一種治療心力衰竭的藥物組合物及其應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種治療心力衰竭的藥物組合物及其應(yīng)用,該藥物組合物由活性成分和可藥用輔料制備而成,所述的活性成分包括:(1)換錦花素和(2)曲美他嗪或其可藥用鹽。該藥物組合物可協(xié)同抗心肌細(xì)胞凋亡,保護(hù)心肌細(xì)胞線粒體,從而達(dá)到預(yù)防和治療心力衰竭的目的。
【專利說明】一種治療心力衰竭的藥物組合物及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種藥物組合物,具體而言,涉及一種治療心力衰竭的藥物組合物及 其應(yīng)用,屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】。
【背景技術(shù)】
[0002] 心力衰竭(heart failure,HF)又稱"心肌衰竭",是指心臟當(dāng)時不能搏出同靜脈回 流及身體組織代謝所需相稱的血液供應(yīng)。往往由各種疾病引起心肌收縮能力減弱,從而使 心臟的血液輸出量減少,不足以滿足機(jī)體的需要,并由此產(chǎn)生一系列癥狀和體征。心瓣膜疾 病、冠狀動脈硬化、高血壓、內(nèi)分泌疾患、細(xì)菌毒素、急性肺梗塞、肺氣腫或其他慢性肺臟疾 患等均可引起心臟病而產(chǎn)生心力衰竭的表現(xiàn)。妊娠、勞累、靜脈內(nèi)迅速大量補(bǔ)液等均可加重 有病心臟的負(fù)擔(dān),而誘發(fā)心力衰竭。
[0003] 據(jù)統(tǒng)計,美國大約有500萬心力衰竭患者,并且每年有50萬的新發(fā)病例。國內(nèi)一些 研究表明,因心力衰竭住院約占住院心血管病患者總數(shù)的16. 3%?17. 9%,60歲以上者超 過60%,入院時的心功能都以III級居多(42. 5%?43. 7% ),且多為慢性心衰的急性加重。 心力衰竭隨年齡增加而有逐漸升高的趨勢,50歲以下,發(fā)病率約為1 %,而80歲以上,發(fā)病 率則約為10%,住院病患中約80%超過65歲,隨著人口老齡化,心力衰竭正成為影響人類 生命健康的重大衛(wèi)生問題。目前臨床上對心力衰竭的治療主要通過合理使用血管擴(kuò)張劑增 加心臟收縮力,改善心功能。但該類藥物的服用會引起頭痛、眼干、眩暈等不良反應(yīng),因此開 發(fā)一種既能有效治療心力衰竭又能降低副作用的藥物制劑,可以大大提高患者的依從性。
[0004] 曲美他嗪是由法國施維雅公司研制成功上市的品種,商品名為"Vasorel"(萬爽 力),主要適應(yīng)癥為心絞痛發(fā)作的預(yù)防性治療以及眩暈和耳鳴的輔助性對癥治療,現(xiàn)已在 歐洲許多國家上市。近年來,其在冠心病治療中扮演著越來越重要的角色。曲美他嗪在臨 床的普及應(yīng)用中,已顯示出對改善心肌代謝的營養(yǎng)作用,而且是老年人、糖尿病和心衰患者 臨床用抗心絞痛代謝藥物,已在缺血性心臟病的治療中發(fā)揮了積極作用。多項臨床試驗結(jié) 果表明,曲美他嗪可減輕心絞痛癥狀,改善運(yùn)動耐量,在心絞痛、缺血性心肌病等的治療中 發(fā)揮重要作用,具有療效顯著、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)。換錦花素(Tortuosine)是從換錦花 (Lycoris sprengeri)或者其他石蒜科植物的鱗莖中提取、分離純化得到的一種藥用單體, 也可以是經(jīng)化學(xué)合成的方法制備得到。CN103709160A公開了一種換錦花素的制備方法和其 對乙酰膽堿酯酶的抑制作用及在防治阿爾茨海默癥方面的應(yīng)用。目前,尚沒有將換錦花素 或?qū)Q錦花素與曲美他嗪聯(lián)合后用于治療心力衰竭等心臟病的文獻(xiàn)報道。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0005] 本發(fā)明的目的在于通過大量動物實(shí)驗研究和不懈探索,提供一種治療心力衰竭患 者的藥物組合物。該藥物組合物以曲美他嗪和換錦花素作為活性成分,二者可協(xié)同發(fā)揮抗 心肌細(xì)胞凋亡的生物活性。
[0006] 本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的:
[0007] -種治療心力衰竭的藥物組合物,該藥物組合物由活性成分和可藥用輔料制備而 成,所述的活性成分包括:(1)換錦花素和(2)曲美他嗪或其可藥用鹽。
[0008] 優(yōu)選地,如上所述的治療心力衰竭的藥物組合物,其中所述的曲美他嗪的可藥用 鹽為鹽酸鹽。
[0009] 進(jìn)一步優(yōu)選地,所述的治療心力衰竭的藥物組合物,其中換錦花素與鹽酸曲美他 嗪的重量用量比為2-16 :1 ;再進(jìn)一步優(yōu)選換錦花素與鹽酸曲美他嗪的重量用量比為4-8 : 1 ;在本發(fā)明的一個最優(yōu)選的實(shí)施例中,活性成分換錦花素與鹽酸曲美他嗪的重量用量比為 8 :1。
[0010] 上述的任意一種治療心力衰竭的藥物組合物,它是口服固體制劑。按照上述換錦 花素與曲美他嗪的重量比,可以通過固體口服制劑的常規(guī)制備技術(shù),將換錦花素、曲美他嗪 與任何一種或一種以上藥劑學(xué)上輔料如淀粉、糊精、乳糖、微晶纖維素、羥丙甲基纖維素、聚 乙二醇、硬脂酸鎂、微粉硅膠、木糖醇、乳糖醇、葡萄糖、甘氨酸、甘露醇、甘氨酸等混合制成 的各種劑型,例如,可制成片劑、緩釋片、滴丸、顆粒劑、粉針劑、膠囊劑、微粒劑。優(yōu)選劑型為 片劑、膠囊劑。
[0011] 心肌重構(gòu)是心力衰竭發(fā)生發(fā)展中的基礎(chǔ)環(huán)節(jié),神經(jīng)體液機(jī)制在心肌重構(gòu)中發(fā)揮著 的重要作用。國內(nèi)外學(xué)者認(rèn)為,神經(jīng)體液機(jī)制引起的心肌細(xì)胞線粒體代謝障礙與損傷導(dǎo)致 心肌細(xì)胞凋亡,而心肌細(xì)胞凋亡是心肌重構(gòu)中的主要原因,促進(jìn)了心力衰竭的進(jìn)展。因此, 心力衰竭的發(fā)展過程就是線粒體損傷及功能紊亂的過程,線粒體是防治心力衰竭的重要靶 點(diǎn)。如何保護(hù)線粒體結(jié)構(gòu)和功能,從而抑制心肌細(xì)胞凋亡,成為治療心力衰竭的關(guān)鍵。本發(fā) 明人通過皮下注射異丙腎上腺素復(fù)制心衰動物模型,并以換錦花素與曲美他嗪進(jìn)行治療后 發(fā)現(xiàn),換錦花素或其聯(lián)用曲美他嗪能夠保護(hù)心肌細(xì)胞線粒體,抑制心肌細(xì)胞凋亡,在保護(hù)心 力衰竭大鼠的心肌細(xì)胞方面具有較為明顯或顯著的療效。因此,本發(fā)明的第二個目的在于 提供一種醫(yī)藥新用途,即換錦花素在制備抗心肌細(xì)胞凋亡的藥物中的應(yīng)用;或者,換錦花素 與曲美他嗪或其可藥用鹽組成的活性成分組合物在制備抗心肌細(xì)胞凋亡的藥物中的應(yīng)用。
[0012] 與現(xiàn)有技術(shù)相比,本發(fā)明涉及的藥物組合物具有如下優(yōu)點(diǎn)和顯著的進(jìn)步:(1)協(xié) 同抗心肌細(xì)胞凋亡,保護(hù)心肌細(xì)胞線粒體,從而達(dá)到預(yù)防和治療心力衰竭的目的。(2)降低 藥物不良反應(yīng)。在達(dá)到相同治療效果的情況下,兩類藥物伍用大大降低了每種藥物的使用 劑量,這就顯著降低了曲美他嗪的不良反應(yīng)和用藥風(fēng)險。
【具體實(shí)施方式】
[0013] 以下通過動物試驗例的形式對本發(fā)明的上述內(nèi)容再作進(jìn)一步的詳細(xì)說明,但不應(yīng) 將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)例,凡基于本說明書上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的 技術(shù)方案均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。
[0014] 實(shí)施例1曲美他嗪聯(lián)用換錦花素抗心力衰竭大鼠心肌細(xì)胞凋亡的試驗研究
[0015] 清潔級SD大鼠60只,雌雄各半,體重220?240g。大鼠隨機(jī)分為如下五組:正常 對照組,模型對照組,曲美他嗪組,換錦花素組,聯(lián)合用藥組,每組12只。正常對照組皮下注 射生理鹽水,其余大鼠每日45mg/kg皮下注射異丙腎上腺素進(jìn)行造模,連續(xù)2d ;4周后應(yīng)用 彩色超聲監(jiān)測儀測量左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF),以LVEF < 45 %為造模成功。
[0016] 模型對照組造模后每日給予蒸餾水灌胃,換錦花素組每日給予換錦花素80mg/kg 灌胃,曲美他嗪組每日給予鹽酸曲美他嗪lOmg/kg灌胃,聯(lián)合用藥組每日給予換錦花素 40mg/kg和鹽酸曲美他嗪5mg/kg灌胃,各組連續(xù)給藥3周。
[0017] 給藥結(jié)束時處死大鼠,立即摘取心臟,用預(yù)冷的生理鹽水沖洗,切取心尖部心肌組 織,分離各組所得心肌組織并獲取單個心室肌細(xì)胞,按照心肌細(xì)胞JC-I熒光探針線粒體膜 電位(MMP)檢測試劑盒(上海碧云天生物技術(shù)有限公司)說明書操作,應(yīng)用倒置熒光顯微 鏡觀察并采集圖像,Image-ProPlus圖像分析軟件分析圖像,用紅色與綠色熒光強(qiáng)度比值 表示,比值低則受損嚴(yán)重。檢測原理是:在線粒體膜電位較高時,JC-I聚集在線粒體的基 質(zhì)中,可以產(chǎn)生紅色熒光;在線粒體膜電位較低時,JC-I不能聚集在線粒體的基質(zhì)中,此時 JC-I為單體,可以產(chǎn)生綠色熒光。各組大鼠心肌細(xì)胞線粒體膜電位的統(tǒng)計結(jié)果見表1。
[0018] 心肌細(xì)胞線粒體在細(xì)胞凋亡過程中起啟動作用,心肌細(xì)胞線粒體膜電位下降是細(xì) 胞凋亡早期的主要標(biāo)志,抑制心肌細(xì)胞線粒體膜電位的下降是阻斷細(xì)胞凋亡的重要途徑。 通過表1的試驗結(jié)果可以看出,在大鼠心肌細(xì)胞線粒體膜電位的結(jié)果統(tǒng)計中,聯(lián)合用藥組 與模型對照組相比具有極顯著性差異(P < 〇. 01),與各單藥組(曲美他嗪組或換錦花素 組)相比有極顯著性差異(P< 0.01),這預(yù)示著曲美他嗪組聯(lián)用換錦花素具有協(xié)同抗心肌 細(xì)胞凋亡的作用。
[0019] 表1各組大鼠心肌細(xì)胞線粒體膜電位比較
[0020]
【權(quán)利要求】
1. 一種治療心力衰竭的藥物組合物,該藥物組合物由活性成分和可藥用輔料制備而 成,其特征在于,所述的活性成分包括:(1)換錦花素和(2)曲美他嗪或其可藥用鹽。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療心力衰竭的藥物組合物,其特征在于,所述的曲美他嗪 的可藥用鹽為鹽酸鹽。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的治療心力衰竭的藥物組合物,其特征在于,換錦花素與鹽酸 曲美他嗪的重量用量比為2-16 :1。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的治療心力衰竭的藥物組合物,其特征在于,換錦花素與鹽酸 曲美他嗪的重量用量比為4-8 :1。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的治療心力衰竭的藥物組合物,其特征在于,換錦花素與鹽酸 曲美他嗪的重量用量比為8:1。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項所述的治療心力衰竭的藥物組合物,其特征在于,它是口 服固體制劑。
7. 換錦花素在制備抗心肌細(xì)胞凋亡的藥物中的應(yīng)用。
8. 權(quán)利要求1或2所述的活性成分組合物在制備抗心肌細(xì)胞凋亡的藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號】A61K31/495GK104434920SQ201410623568
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2014年11月6日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月6日
【發(fā)明者】鞏霞, 徐嬉平, 付海霞, 陳曉妹 申請人:青島市市立醫(yī)院