的出料口與微濾裝置的截留側(cè)之間固定安裝有第一送料管線，微濾裝置的透過(guò)側(cè)與第一低溫?zé)o菌罐的進(jìn)料口之間固定安裝有第二送料管線，第一低溫?zé)o菌罐的出料口與超濾裝置的截留側(cè)之間固定安裝有第三送料管線，超濾裝置的透過(guò)側(cè)與第二低溫?zé)o菌罐的進(jìn)料口之間固定安裝有第四送料管線，第二低溫?zé)o菌罐的出料口與注射液灌裝裝置和循環(huán)萃取裝置之間分別固定安裝有注射液灌裝管線和循環(huán)萃取進(jìn)料管線，循環(huán)萃取裝置和分子蒸餾裝置之間固定安裝有蒸餾進(jìn)料管線，分子蒸餾裝置上固定安裝有出樣管線，脫氧水罐的上端固定安裝有進(jìn)水接管，脫氧水罐的底部固定安裝有出水總管，出水總管與反應(yīng)罐、第一低溫?zé)o菌罐、第二低溫?zé)o菌罐、微濾裝置的截留側(cè)、超濾裝置的截留側(cè)、循環(huán)萃取裝置和分子蒸餾裝置之間分別固定安裝有進(jìn)水支管，微濾裝置的透過(guò)側(cè)和超濾裝置的透過(guò)側(cè)上分別固定安裝有清洗出料管，脫氧水罐、反應(yīng)罐、第一低溫?zé)o菌罐、第二低溫?zé)o菌罐、微濾裝置的截留側(cè)、超濾裝置的截留側(cè)、注射液灌裝裝置、循環(huán)萃取裝置和分子蒸餾裝置上分別設(shè)置有氬氣接管，脫氧水罐、反應(yīng)罐、第一低溫?zé)o菌罐、第二低溫?zé)o菌罐和循環(huán)萃取裝置的氬氣接管的內(nèi)端分別位于脫氧水罐、反應(yīng)罐、第一低溫?zé)o菌罐、第二低溫?zé)o菌罐和循環(huán)萃取裝置的底部，在脫氧水罐、反應(yīng)罐、第一低溫?zé)o菌罐、第二低溫?zé)o菌罐、微濾裝置的透過(guò)側(cè)、超濾裝置的透過(guò)側(cè)、注射液灌裝裝置、循環(huán)萃取裝置和分子蒸餾裝置的上端分別設(shè)置有放空接管，第一低溫?zé)o菌罐的上端與超濾裝置的截留側(cè)之間固定安裝有截留液循環(huán)管線，在第一送料管線上固定安裝有蠕動(dòng)泵，在第三送料管線上固定安裝有往復(fù)泵。
[0022]上述循環(huán)萃取裝置包括循環(huán)萃取罐和循環(huán)萃取蠕動(dòng)泵，循環(huán)萃取罐的外部固定安裝有冷卻夾套，循環(huán)萃取罐內(nèi)安裝有攪拌裝置，在循環(huán)萃取罐的上端固定安裝有上連接管，在循環(huán)萃取罐的下端固定安裝有下連接管，位于循環(huán)萃取罐內(nèi)部的上連接管和下連接管分別豎直設(shè)置在循環(huán)萃取罐的上部?jī)?nèi)腔和下部?jī)?nèi)腔中，位于循環(huán)萃取罐外部的上連接管和下連接管之間固定安裝有循環(huán)萃取蠕動(dòng)泵，位于循環(huán)萃取罐內(nèi)部的上連接管的下端和下連接管的上端分別固定安裝有垂熔玻璃漏斗，第二低溫?zé)o菌罐的出料口與循環(huán)萃取罐的上端之間固定安裝有循環(huán)萃取進(jìn)料管線，在下連接管上固定安裝有循環(huán)控制閥，在循環(huán)控制閥至循環(huán)萃取罐下端之間的下連接管上固定安裝有蒸餾進(jìn)料管線，出水總管與循環(huán)萃取罐之間固定安裝有進(jìn)水支管，在蒸餾進(jìn)料管線上固定安裝有油料控制閥，循環(huán)萃取罐的上端分別設(shè)置有油相接管、氬氣接管和放空接管，循環(huán)萃取罐的氬氣接管的內(nèi)端位于循環(huán)萃取罐的內(nèi)腔的底部，在油相接管上固定安裝有油相控制閥。
[0023]上述低溫隔絕空氣大蒜辣素生產(chǎn)裝置還包括第一冷媒罐、第二冷媒罐，第一冷媒罐的出液口分別與反應(yīng)罐、第一低溫?zé)o菌罐、第二低溫?zé)o菌罐和微濾裝置的冷卻夾套通過(guò)第一冷媒管線串連在一起，微濾裝置的冷卻夾套與第一冷媒罐的進(jìn)液口之間固定安裝有第一冷媒回液管線，第二冷媒罐的出液口與超濾裝置的冷卻夾套的進(jìn)液口之間固定安裝有第二冷媒管線，超濾裝置外部冷卻夾套的出液口與第二冷媒罐的進(jìn)液口之間固定安裝有第二冷媒回液管線，第一冷媒罐的出液口分別與反應(yīng)罐之間的第一冷媒管線、反應(yīng)罐與第一低溫?zé)o菌罐之間的第一冷媒管線、第一低溫?zé)o菌罐與第二低溫?zé)o菌罐之間的第一冷媒管線、第二低溫?zé)o菌罐與微濾裝置之間的第一冷媒管線、第一冷媒回液管線、第二冷媒管線和第二冷媒回液管線上分別固定安裝有控制閥；或，該低溫隔絕空氣大蒜辣素生產(chǎn)裝置還包括第一冷媒罐、第二冷媒罐，第一冷媒罐的出液口固定安裝有冷媒出液總管，第一冷媒罐的進(jìn)液口固定安裝有冷媒回液總管，冷媒出液總管與反應(yīng)罐、第一低溫?zé)o菌罐、第二低溫?zé)o菌罐、微濾裝置和循環(huán)萃取罐的冷卻夾套進(jìn)口之間分別固定安裝有冷媒進(jìn)液支管，反應(yīng)罐、第一低溫?zé)o菌罐、第二低溫?zé)o菌罐、微濾裝置和循環(huán)萃取罐的冷卻夾套出口與冷媒回液總管之間分別固定安裝有冷媒回液支管，第二冷媒罐的出液口與超濾裝置的冷卻夾套的進(jìn)液口之間固定安裝有第二冷媒管線，超濾裝置外部冷卻夾套的出液口與第二冷媒罐的進(jìn)液口之間固定安裝有第二冷媒回液管線，每條冷媒進(jìn)液支管和每條冷媒回液管線上分別固定安裝有控制閥，第二冷媒管線和第二冷媒回液管線上分別固定安裝有控制閥；或/和，在脫氧水罐、反應(yīng)罐、第一低溫?zé)o菌罐、第二低溫?zé)o菌罐和循環(huán)萃取罐上分別固定安裝有溫度監(jiān)測(cè)器。
[0024]上述低溫隔絕空氣大蒜辣素生產(chǎn)裝置還包括氬氣瓶，氬氣瓶上固定安裝有輸氣總管，輸氣總管與每個(gè)氬氣接管之間分別固定安裝有輸氣支管，在靠近氬氣瓶出口的輸氣總管上分別固定安裝有限壓閥、流量計(jì)和凈化器，在每條輸氣支管上均固定安裝有控制閥。
[0025]上述脫氧水罐內(nèi)的氬氣接管的出口端固定安裝有分配器。
[0026]上述每條進(jìn)水支管上固定安裝有控制閥，在反應(yīng)罐與蠕動(dòng)泵之間的第一送料管線上固定安裝有控制閥，在第二送料管線上固定安裝有控制閥，在第一低溫?zé)o菌罐與往復(fù)泵之間的第三送料管線上固定安裝有控制閥，在注射液灌裝管線和循環(huán)萃取進(jìn)料管線上分別固定安裝有控制閥；或/和，微濾裝置采用的微濾范圍為0.Ιμ--至1.0 μ m，超濾裝置采用的超濾范圍為500D至5000D;或/和，在反應(yīng)罐、第一低溫?zé)o菌罐和第二低溫?zé)o菌罐上分別固定安裝有pH監(jiān)測(cè)器。
[0027]本發(fā)明通過(guò)“蒜酶催化蒜氨酸裂合生物合成大蒜辣素”、“微濾和超濾純化大蒜辣素”、“循環(huán)萃取和分子蒸餾實(shí)現(xiàn)液液分離”及“物理除菌和充氬預(yù)裝”等現(xiàn)代制藥新技術(shù)生產(chǎn)大蒜辣素溶液、大蒜辣素注射液針劑和大蒜辣素對(duì)照品，有效隔絕空氣，降低了生物合成大蒜辣素的溫度，避免大蒜辣素分解，使得生物合成大蒜辣素的條件溫和、產(chǎn)率高、質(zhì)量?jī)?yōu)，生產(chǎn)過(guò)程簡(jiǎn)便高效，并且本發(fā)明的低溫隔絕空氣大蒜辣素生產(chǎn)裝置特別適宜熱敏性、易氧化物質(zhì)的分離，有效保持天然物質(zhì)的物性。

【專利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0028]附圖1為本發(fā)明最佳實(shí)施例的工藝流程結(jié)構(gòu)示意圖。
[0029]附圖2為本發(fā)明中循環(huán)萃取裝置的結(jié)構(gòu)示意圖。
[0030]附圖3為本發(fā)明中蒜氨酸、大蒜辣素與大蒜素的相互關(guān)系圖。
[0031]附圖4為本發(fā)明中蒜氨酸化學(xué)結(jié)構(gòu)圖。
[0032]附圖5為本發(fā)明中大蒜辣素化學(xué)結(jié)構(gòu)圖。
[0033]附圖6為本發(fā)明中大蒜素化學(xué)結(jié)構(gòu)圖。
[0034]附圖7為本發(fā)明中蒜酶催化裂合蒜氨酸產(chǎn)生大蒜辣素的定量關(guān)系式圖。
[0035]附圖中的編碼分別為:1為反應(yīng)罐，2為第一低溫?zé)o菌罐，3為第二低溫?zé)o菌罐，4為脫氧水罐，5為攪拌裝置,6為微濾裝置,7為超濾裝置,8為循環(huán)萃取裝置,9為第一送料管線，10為第二送料管線，11為第三送料管線，12為第四送料管線，13為注射液灌裝裝置，14為注射液灌裝管線，15為循環(huán)萃取進(jìn)料管線，16為分子蒸餾裝置，17為蒸餾進(jìn)料管線，18為出樣管線，19為凈化器,20為進(jìn)水接管,21為出水總管,22為進(jìn)水支管,23為清洗出料管,24為氬氣接管，25為放空接管，26為截留液循環(huán)管線，27為蠕動(dòng)泵，28為往復(fù)泵，29為循環(huán)萃取罐,30為循環(huán)萃取螺動(dòng)泵,31為上連接管,32為下連接管,33為垂熔玻璃漏斗,34為循環(huán)控制閥，35為油相控制閥，36為油料控制閥，37為油相接管，38為第一冷媒罐，39為第一冷媒管線，40為第一冷媒回液管線，41為第二冷媒罐，42為第二冷媒管線，43為第二冷媒回液管線，44為氬氣瓶，45為輸氣總管，46為輸氣支管，47為限壓閥，48為流量計(jì)。

【具體實(shí)施方式】
[0036]本發(fā)明不受下述實(shí)施例的限制，可根據(jù)本發(fā)明的技術(shù)方案與實(shí)際情況來(lái)確定具體的實(shí)施方式。除非特別說(shuō)明，本發(fā)明中的％均為質(zhì)量百分?jǐn)?shù)；除非特別說(shuō)明，制備過(guò)程在常溫、常壓狀態(tài)下進(jìn)行；除非特別說(shuō)明，本發(fā)明中采用的試劑、方法和設(shè)備為本【技術(shù)領(lǐng)域】常規(guī)試劑、方法和設(shè)備；除非特別說(shuō)明，本發(fā)明中所用試劑均為市購(gòu)；除非特別說(shuō)明，本發(fā)明中的水為去離子水；除非特別說(shuō)明，本發(fā)明中的溶液均為溶劑為水的水溶液，例如，若未做特別說(shuō)明，鹽酸溶液為鹽酸水溶液。
[0037]在本發(fā)明中，為了便于描述，各部件的相對(duì)位置關(guān)系的描述均是根據(jù)說(shuō)明書附圖1的布圖方式來(lái)進(jìn)行描述的，如:上、下、左、右等的位置關(guān)系是依據(jù)說(shuō)明書附圖的布圖方向來(lái)確定的。
[0038]下面結(jié)合實(shí)施例及附圖對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步描述:
實(shí)施例1，該大蒜辣素溶液按下述制備方法得到:第一步，準(zhǔn)備含氧量小于2ppm的脫氧注射用水；第二步，按照脫氧注射用水:蒜酶:蒜氨酸的質(zhì)量比為57:1:1至57:3:1的比例將脫氧注射用水、蒜酶和蒜氨酸在溫度為25°C下混合在一起,控制溶液的pH值為6.5至7.0，在30rmp至10rmp攪拌速率下攪拌至裂合反應(yīng)完成得到反應(yīng)液，然后將反應(yīng)液溫度降至0°C至4°C，此步的操作過(guò)程用氬氣進(jìn)行正壓保護(hù)始終與空氣隔絕；第三步，先將反應(yīng)液經(jīng)過(guò)微濾裝置除去反應(yīng)液中的可見(jiàn)沉淀物，然后將反應(yīng)液經(jīng)過(guò)超濾裝置除去混合溶液中的大分子物質(zhì)后得到大蒜辣素溶液，始終將反應(yīng)液的溫度保持在0°C至4°C，此步的操作過(guò)程用氬氣進(jìn)行正壓保護(hù)始終與空氣隔絕。
[0039]實(shí)施例2，作為實(shí)施I的優(yōu)選，將大蒜辣素溶液進(jìn)一步處理得到大蒜辣素注射液針劑:先測(cè)定大蒜辣素溶液的濃度，然后根據(jù)所需大蒜辣素注射液的濃度，向大蒜辣素溶液中加入所需量的脫氧注射用水，混合均勻后得到大蒜辣素注射液，控制大蒜辣素溶液的PH值為6.5至7.0，將大蒜辣素注射液送入注射液灌裝裝置裝進(jìn)預(yù)裝注射器針管中得到大蒜辣素注射液針劑，該操作過(guò)程中，始終保持大蒜辣素溶液和大蒜辣素注射液的溫度為0°C至40C，并且操作過(guò)程始終用氬氣進(jìn)行正壓保護(hù)始終與空氣隔絕。
[0040]實(shí)施例3，作為實(shí)施I的優(yōu)選，將大蒜辣素溶液進(jìn)一步處理得到大蒜辣素對(duì)照品:用乙醚對(duì)大蒜辣素溶液進(jìn)行反復(fù)循環(huán)萃取，萃取完成后，取乙醚層進(jìn)行分子蒸餾，分子蒸餾條件:控制進(jìn)樣流速為2 ml/min至10 ml/min、刮板速度為40 r/min至70 r/min、冷卻溫度為5°C至_15°C、真空度為0.08 torr至I torr，分子蒸餾完成后得到油脂狀淡黃色的大蒜辣素粘稠半固體即大蒜辣素標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照品。
[0041]實(shí)施例4，如附圖1、2所示，該大蒜辣素溶液的生產(chǎn)方法還包括低溫隔絕空氣大蒜辣素生產(chǎn)裝置，該低溫隔絕空氣大蒜辣素生產(chǎn)裝置包括反應(yīng)罐1、第一低溫?zé)o菌罐2、第二低溫?zé)o菌罐3、微濾裝置6、超濾裝置7、循環(huán)萃取裝置8、注射液灌裝裝置13、分子蒸餾裝置16和脫氧水罐4;反應(yīng)罐1、第一低溫?zé)o菌罐2、第二低溫?zé)o菌罐3和脫氧水罐4內(nèi)分別固定安裝有攪拌裝置5，反應(yīng)罐1、第一低溫?zé)o菌罐2、第二低溫?zé)o菌罐3、微濾裝置6、超濾裝置7、循環(huán)萃取裝置8的外部均有冷卻夾套，反應(yīng)罐I底部的的出料口與微濾裝置6的截留側(cè)之間固定安裝有第一送料管線9，微濾裝置6的透過(guò)側(cè)與第一低溫?zé)o菌罐2的進(jìn)料口之間固定安裝有第二送料管線10，第一低溫?zé)o菌罐2的出料口與超濾裝置7的截留側(cè)之間固定安裝有第三送料管線11，超濾裝置7的透過(guò)側(cè)與第二低溫?zé)o菌罐3的進(jìn)料口之間固定安裝有第四送料管線12，第二低溫?zé)o菌罐3的出料口與注射液灌裝裝置13和循環(huán)萃取裝置8之間分別固定安裝有注射液灌裝管線14和循環(huán)萃取進(jìn)料管線15，循環(huán)萃取裝置8和分子蒸餾裝置16之間固定安裝有蒸餾進(jìn)料管線17，分子蒸餾裝置16上固定安裝有出樣管線18，脫氧水罐4的上端固定安裝有進(jìn)水接管20，脫氧水罐4的底部固定安裝有出水總管21，出水總管21與反應(yīng)罐1、第一低溫?zé)o菌罐2、第二低溫?zé)o菌罐3、微濾裝置6的截留側(cè)、超濾裝置7的截留側(cè)、循環(huán)萃取裝置8和分子蒸餾裝置16之間分別固定安裝有進(jìn)水支管22，微濾裝置6的透過(guò)側(cè)和超濾裝置7的透過(guò)側(cè)上分別固定安裝有清洗出料管23，脫氧水罐4、反應(yīng)罐1、第一低溫?zé)o菌罐2、第二低溫?zé)o菌罐3、微濾裝置6的截留側(cè)、超濾裝置7的截留側(cè)、注射液灌裝裝置13、循環(huán)萃取裝置8和分子蒸餾裝置16上分別設(shè)置有氬氣接管24，脫氧水罐
4、反應(yīng)罐1、第一低溫?zé)o菌罐2、第二低溫?zé)o菌罐3和循環(huán)萃取裝置8的氬氣接管24的內(nèi)端分別位于脫氧水罐4、反應(yīng)罐1、第一低溫?zé)o菌罐2、第二低溫?zé)o菌罐3和循環(huán)萃取裝置8的底部，在脫氧水罐4、反應(yīng)罐1、第一低溫?zé)o菌罐2、第二低溫?zé)o菌罐3、微濾裝置6的透過(guò)側(cè)、超濾裝置7的透過(guò)側(cè)、注射液灌裝裝置13、循環(huán)萃取裝置8和分子蒸餾裝置16的上端分別設(shè)置有放空接管25，第一低溫?zé)o菌罐2的上端與超濾裝置7的截留側(cè)之間固定安裝有截留液循環(huán)管線26，在第一送料管線9上固定安裝有蠕動(dòng)泵27，在第三送料管線11上固定安裝有往復(fù)泵28。通過(guò)進(jìn)水支管22向循環(huán)萃取裝置8和分子蒸餾裝置16內(nèi)通入脫氧注射用水一是用來(lái)趕盡空氣，而是用來(lái)清洗沖洗設(shè)備，清洗出料管23用于對(duì)該低溫隔絕空氣大蒜辣素生產(chǎn)裝置進(jìn)行全面的清潔和無(wú)菌處理時(shí)排出注射用水；經(jīng)過(guò)超濾裝置處理后的截留液和透過(guò)液的溫度均保持在0°C至4°C。
[0042]實(shí)施例5，作為上述實(shí)施例4的優(yōu)選，如附圖1、2所示，循環(huán)萃取裝置包括循環(huán)萃取罐29和循環(huán)萃取蠕動(dòng)泵30，循環(huán)萃取罐29的外部固定安裝有冷卻夾套，循環(huán)萃取罐29內(nèi)安裝有攪拌裝置5，在循環(huán)萃取罐29的上端固定安裝有上連接管31，在循環(huán)萃取罐29的下端固定安裝有下連接管32，位于循環(huán)萃取罐29內(nèi)部的上連接管31和下連接管32分別豎直設(shè)置在循環(huán)萃取罐29的上部?jī)?nèi)腔和下部?jī)?nèi)腔中，位于循環(huán)萃取罐29外部的上連接管31和下連接管32之間固定安裝有循環(huán)萃取蠕動(dòng)泵30，位于循環(huán)萃取罐29內(nèi)部的上連接管31的下端和下連接管32的上端分別固定安裝有垂熔玻璃漏斗33，第二低溫?zé)o菌罐2的出料口與循環(huán)萃取罐29的上端之間固定安裝有循環(huán)萃取進(jìn)料管線15，在下連接管32上固定安裝有循環(huán)控制閥34，在循環(huán)控制閥34至循環(huán)萃取罐29下端之間的下連接管32上固定安裝有蒸餾進(jìn)料管線17，出水總管21與循環(huán)萃取罐29之間固定安裝有進(jìn)水支管22，在蒸餾進(jìn)料管線17上固定安裝有油料控制閥36，循環(huán)萃取罐29的上端分別設(shè)置有油相接管37、氬氣接管24和放空接管25，循環(huán)萃取罐29的氬氣接管24的內(nèi)端位于循環(huán)萃取罐29的內(nèi)腔的底部，在油相接管37上固定安裝有油相控制閥35。蒸餾進(jìn)料管線15的另一端與分子蒸餾裝置16的進(jìn)口固定安裝在一起，大蒜辣素溶液由循環(huán)萃取進(jìn)料管線15送入循環(huán)萃取罐29中，乙醚由油相接管37加入，并使上連接管31下端的垂熔玻璃漏斗33和下連接管32上端的垂熔玻璃漏斗3分別浸在乙醚層和水層，然后啟動(dòng)循環(huán)萃取蠕動(dòng)泵30，將乙醚在循環(huán)萃取罐29中反復(fù)循環(huán)，并控制循環(huán)萃取罐29的攪拌速度為lOOr/min、乙醚的循環(huán)速度是30ml/min至60ml/min,使水層的大蒜辣素溶液中的大蒜辣素充分進(jìn)入乙醚層,然后將萃取了大蒜辣素后的乙醚由蒸餾進(jìn)料管線17送入分子蒸餾裝置16進(jìn)行分子蒸餾；本循環(huán)萃取裝置采用氬氣隔絕空氣，并且冷卻夾套內(nèi)始終通入0°C至4°C的冷水進(jìn)行循環(huán)，采用乙醚從水溶液中低溫循環(huán)萃取大蒜辣素，乙醚循環(huán)萃取技術(shù)，循環(huán)萃取罐由氬氣正壓保護(hù)，隔絕空氣，并且置于0°C至4°C的水浴中，萃取過(guò)程始終處于低溫狀態(tài)，防止大蒜辣素接觸空氣并且溫度過(guò)高造成大蒜辣素分解；垂熔玻璃漏斗33為三號(hào)垂熔玻璃漏斗，選擇三號(hào)垂熔漏斗能夠更容易的除去溶液中的細(xì)微沉淀物。
[0043]實(shí)施例6，作為實(shí)施例5的優(yōu)選，如附圖1、2所示，包括第一冷媒罐38、第二冷媒罐41,第一冷媒罐38的出液口分別與反應(yīng)罐1、第一低溫?zé)o菌罐2、第二低溫?zé)o菌罐3和微濾裝置6的冷卻夾套通過(guò)第一冷媒管線39串連在一起，微濾裝置6的冷卻夾套與第一冷媒罐38的進(jìn)液口之間固定安裝有第一冷媒回液管線40，第二冷媒罐41的出液口與超濾裝置7的冷卻夾套的進(jìn)液口之間固定安裝有第二冷媒管線42，超濾裝置7外部冷卻夾套的出液口與第二冷媒罐41的進(jìn)液口之間固定安裝有第二冷媒回液管線43，第一冷媒罐38的出液口分別與反應(yīng)罐I之間的第一冷媒管線39、反應(yīng)罐I與第一低溫?zé)o菌罐2之間的第一冷媒管線39、第一低溫?zé)o菌罐2與第二低溫?zé)o菌罐3之間的第一冷媒管線39、第二低溫?zé)o菌罐3與微濾裝置6之間的第一冷媒管線39、第一冷媒回液管線40、第二冷媒管線42和第二冷媒回液管線43上分別固定安裝有控制閥；或/和，在脫氧水罐4、反應(yīng)罐1、第一低溫?zé)o菌罐
2、第二低溫?zé)o菌罐3和循環(huán)萃取罐8上分別固定安裝有溫度監(jiān)測(cè)器。該連接方式為將第一冷媒罐38、反應(yīng)罐1、第一低溫?zé)o菌罐2、第二低溫?zé)o菌罐3和微濾裝置6之間進(jìn)行串聯(lián)，溫度監(jiān)測(cè)器可以隨時(shí)監(jiān)測(cè)到脫氧水罐4、反應(yīng)罐1、第一低溫?zé)o菌罐2、第二低溫?zé)o菌罐3和循環(huán)萃取罐8內(nèi)溶液的溫度，使脫氧水罐4、反應(yīng)罐1、第一低溫?zé)o菌罐2、第二低溫?zé)o菌罐3和循環(huán)萃取罐8內(nèi)溶液的溫度保持在合理的范圍內(nèi)，第一冷媒罐38中存入0°C冷媒，如冰水，第二冷媒罐41中存入-200°C冷媒，如丙二醇。
[0044]實(shí)施例7，作為實(shí)施例6的優(yōu)選，還包括第一冷媒罐38、第二冷媒罐41，第一冷媒罐38的出液口固定安裝有冷媒出液總管，第一冷媒罐38的進(jìn)液口固定安裝有冷媒回液總管，冷媒出液總管與反應(yīng)罐1、第一低溫?zé)o菌罐2、第二低溫?zé)o菌罐3、微濾裝置7和循環(huán)萃取罐8的冷卻夾套進(jìn)口之間分別固定安裝有冷媒進(jìn)液支管，反應(yīng)罐1、第一低溫?zé)o菌罐2、第二低溫?zé)o菌罐3、微濾裝置6和循環(huán)萃取罐8的冷卻夾套出口與冷媒回液總管之間分別固定安裝有冷媒回液支管，第二冷媒罐41的出液口與超濾裝置7的冷卻夾套的進(jìn)液口之間固定安裝有第二冷媒管線42，超濾裝置7外部冷卻夾套的出液口與第二冷媒罐41的進(jìn)液口之間固定安裝有第二冷媒回液管線43，每條冷媒進(jìn)液支管和每條冷媒回液管線上分別固定安裝有控制閥，第二冷媒管線43和第二冷媒回液管線43上分別固定安裝有控制閥；或/和，在脫氧水罐4、反應(yīng)罐1、第一低溫?zé)o菌罐2、第二低溫?zé)o菌罐3和循環(huán)萃取罐8上分別固定安裝有溫度監(jiān)測(cè)器。該連接方式為將第一冷媒罐38、反應(yīng)罐1、第一低溫?zé)o菌罐2、第二低溫?zé)o菌罐
3、微濾裝置6和循環(huán)萃取罐8之間進(jìn)行并聯(lián)。
[0045]實(shí)施例8，作為實(shí)施例7的優(yōu)選，如附圖1、2所示，該低溫隔絕空氣大蒜辣素生產(chǎn)裝置還包括氬氣瓶44，氬氣瓶44上固定安裝有輸氣總管45，輸氣總管45與每個(gè)氬氣接管24之間分別固定安裝有輸氣支管46，在靠近氬氣瓶44出口的輸氣總管45上分別固定安裝有限壓閥47、流量計(jì)48和凈化器19，在每條輸氣支管46上均固定安裝有控制閥。所用的氬氣為高純度醫(yī)用氬氣。
[0046]實(shí)施例9，作為實(shí)施例4至實(shí)施例8的優(yōu)選，脫氧水罐4內(nèi)的氬氣接管24的出口端固定安裝有分配器。氬氣進(jìn)入脫氧水罐4時(shí)，經(jīng)過(guò)分配器，使得氬氣呈霧狀進(jìn)入脫氧水罐4中，這樣便于氬氣更均勻的分散在脫氧水罐4中的水中。
[0047]實(shí)施例10，作為實(shí)施例4至實(shí)施例9的優(yōu)選，如附圖1、2所示，每條進(jìn)水支管22上固定安裝有控制閥，在反應(yīng)罐I與蠕動(dòng)泵27之間的第一送料管線9上固定安裝有控制閥，
在第二送料管線10上固定安裝有控制閥，在第一低溫?zé)o菌罐2與往復(fù)泵28之間的第三送料管線11上固定安裝有控制閥，在注射液灌裝管線14和循環(huán)萃取進(jìn)料管線15上分別固定安裝有控制閥；或/和，微濾裝置采用的微濾范圍為0.Ιμπι至1.0 μ m，超濾裝置采用的超濾范圍為500D至5000D;或/和，在反應(yīng)罐1、第一低溫?zé)o菌罐2和第二低溫?zé)o菌罐3上分別固定安裝有PH監(jiān)測(cè)器。pH監(jiān)測(cè)器可以隨時(shí)監(jiān)測(cè)到反應(yīng)罐1、第一低溫?zé)o菌罐2和第二低溫?zé)o菌罐3內(nèi)溶液的pH值，使反應(yīng)罐1、第一低溫?zé)o菌罐2和第二低溫?zé)o菌罐3內(nèi)溶液的pH保持在合理的范圍內(nèi)。
[0048]實(shí)施例11，作為上述實(shí)施例的優(yōu)選，該低溫隔絕空氣大蒜辣素生產(chǎn)裝置的使用方法按下述步驟進(jìn)行:
第一步，脫出注射用水中的空氣:對(duì)該低溫隔絕空氣大蒜辣素生產(chǎn)裝置進(jìn)行全面的清潔和無(wú)菌處理，通過(guò)進(jìn)水接管20向脫氧水罐4內(nèi)加入0°C至25°C的注射用水，通過(guò)脫氧水罐4的氬氣接管24向脫氧水罐4內(nèi)注入高純度醫(yī)用氬氣，并開(kāi)啟脫氧水罐4內(nèi)的攪拌裝置
5,控制進(jìn)入脫氧水罐4的気氣的流量為120ml/min至240ml/min,持續(xù)向脫氧水罐4中通入氬氣至注射用水中的含氧量小于2ppm，得到脫氧注射用水；對(duì)該低溫隔絕空氣大蒜辣素生產(chǎn)裝置進(jìn)行全面的清潔和無(wú)菌處理時(shí)，可以先將個(gè)設(shè)備注滿脫氧注射用水，然后通入氬氣，排出注射用水，并保證各設(shè)備中持續(xù)充滿氬氣，隔絕空氣；
第二步，蒜酶催化裂合蒜氨酸，生物合成大蒜辣素:向反應(yīng)罐I內(nèi)持續(xù)通入氬氣進(jìn)行正壓保護(hù)，脫氧注射用水經(jīng)過(guò)出水總管21和出水支管22進(jìn)入反應(yīng)罐1，通過(guò)放空接25管向反應(yīng)罐I內(nèi)投入粉狀蒜酶，開(kāi)啟反應(yīng)罐I內(nèi)的攪拌裝置，攪拌至無(wú)可見(jiàn)沉淀物，再經(jīng)放空接管25向反應(yīng)罐內(nèi)投入粉狀蒜氨酸，此時(shí)控制反應(yīng)罐I內(nèi)的溶液的pH值為6.5至7.0，繼續(xù)攪拌至裂合反應(yīng)完成得到反應(yīng)液，然后向反應(yīng)罐I的冷卻夾套內(nèi)通入(TC至4°C冷媒循環(huán)進(jìn)行降溫，將反應(yīng)液溫度降至0°C至4°C ；
第三步，微濾裝置除可見(jiàn)沉淀物:向第一低溫?zé)o菌罐2內(nèi)通入持續(xù)通入氬氣進(jìn)行正壓保護(hù)，向微濾裝置6和第一低溫?zé)o菌罐2的冷卻夾套內(nèi)通入(TC至4°C冷媒循環(huán)將進(jìn)入微濾裝置6和第一低溫?zé)o菌罐2中的溶液的溫度降至0°C至4°C，啟動(dòng)蠕動(dòng)泵27，打開(kāi)第一送料管線9上的控制閥，將反應(yīng)液送入微濾裝置6，同時(shí)向微濾裝置6的冷卻夾套內(nèi)通入0°C至4°C冷媒循環(huán)進(jìn)行降溫，經(jīng)過(guò)微濾裝置6后將透過(guò)微濾裝置6的反應(yīng)液送至第一低溫?zé)o菌罐2，控制第一低溫?zé)o菌罐2內(nèi)的反應(yīng)液的pH值為6.5至7.0,同時(shí)啟動(dòng)第一低溫?zé)o菌罐2的攪拌裝置8和向第一低溫?zé)o菌罐2的冷卻夾套內(nèi)通入(TC至4°C冷媒循環(huán)進(jìn)行降溫，始終保持反應(yīng)液的溫度在0°C至4°C ；
第四步，超濾裝置除大分子物質(zhì):向第二低溫?zé)o菌罐3內(nèi)通入持續(xù)通入氬氣進(jìn)行正壓保護(hù)，向第二低溫?zé)o菌罐3的冷卻夾套內(nèi)通入0°C至4°C冷媒循環(huán)將進(jìn)入第二低溫?zé)o菌罐3中的溶液的溫度降至(TC至4°C，向超濾裝置7的冷卻夾套內(nèi)通入-20°C至-30°C冷媒進(jìn)行循環(huán)，啟動(dòng)往復(fù)泵28，打開(kāi)第三送料管線11上的控制閥，第一低溫?zé)o菌罐2中的反應(yīng)液經(jīng)過(guò)往復(fù)泵28送入超濾裝置7，經(jīng)過(guò)超濾裝置7后將透過(guò)超濾裝置7的反應(yīng)液送至第二低溫?zé)o菌罐3，控制第二低溫?zé)o菌罐3內(nèi)的反應(yīng)液的pH值為6.5至7.0，經(jīng)過(guò)超濾裝置7截留下來(lái)的液體通過(guò)截留液循環(huán)管線26送入第一低溫?zé)o菌罐2中繼續(xù)參與超濾裝置7的過(guò)濾，同時(shí)啟動(dòng)第二低溫?zé)o菌罐3內(nèi)的攪拌裝置5，向第二低溫?zé)o菌罐3內(nèi)加入脫氧注射用水得到大蒜辣素溶液；向第二低溫?zé)o菌罐的冷卻夾套內(nèi)通入0°C至4°C冷媒循環(huán)進(jìn)行降溫，使大蒜辣素溶液的溫度保持在0°C至4°C ;向超濾裝置的冷卻夾套內(nèi)通入_20°C至_30°C冷媒循環(huán)進(jìn)行降溫，因?yàn)槌瑸V過(guò)程的產(chǎn)熱較高，在超濾裝置的冷卻夾套中用-20°C至_30°C的冷媒循環(huán)致冷，避免大蒜辣素分解，同時(shí)保證經(jīng)過(guò)超濾裝置的透過(guò)液和被超濾裝置截留下來(lái)的截留液在送出超濾裝置時(shí)，溫度保持在0°C至4°C ;向第二低溫?zé)o菌罐內(nèi)加入脫氧注射用水的量根據(jù)需求的大蒜辣素注射液濃度而定，得到的大蒜辣素溶液的濃度可以通過(guò)第二低溫?zé)o菌罐上的放空接管取樣進(jìn)行分析；
第五步，大蒜辣素標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照品或大蒜辣素注射液的制備:大蒜辣素標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照品的制備:通過(guò)油相接管37向循環(huán)萃取罐29中加入乙醚，向循環(huán)萃取罐29的冷卻夾套內(nèi)通入0°C冷媒循環(huán)，并向循環(huán)萃取罐29內(nèi)通入持續(xù)通入氬氣進(jìn)行正壓保護(hù)，打開(kāi)循環(huán)萃取進(jìn)料管線15上的控制閥，將第二低溫?zé)o菌罐3中的大蒜辣素溶液經(jīng)過(guò)循環(huán)萃取進(jìn)料管線15送入循環(huán)萃取罐29中，開(kāi)啟循環(huán)萃取罐29中的攪拌裝置5，并啟動(dòng)循環(huán)萃取蠕動(dòng)泵30，控制循環(huán)萃取罐29的攪拌速度為80r/min至120r/min、乙醚的循環(huán)速度是30ml/min至60ml/min,將乙醚在循環(huán)萃取罐29中反復(fù)循環(huán)，使大蒜辣素溶液中的大蒜辣素充分進(jìn)入乙醚層，然后將萃取大蒜辣素后的乙醚由蒸餾進(jìn)料管線17送入分子蒸餾裝置16進(jìn)行脫出乙醚即得到油脂狀淡黃色的大蒜辣素粘稠半固體即大蒜辣素標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照品；大蒜辣素注射液的制備:打開(kāi)注射液灌裝管線14上的控制閥，將調(diào)節(jié)好濃度的大蒜辣素溶液送入注射液灌裝裝置13裝進(jìn)5ml棕色預(yù)裝注射器針管中得到大蒜辣素注射液針劑。注射液灌裝裝置13中的預(yù)裝注射器針管在注入大蒜辣素溶液之前先充滿氬氣，注射液灌裝裝置13為現(xiàn)有公知技術(shù)的注射器灌封機(jī)，具體可以參考楚天科技的注射器灌封機(jī)；根據(jù)本發(fā)明低溫隔絕空氣大蒜辣素生產(chǎn)裝置得到的大蒜辣素注射液為為淺黃色澄明液體，大蒜辣素的含量為3mg/ml至8mg/ml。
[0049]本發(fā)明的低溫隔絕空氣大蒜辣素生產(chǎn)裝置安裝于無(wú)菌車間，環(huán)境溫度為0°C至4°C，局部潔凈度A級(jí)，各部件連接管件及閥門具有生物安全性及易于凈化，為安全高效的生產(chǎn)大蒜辣素提供了可靠保障。
[0050]本發(fā)明生產(chǎn)大蒜辣素溶液的方法的特點(diǎn)之一是隔絕空氣，反應(yīng)過(guò)程中所用的脫氧注射用水，水中的氧含量和氮含量很低，采用低溫隔絕空氣大蒜辣素生產(chǎn)裝置用通入氬氣的方法，置換水中可能存在的溶解氧和氮；IS氣(Ar, argon),無(wú)色、無(wú)味的惰性氣體,分子量:39.94，在標(biāo)準(zhǔn)狀態(tài)下，密度為1.784kg/m3，沸點(diǎn)為-185.7°C，比氮?dú)饷芏?.25 kg/m3高1.4倍，使用氬氣脫氣更有利于脫除、覆蓋及隔絕空氣，達(dá)到保護(hù)大蒜辣素的目的，消除大蒜辣素因?yàn)榇嬖诳諝鈱?duì)穩(wěn)定性的影響。
[0051]本發(fā)明生產(chǎn)大蒜辣素溶液的方法的特點(diǎn)之二是低溫，本工藝除蒜酶裂合蒜氨酸生物合成大蒜辣素采用25°C之外，微濾、超濾、萃取、除菌等工藝過(guò)程，全部在0°C至4°C條件下進(jìn)行，由于超濾過(guò)程的產(chǎn)熱較高，在超濾裝置7的冷卻夾套中用-20°C至_30°C的冷媒循環(huán)致冷，避免大蒜辣素分解。
[0052]本發(fā)明生產(chǎn)大蒜辣素溶液的方法的特點(diǎn)之三是制備大蒜辣素注射液針劑采用了分子蒸餾技術(shù)和循環(huán)萃取技術(shù)，從乙醚萃取液中得到大蒜辣素，當(dāng)萃取液沿分子蒸餾裝置13的加熱筒15°C至20°C流動(dòng)時(shí)，輕、重分子逸出液面、進(jìn)入氣相的移動(dòng)距離不同，乙醚分子先到達(dá)冷凝板(_25°C至_30°C )被排出，而大蒜辣素沿混合液排出，反復(fù)多次操作，達(dá)到分離和濃縮的目的，
并且采用本發(fā)明的低溫隔絕空氣大蒜辣素生產(chǎn)裝置生產(chǎn)大蒜辣素溶液和大蒜辣素注射液針劑以及大蒜辣素標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照品，裝置中所有設(shè)備和管道之間連接密封性好，連續(xù)輸入氬氣(保持正壓)及冷媒循環(huán)致冷，具有更好的隔絕空氣及保持低溫的效果。
[0053]采用本發(fā)明的低溫隔絕空氣大蒜辣素生產(chǎn)裝置進(jìn)行生產(chǎn)的操作溫度低、真空度高(空載< IPa)、受熱時(shí)間短(以秒計(jì))、分離效率高，特別適宜熱敏性、易氧化物質(zhì)的分離，保持天然物質(zhì)的物性。
[0054]本發(fā)明通過(guò)“蒜酶催化蒜氨酸裂合生物合成大蒜辣素”、“微濾+超濾純化大蒜辣素”、“循環(huán)萃取+分子蒸餾實(shí)現(xiàn)液-液分離”及“物理除菌+充氬預(yù)裝”等現(xiàn)代制藥新技術(shù)，解決生物合成生產(chǎn)大蒜辣素標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照品及注射液等重要產(chǎn)品的關(guān)鍵設(shè)備和工藝技術(shù)。蒜酶裂合底物蒜氨酸，生物合成大蒜辣素的條件溫和，產(chǎn)率高、質(zhì)量?jī)?yōu)，采用本發(fā)明的低溫隔絕空氣大蒜辣素生產(chǎn)裝置生產(chǎn)大蒜辣素注射液針劑和大蒜辣素對(duì)照品時(shí)，因?yàn)樵撗b置連接全部密封，且在生產(chǎn)之前進(jìn)行無(wú)菌處理，生產(chǎn)過(guò)程中采用氬氣進(jìn)行隔絕空氣保護(hù)，保證了生產(chǎn)過(guò)程的密封無(wú)菌，同時(shí)全過(guò)程保證物料的溫度為0°c至4°C，這樣保證了大蒜辣素避免因?yàn)榻佑|空氣氧化分解、避免溫度過(guò)高大蒜辣素的分解，這樣就能保證生產(chǎn)過(guò)程大蒜辣素幾乎無(wú)分解，為研發(fā)系列大蒜辣素制劑準(zhǔn)備了條件。
[0055]本發(fā)明涉及組合應(yīng)用多種現(xiàn)代高新技術(shù):
1、酶催化裂合技術(shù):以理化性質(zhì)相對(duì)穩(wěn)定的蒜氨酸及蒜酶，在溫和的條件下“生物合成”大蒜辣素。產(chǎn)量、純度及生產(chǎn)成本遠(yuǎn)優(yōu)于化學(xué)合成法。
[0056]2、微濾+超濾技術(shù)純化大蒜辣素技術(shù):生物合成反應(yīng)液中殘留大量蒜酶，是一種生物異性蛋白，必須除去。采用管道化的微濾+超濾技術(shù)既可保持0°c至4°C的低溫，保證封閉無(wú)菌，同時(shí)提高了生產(chǎn)效率，因?yàn)椴捎帽景l(fā)明的低溫隔絕空氣大蒜辣素生產(chǎn)裝置可以進(jìn)行連續(xù)生產(chǎn)。
[0057]3、循環(huán)萃取+分子蒸餾技術(shù):采用常規(guī)的分餾和精餾技術(shù)，大蒜辣素將分解而無(wú)法得到，本發(fā)明采用乙醚從水溶液中低溫循環(huán)萃取大蒜辣素，乙醚循環(huán)萃取技術(shù)，循環(huán)萃取罐29由氬氣正壓保護(hù)，隔絕空氣，并且置于0°C至4°C的水浴中，萃取過(guò)程始終處于低溫狀態(tài)，然后大蒜辣素的乙醚溶液用近代分子蒸餾新技術(shù)，在遠(yuǎn)低于兩者沸點(diǎn)的情況下分離得到大蒜辣素，分子蒸餾并不依靠沸點(diǎn)差的分離原理，當(dāng)混合液體沿加熱筒體流動(dòng)時(shí)，輕、重分子逸出液面、進(jìn)入氣相，由于不同分子的重量不同而移動(dòng)距離不同。從而輕分子先到達(dá)冷凝板被排出，而重分子達(dá)不到冷凝板，沿混合液排出。達(dá)到物質(zhì)分離的目的。本法操作溫度低(加熱板溫度:15°C至20°C。冷凝板溫度:_25°C至_30°C )、真空度高(空載彡IPa)、受熱時(shí)間短(以秒計(jì))、分離效率高，特別適宜熱敏性、易氧化物質(zhì)的分離，保持天然物質(zhì)的物性，通過(guò)依據(jù)大蒜辣素與乙醚的分子運(yùn)動(dòng)平均自由程的差別，實(shí)現(xiàn)液-液分離。它不依靠沸點(diǎn)差分尚。
[0058]4、物理除菌+充氬預(yù)裝技術(shù):常規(guī)的安瓿或西林瓶充氮罐裝，不利于隔絕空氣和高溫，采用微濾物理除菌+充氬預(yù)裝技術(shù)，徹底隔絕了空氣和告別了高溫。
[0059]5、組合應(yīng)用上述多種現(xiàn)代高新技術(shù)，成功制備和生產(chǎn)了大蒜辣素標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照品及大蒜辣素注射液針劑。
[0060]采用本發(fā)明生產(chǎn)大蒜辣素，通過(guò)“蒜酶催化蒜氨酸裂合生物合成大蒜辣素”、“微濾和超濾純化大蒜辣素”、“循環(huán)萃取和分子蒸餾實(shí)現(xiàn)液液分離”及“物理除菌和充氬預(yù)裝”等現(xiàn)代制藥新技術(shù)，有效隔絕空氣，降低了生物合成大蒜辣素的溫度，避免大蒜辣素分解，使得生物合成大蒜辣素的條件溫和、產(chǎn)率高、質(zhì)量?jī)?yōu)，并且本發(fā)明的低溫隔絕空氣大蒜辣素生產(chǎn)裝置特別適宜熱敏性、易氧化物質(zhì)的分離，有效保持天然物質(zhì)的物性。
[0061]本發(fā)明生產(chǎn)大蒜辣素溶液的方法的特點(diǎn)之一是隔絕空氣，反應(yīng)過(guò)程中所用的脫氧注射用水，氧含量和氮含量很低，采用通入氬氣的方法，置換水中可能存在的溶解氧和氮；IS氣(Ar, argon),無(wú)色、無(wú)味的惰性氣體,分子量:39.94,在標(biāo)準(zhǔn)狀態(tài)下,密度為1.784kg/m3，沸點(diǎn)為-185.7°C，比氮?dú)饷芏?.25 kg/m3高1.4倍，使用氬氣脫氣更有利于脫除、覆蓋及隔絕空氣，達(dá)到保護(hù)大蒜辣素的目的，消除大蒜辣素因?yàn)榇嬖诳諝鈱?duì)穩(wěn)定性的影響。
[0062]本發(fā)明生產(chǎn)大蒜辣素溶液的方法的特點(diǎn)之二是低溫，本工藝除蒜酶裂合蒜氨酸生物合成大蒜辣素采用25°C之外，微濾、萃取、除菌等工藝過(guò)程，全部在0°C至4°C條件下進(jìn)行，由于超濾過(guò)程的產(chǎn)熱較高，在超濾裝置的夾層中用-20°C至-30°C的冷媒循環(huán)致冷，避免大蒜辣素分解。
[0063]本發(fā)明生產(chǎn)大蒜辣素溶液的方法的特點(diǎn)之三是制備大蒜辣素注射液針劑采用了分子蒸餾技術(shù)和循環(huán)萃取技術(shù)，從乙醚萃取液中得到大蒜辣素，當(dāng)萃取液沿加熱筒15°C至20°C流動(dòng)時(shí)，輕、重分子逸出液面、進(jìn)入氣相的移動(dòng)距離不同，乙醚分子先到達(dá)冷凝板(_25°C至_30°C)被排出，而大蒜辣素沿混合液排出，反復(fù)多次操作，達(dá)到分離和濃縮的目的，本發(fā)明方法操作溫度低、真空度高(空載彡IPa)、受熱時(shí)間短(以秒計(jì))、分離效率高，特別適宜熱敏性、易氧化物質(zhì)的分離，保持天然物質(zhì)的物性。
[0064]并且采用低溫隔絕空氣大蒜辣素生產(chǎn)裝置生產(chǎn)大蒜辣素溶液和大蒜辣素注射液針劑以及大蒜辣素標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照品，裝置中所有設(shè)備和官道之間連接密封性好，連續(xù)輸入氬氣(保持正壓)及冷媒循環(huán)致冷，具有更好的隔絕空氣及保持低溫的效果。
[0065]本發(fā)明通過(guò)“蒜酶催化蒜氨酸裂合生物合成大蒜辣素”、“微濾+超濾純化大蒜辣素”、“循環(huán)萃取+分子蒸餾實(shí)現(xiàn)液-液分離”及“物理除菌+充氬預(yù)裝”等現(xiàn)代制藥新技術(shù)，解決生物合成生產(chǎn)大蒜辣素標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照品及注射液等重要產(chǎn)品的關(guān)鍵設(shè)備和工藝技術(shù)。蒜酶裂合底物蒜氨酸，生物合成大蒜辣素的條件溫和，產(chǎn)率高、質(zhì)量?jī)?yōu)，采用本發(fā)明的低溫隔絕空氣大蒜辣素生產(chǎn)裝置生產(chǎn)大蒜辣素注射液針劑和大蒜辣素對(duì)照品時(shí)，因?yàn)樵撗b置連接全部密封，且在生產(chǎn)之前進(jìn)行無(wú)菌處理，生產(chǎn)過(guò)程中采用氬氣進(jìn)行隔絕空氣保護(hù)，保證了生產(chǎn)過(guò)程的密封無(wú)菌，同時(shí)全過(guò)程保證物料的溫度為0°C至4°C，這樣避免了大蒜辣素因?yàn)榻佑|空氣和/或環(huán)境溫度過(guò)高造成的氧化分解，這樣就能保證生產(chǎn)過(guò)程大蒜辣素幾乎無(wú)分解，為研發(fā)系列大蒜辣素制劑準(zhǔn)備了條件。
[0066]“蒜酶/蒜氨酸生物合成大蒜辣素及制備大蒜辣素注射液的低溫隔絕空氣大蒜辣素生產(chǎn)裝置及生產(chǎn)工藝技術(shù)”。涉及組合應(yīng)用多種現(xiàn)代高新技術(shù):
1、酶催化裂合技術(shù):以理化性質(zhì)相對(duì)穩(wěn)定的蒜氨酸及蒜酶，在溫和的條件下“生物合成”大蒜辣素。產(chǎn)量、純度及生產(chǎn)成本遠(yuǎn)優(yōu)于化學(xué)合成法。
[0067]2、微濾+超濾技術(shù)純化大蒜辣素技術(shù):生物合成反應(yīng)液中殘留大量蒜酶，是一種生物異性蛋白，必須除去。采用管道化的微濾+超濾技術(shù)既可保持0°c至4°C的低溫，保證封閉無(wú)菌，同時(shí)提高了生產(chǎn)效率，因?yàn)椴捎帽景l(fā)明的低溫隔絕空氣大蒜辣素生產(chǎn)裝置可以進(jìn)行連續(xù)生產(chǎn)。
[0068]3、循環(huán)萃取+分子蒸餾技術(shù):采用常規(guī)的分餾和精餾技術(shù)，大蒜辣素將分解而無(wú)法得到。本發(fā)明采用乙醚從水溶液中低溫循環(huán)萃取大蒜辣素，乙醚循環(huán)萃取技術(shù)，循環(huán)萃取罐29由氬氣正壓保護(hù)，隔絕空氣，并且置于0°C至4°C的水浴中，萃取過(guò)程始終處于低溫狀態(tài)，然后大蒜辣素的乙醚溶液用近代分子蒸餾新技術(shù)，在遠(yuǎn)低于兩者沸點(diǎn)的情況下分離得到大蒜辣素，分子蒸餾并不依靠沸點(diǎn)差的分離原理，當(dāng)混合液體沿加熱筒體流動(dòng)時(shí)，輕、重分子逸出液面、進(jìn)入氣相，由于不同分子的重量不同而移動(dòng)距離不同，從而輕分子先到達(dá)冷凝板被排出，而重分子達(dá)不到冷凝板，沿混合液排出，達(dá)到物質(zhì)分離的目的。本法操作溫度低(加熱板溫度:15°C至20°C。冷凝板溫度:_25°C至_30°C )、真空度高(空載彡IPa)、受熱時(shí)間短(以秒計(jì))、分離效率高，特別適宜熱敏性、易氧化物質(zhì)的分離，保持天然物質(zhì)的物性。通過(guò)依據(jù)大蒜辣素與乙醚的分子運(yùn)動(dòng)平均自由程的差別，實(shí)現(xiàn)液一液分離，它不依靠沸點(diǎn)差分離。
[0069]4、物理除菌+充氬預(yù)裝技術(shù):常規(guī)的安霈或西林瓶充氮罐裝，不利于隔絕空氣和高溫。采用微濾物理除菌+充氬預(yù)裝技術(shù)，徹底隔絕了空氣和告別了高溫。
[0070]5、組合應(yīng)用上述多種現(xiàn)代高新技術(shù)，成功制備和生產(chǎn)了大蒜辣素標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照品及大蒜辣素注射液針劑，根據(jù)本發(fā)明低溫隔絕空氣大蒜辣素生產(chǎn)裝置得到的大蒜辣素注射液為為黃色澄明液體，大蒜辣素的含量為3mg/ml至8mg/ml，根據(jù)本發(fā)明低溫隔絕空氣大蒜辣素生產(chǎn)裝置得到的大蒜辣素標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照品純度> 90%。
[0071]本發(fā)明通過(guò)“蒜酶催化蒜氨酸裂合生物合成大蒜辣素”、“微濾和超濾純化大蒜辣素”、“循環(huán)萃取和分子蒸餾實(shí)現(xiàn)液液分離”及“物理除菌和充氬預(yù)裝”等現(xiàn)代制藥新技術(shù)生產(chǎn)大蒜辣素溶液、大蒜辣素注射液針劑和大蒜辣素對(duì)照品，有效隔絕空氣，降低了生物合成大蒜辣素的溫度，避免大蒜辣素分解，使得生物合成大蒜辣素的條件溫和、產(chǎn)率高、質(zhì)量?jī)?yōu)，生產(chǎn)過(guò)程簡(jiǎn)便高效，并且本發(fā)明的低溫隔絕空氣大蒜辣素生產(chǎn)裝置特別適宜熱敏性、易氧化物質(zhì)的分離，有效保持天然物質(zhì)的物性。
[0072]以上技術(shù)特征構(gòu)成了本發(fā)明的實(shí)施例，其具有較強(qiáng)的適應(yīng)性和實(shí)施效果，可根據(jù)實(shí)際需要增減非必要的技術(shù)特征，來(lái)滿足不同情況的需求。
【權(quán)利要求】
1.一種大蒜辣素溶液，其特征在于按下述方法得到:第一步，準(zhǔn)備含氧量小于2ppm的脫氧注射用水；第二步，按照脫氧注射用水:蒜酶:蒜氨酸的質(zhì)量比為57:1:1至57:3:1的比例將脫氧注射用水、蒜酶和蒜氨酸在溫度為25°C下混合在一起,控制溶液的pH值為6.5至7.0，在30rmp至10rmp攪拌速率下攪拌至裂合反應(yīng)完成得到反應(yīng)液，然后將反應(yīng)液溫度降至0°C至4°C，此步的操作過(guò)程用氬氣進(jìn)行正壓保護(hù)始終與空氣隔絕；第三步，先將反應(yīng)液經(jīng)過(guò)微濾裝置除去反應(yīng)液中的可見(jiàn)沉淀物，然后將反應(yīng)液經(jīng)過(guò)超濾裝置除去混合溶液中的大分子物質(zhì)后得到大蒜辣素溶液，始終將反應(yīng)液的溫度保持在0°C至4°C，此步的操作過(guò)程用氬氣進(jìn)行正壓保護(hù)始終與空氣隔絕。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的大蒜辣素溶液，其特征在于將大蒜辣素溶液進(jìn)一步處理得到大蒜辣素注射液針劑:先測(cè)定大蒜辣素溶液的濃度，然后根據(jù)所需大蒜辣素注射液的濃度，向大蒜辣素溶液中加入所需量的脫氧注射用水，混合均勻后得到大蒜辣素注射液，控制大蒜辣素溶液的PH值為6.5至7.0，將大蒜辣素注射液送入注射液灌裝裝置裝進(jìn)預(yù)裝注射器針管中得到大蒜辣素注射液針劑，該操作過(guò)程中，始終保持大蒜辣素溶液和大蒜辣素注射液的溫度為0°C至4°C，并且操作過(guò)程始終用氬氣進(jìn)行正壓保護(hù)始終與空氣隔絕；或/和，將大蒜辣素溶液進(jìn)一步處理得到大蒜辣素對(duì)照品:用乙醚對(duì)大蒜辣素溶液進(jìn)行反復(fù)循環(huán)萃取，萃取完成后，取乙醚層進(jìn)行分子蒸餾，分子蒸餾條件:控制進(jìn)樣流速為2 ml/min至10ml/min、刮板速度為40 r/min至70 r/min、冷卻溫度為5°C至-15°C、真空度為0.08 torr至I torr，分子蒸餾完成后得到油脂狀淡黃色的大蒜辣素粘稠半固體即大蒜辣素標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照品O
3.一種大蒜辣素溶液的生產(chǎn)方法，其特征在于按下述步驟進(jìn)行:第一步，準(zhǔn)備含氧量小于2ppm的脫氧注射用水；第二步，按照脫氧注射用水:蒜酶:蒜氨酸的質(zhì)量比為57:1:1至57:3:1的比例將脫氧注射用水、蒜酶和蒜氨酸在溫度為25°C下混合在一起,控制溶液的pH值為6.5至7.0，在30rmp至10rmp攪拌速率下攪拌至裂合反應(yīng)完成得到反應(yīng)液，然后將反應(yīng)液溫度降至0°C至4°C，此步的操作過(guò)程用氬氣進(jìn)行正壓保護(hù)始終與空氣隔絕；第三步，先將反應(yīng)液經(jīng)過(guò)微濾裝置除去反應(yīng)液中的可見(jiàn)沉淀物，然后將反應(yīng)液經(jīng)過(guò)超濾裝置除去混合溶液中的大分子物質(zhì)后得到大蒜辣素溶液，始終將反應(yīng)液的溫度保持在0°C至4°C，此步的操作過(guò)程用氬氣進(jìn)行正壓保護(hù)始終與空氣隔絕。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的大蒜辣素溶液的生產(chǎn)方法，其特征在于將大蒜辣素溶液進(jìn)一步處理得到大蒜辣素注射液針劑:先測(cè)定大蒜辣素溶液的濃度，然后根據(jù)所需大蒜辣素注射液的濃度，向大蒜辣素溶液中加入所需量的脫氧注射用水，混合均勻后得到大蒜辣素注射液，控制大蒜辣素溶液的pH值為6.5至7.0，將大蒜辣素注射液送入注射液灌裝裝置裝進(jìn)預(yù)裝注射器針管中得到大蒜辣素注射液針劑，該操作過(guò)程中，始終保持大蒜辣素溶液和大蒜辣素注射液的溫度為0°C至4°C，并且操作過(guò)程始終用氬氣進(jìn)行正壓保護(hù)始終與空氣隔絕；或/和，將大蒜辣素溶液進(jìn)一步處理得到大蒜辣素對(duì)照品:用乙醚對(duì)大蒜辣素溶液進(jìn)行反復(fù)循環(huán)萃取，萃取完成后，取乙醚層進(jìn)行分子蒸餾，分子蒸餾條件:控制進(jìn)樣流速為2 ml/min至10 ml/min、刮板速度為40 r/min至70 r/min、冷卻溫度為5°C至_15°C、真空度為0.08 torr至I torr，分子蒸餾完成后得到油脂狀淡黃色的大蒜辣素粘稠半固體即大蒜辣素標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照品。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的大蒜辣素溶液的生產(chǎn)方法，其特征在于還包括低溫隔絕空氣大蒜辣素生產(chǎn)裝置，該低溫隔絕空氣大蒜辣素生產(chǎn)裝置包括反應(yīng)罐、第一低溫?zé)o菌罐、第二低溫?zé)o菌罐、微濾裝置、超濾裝置、循環(huán)萃取裝置、注射液灌裝裝置、分子蒸餾裝置和脫氧水罐；反應(yīng)罐、第一低溫?zé)o菌罐、第二低溫?zé)o菌罐和脫氧水罐內(nèi)分別固定安裝有攪拌裝置，反應(yīng)罐、第一低溫?zé)o菌罐、第二低溫?zé)o菌罐、微濾裝置、超濾裝置、循環(huán)萃取裝置的外部均有冷卻夾套，反應(yīng)罐底部的的出料口與微濾裝置的截留側(cè)之間固定安裝有第一送料管線，微濾裝置的透過(guò)側(cè)與第一低溫?zé)o菌罐的進(jìn)料口之間固定安裝有第二送料管線，第一低溫?zé)o菌罐的出料口與超濾裝置的截留側(cè)之間固定安裝有第三送料管線，超濾裝置的透過(guò)側(cè)與第二低溫?zé)o菌罐的進(jìn)料口之間固定安裝有第四送料管線，第二低溫?zé)o菌罐的出料口與注射液灌裝裝置和循環(huán)萃取裝置之間分別固定安裝有注射液灌裝管線和循環(huán)萃取進(jìn)料管線，循環(huán)萃取裝置和分子蒸餾裝置之間固定安裝有蒸餾進(jìn)料管線，分子蒸餾裝置上固定安裝有出樣管線，脫氧水罐的上端固定安裝有進(jìn)水接管，脫氧水罐的底部固定安裝有出水總管，出水總管與反應(yīng)罐、第一低溫?zé)o菌罐、第二低溫?zé)o菌罐、微濾裝置的截留側(cè)、超濾裝置的截留側(cè)、循環(huán)萃取裝置和分子蒸餾裝置之間分別固定安裝有進(jìn)水支管，微濾裝置的透過(guò)側(cè)和超濾裝置的透過(guò)側(cè)上分別固定安裝有清洗出料管，脫氧水罐、反應(yīng)罐、第一低溫?zé)o菌罐、第二低溫?zé)o菌罐、微濾裝置的截留側(cè)、超濾裝置的截留側(cè)、注射液灌裝裝置、循環(huán)萃取裝置和分子蒸餾裝置上分別設(shè)置有氬氣接管，脫氧水罐、反應(yīng)罐、第一低溫?zé)o菌罐、第二低溫?zé)o菌罐和循環(huán)萃取裝置的氬氣接管的內(nèi)端分別位于脫氧水罐、反應(yīng)罐、第一低溫?zé)o菌罐、第二低溫?zé)o菌罐和循環(huán)萃取裝置的底部，在脫氧水罐、反應(yīng)罐、第一低溫?zé)o菌罐、第二低溫?zé)o菌罐、微濾裝置的透過(guò)側(cè)、超濾裝置的透過(guò)側(cè)、注射液灌裝裝置、循環(huán)萃取裝置和分子蒸餾裝置的上端分別設(shè)置有放空接管，第一低溫?zé)o菌罐的上端與超濾裝置的截留側(cè)之間固定安裝有截留液循環(huán)管線，在第一送料管線上固定安裝有蠕動(dòng)泵，在第三送料管線上固定安裝有往復(fù)泵。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的大蒜辣素溶液的生產(chǎn)方法，其特征在于循環(huán)萃取裝置包括循環(huán)萃取罐和循環(huán)萃取蠕動(dòng)泵，循環(huán)萃取罐的外部固定安裝有冷卻夾套，循環(huán)萃取罐內(nèi)安裝有攪拌裝置，在循環(huán)萃取罐的上端固定安裝有上連接管，在循環(huán)萃取罐的下端固定安裝有下連接管，位于循環(huán)萃取罐內(nèi)部的上連接管和下連接管分別豎直設(shè)置在循環(huán)萃取罐的上部?jī)?nèi)腔和下部?jī)?nèi)腔中，位于循環(huán)萃取罐外部的上連接管和下連接管之間固定安裝有循環(huán)萃取蠕動(dòng)泵，位于循環(huán)萃取罐內(nèi)部的上連接管的下端和下連接管的上端分別固定安裝有垂熔玻璃漏斗，第二低溫?zé)o菌罐的出料口與循環(huán)萃取罐的上端之間固定安裝有循環(huán)萃取進(jìn)料管線，在下連接管上固定安裝有循環(huán)控制閥，在循環(huán)控制閥至循環(huán)萃取罐下端之間的下連接管上固定安裝有蒸餾進(jìn)料管線，出水總管與循環(huán)萃取罐之間固定安裝有進(jìn)水支管，在蒸餾進(jìn)料管線上固定安裝有油料控制閥，循環(huán)萃取罐的上端分別設(shè)置有油相接管、氬氣接管和放空接管，循環(huán)萃取罐的氬氣接管的內(nèi)端位于循環(huán)萃取罐的內(nèi)腔的底部，在油相接管上固定安裝有油相控制閥。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的大蒜辣素溶液的生產(chǎn)方法，其特征在于還包括第一冷媒罐、第二冷媒罐，第一冷媒罐的出液口分別與反應(yīng)罐、第一低溫?zé)o菌罐、第二低溫?zé)o菌罐和微濾裝置的冷卻夾套通過(guò)第一冷媒管線串連在一起，微濾裝置的冷卻夾套與第一冷媒罐的進(jìn)液口之間固定安裝有第一冷媒回液管線，第二冷媒罐的出液口與超濾裝置的冷卻夾套的進(jìn)液口之間固定安裝有第二冷媒管線，超濾裝置外部冷卻夾套的出液口與第二冷媒罐的進(jìn)液口之間固定安裝有第二冷媒回液管線，第一冷媒罐的出液口分別與反應(yīng)罐之間的第一冷媒管線、反應(yīng)罐與第一低溫?zé)o菌罐之間的第一冷媒管線、第一低溫?zé)o菌罐與第二低溫?zé)o菌罐之間的第一冷媒管線、第二低溫?zé)o菌罐與微濾裝置之間的第一冷媒管線、第一冷媒回液管線、第二冷媒管線和第二冷媒回液管線上分別固定安裝有控制閥；或，還包括第一冷媒罐、第二冷媒罐，第一冷媒罐的出液口固定安裝有冷媒出液總管，第一冷媒罐的進(jìn)液口固定安裝有冷媒回液總管，冷媒出液總管與反應(yīng)罐、第一低溫?zé)o菌罐、第二低溫?zé)o菌罐、微濾裝置和循環(huán)萃取罐的冷卻夾套進(jìn)口之間分別固定安裝有冷媒進(jìn)液支管，反應(yīng)罐、第一低溫?zé)o菌罐、第二低溫?zé)o菌罐、微濾裝置和循環(huán)萃取罐的冷卻夾套出口與冷媒回液總管之間分別固定安裝有冷媒回液支管，第二冷媒罐的出液口與超濾裝置的冷卻夾套的進(jìn)液口之間固定安裝有第二冷媒管線，超濾裝置外部冷卻夾套的出液口與第二冷媒罐的進(jìn)液口之間固定安裝有第二冷媒回液管線，每條冷媒進(jìn)液支管和每條冷媒回液管線上分別固定安裝有控制閥，第二冷媒管線和第二冷媒回液管線上分別固定安裝有控制閥；或/和，在脫氧水罐、反應(yīng)罐、第一低溫?zé)o菌罐、第二低溫?zé)o菌罐和循環(huán)萃取罐上分別固定安裝有溫度監(jiān)測(cè)器。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的大蒜辣素溶液的生產(chǎn)方法，其特征在于還包括氬氣瓶，氬氣瓶上固定安裝有輸氣總管，輸氣總管與每個(gè)氬氣接管之間分別固定安裝有輸氣支管，在靠近氬氣瓶出口的輸氣總管上分別固定安裝有限壓閥、流量計(jì)和凈化器，在每條輸氣支管上均固定安裝有控制閥。
9.根據(jù)權(quán)利要求5或6或7或8所述的大蒜辣素溶液的生產(chǎn)方法，其特征在于脫氧水罐內(nèi)的氬氣接管的出口端固定安裝有分配器。
10.根據(jù)權(quán)利要求5或6或7或8或9所述的大蒜辣素溶液的生產(chǎn)方法，其特征在于每條進(jìn)水支管上固定安裝有控制閥，在反應(yīng)罐與蠕動(dòng)泵之間的第一送料管線上固定安裝有控制閥，在第二送料管線上固定安裝有控制閥，在第一低溫?zé)o菌罐與往復(fù)泵之間的第三送料管線上固定安裝有控制閥，在注射液灌裝管線和循環(huán)萃取進(jìn)料管線上分別固定安裝有控制閥；或/和，微濾裝置采用的微濾范圍為0.Ιμ--至1.0 μ m，超濾裝置采用的超濾范圍為500D至5000D ;或/和，在反應(yīng)罐、第一低溫?zé)o菌罐和第二低溫?zé)o菌罐上分別固定安裝有pH監(jiān)測(cè)器。
【文檔編號(hào)】A61K31/105GK104490766SQ201410622898
【公開(kāi)日】2015年4月8日 申請(qǐng)日期:2014年11月8日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月8日
【發(fā)明者】陳堅(jiān), 陳尚珂, 鄧麗娟, 梁龍 申請(qǐng)人:新疆埃樂(lè)欣藥業(yè)有限公司