一種抗膽管癌的藥物組合物及其應用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種抗膽管癌的藥物組合物及其應用，該藥物組合物包含活性成分和藥學上可接受的輔料，所述的活性成分包括卡培他濱和2-乳酰氨基苯甲酸。本發(fā)明通過試驗發(fā)現(xiàn)，2-乳酰氨基苯甲酸與卡培他濱聯(lián)用后可協(xié)同性增強抗癌細胞增殖的作用，從而更有利于達到抗膽管癌的治療目的。
【專利說明】一種抗膽管癌的藥物組合物及其應用

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種抗腫瘤藥物，尤其涉及一種抗膽管癌的藥物組合物及其應用，屬 于醫(yī)藥【技術領域】。

【背景技術】
[0002] 膽管癌（Cholangiocarcinoma)是指原發(fā)于左右肝管匯合部至膽總管下端的肝外 膽管惡性腫瘤，其病因尚不清楚，與其發(fā)病可能有關的因素有：潰瘍性結腸炎、膽結石、中華 分枝睪吸蟲感染、膽總管囊腫等，這些因素都能增加膽管癌發(fā)病的危險性。臨床表現(xiàn)主要為 伴有上腹部不適的進行性黃疸、食欲不振、消瘦、瘙癢等。如腫瘤破潰出血，可有黑便或大便 潛血試驗陽性、貧血等表現(xiàn)。
[0003] 膽管癌的惡性程度極高，在歐美地區(qū)發(fā)病率很低，但在東南亞地區(qū)及我國的發(fā)病 率成上升趨勢，且整體治療水平很不理想，迄今無滿意的治療方法。由于臨床上出現(xiàn)癥狀較 晚，早期診斷困難，同時由于膽管癌具有沿膽管壁局部浸潤的生物學特性，易侵犯肝門部血 管及二級膽管，根治性手術切除的機會不多（約15%?20% )，常規(guī)手術后導致局部復發(fā)， 預后較差平均生存期為6?12個月，而5年存活率為2%?16. 5%。目前，已有學者成功 地從膽管癌細胞株RBE、NEC、QBC939、SSP-25上克隆出生長抑素受體II型（SSTR-2)的表達， 為篩選抑制膽管癌細胞增殖的藥物提供了分子生物學的研究基礎。作為重要輔助治療手段 的化學療法，膽管癌對目前常規(guī)的放化療都不敏感，雖有學者報道某些藥物短期內療效尚 可，但遠期效果不佳，因此尋找新的有效的化療藥物對改善膽管癌的臨床治療有著重要的 意義。
[0004] 卡培他濱（capecitabine)是一種新型口服氟尿啼陡氨甲酸酯類抗腫瘤藥物， 口服后經(jīng)酶促反應，在腫瘤細胞內降解為5-氟尿嘧啶，發(fā)揮高度選擇性的抗腫瘤作用， 對多種實體腫瘤有較強的活性，臨床上主要用于治療晚期乳腺癌結/直腸癌以及其他實 體瘤（安富榮，戈升榮，祝德秋。卡培他濱的藥理特征及臨床應用進展[J].中國新藥與 臨床雜志，2002，21 (8) : 503-507)。近年來的研究表明，吉西他濱聯(lián)合卡培他濱治療晚期 無法手術的膽管癌患者具有較好的近期療效（王月，吉西他濱聯(lián)合卡培他濱治療晚期膽 管癌的臨床觀察，中國民康醫(yī)學，2011/16)。然而，吉西他濱需要靜脈滴注給藥，長期的 注射用藥給患者帶來了極大的痛苦，不利于維持患者用藥的依存性。2-乳酰氨基苯甲 酸（2-lactoylaminobenzoic acid)是一種從青霉屬真菌 Penicillium chrysogenum 或 P.notatum菌株的代謝產(chǎn)物中分離得到的苯甲酸類化合物，目前的藥理實驗表明其具有良 好的鎮(zhèn)痛抗炎活性，且對胃腸道的刺激作用較小。
[0005] 目前，尚沒有2-乳酰氨基苯甲酸用于抗腫瘤的文獻報道，更沒有將其與其他抗癌 藥聯(lián)用后抗膽管癌的文獻報道。


【發(fā)明內容】

[0006] 鑒于臨床上大多數(shù)常用抗癌藥物為注射給藥，增加了患者的治療痛苦，因此本發(fā) 明的目的在于通過研究提供一種用于抗癌的口服藥物。
[0007] 卡培他濱作為口服抗腫瘤藥物，臨床上主要用于治療晚期乳腺癌結/直腸癌，且 毒副作用較大。為了發(fā)揮卡培他濱的抗腫瘤功效，同時降低其毒副作用，本發(fā)明人通過降低 卡培他濱的用量，并將其與2-乳酰氨基苯甲酸聯(lián)合應用，意外發(fā)現(xiàn)二者用藥后雖然對乳腺 癌、結腸癌等其他惡性腫瘤無較好的治療作用，但是對膽管癌具有協(xié)同增效的抗增殖效果。 基于此研究，本發(fā)明的目的在于提供一種抗膽管癌的藥物組合物及其應用。
[0008] 本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的：一種抗膽管癌的藥物組合物，該藥物組合物包含活 性成分和藥學上可接受的輔料，所述的活性成分包括卡培他濱和2-乳酰氨基苯甲酸。在本 發(fā)明所優(yōu)選的技術方案中，該藥物組合物中的活性成分由卡培他濱和2-乳酰氨基苯甲酸 組成。
[0009] 本發(fā)明的藥物組合物依靠2-乳酰氨基苯甲酸和卡培他濱作為活性成分發(fā)揮抗膽 管癌的協(xié)同作用，發(fā)明人通過大量試驗對這兩種組分的用量比進行了篩選，結果是卡培他 濱和2-乳酰氨基苯甲酸的質量用量比在0. 5-20 :1的范圍內時，其抗膽管癌細胞增殖的效 果更好；進一步地，卡培他濱和2-乳酰氨基苯甲酸的質量用量比可優(yōu)選為1. 5-10 :1。
[0010] 事實上，為了降低卡培他濱的毒副作用，本發(fā)明更傾向于減少該活性成分的用量， 尤其是減少卡培他濱的用量，因此在本發(fā)明最優(yōu)選的體外實施例中，卡培他濱和2-乳酰氨 基苯甲酸的質量用量比為3-5:1。
[0011] 顯然，由于卡培他濱和2-乳酰氨基苯甲酸均可以通過胃腸道以較快的速度吸收 并發(fā)揮生物活性，因此本發(fā)明的藥物組合物為口服制劑。藥物單位制劑可以是常規(guī)的制劑 工藝制成藥劑學可接受的任意常規(guī)口服劑型，例如片劑、顆粒劑、膠囊劑、干混懸劑、滴丸。 為使上述劑型能夠實現(xiàn)，需在制備這些劑型時加入藥學可接受的輔料，例如：填充劑、崩解 齊?、潤滑劑、助懸劑、粘合劑、甜味劑、矯味劑等。填充劑包括：淀粉、預膠化淀粉、乳糖、甘露 醇、甲殼素、微晶纖維素、蔗糖等；崩解劑包括：淀粉、預膠化淀粉、微晶纖維素、羧甲基淀粉 鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉等；潤滑劑包括：硬脂 酸鎂、十二烷基硫酸鈉、滑石粉、二氧化硅等；助懸劑包括：聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、 蔗糖、瓊脂、羥丙基甲基纖維素等；粘合劑包括，淀粉漿、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維 素等；甜味劑包括：糖精鈉、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等；矯味劑包括甜味劑及各 種香精。
[0012] 本發(fā)明人通過大量體外試驗的研究結果顯示，在裸鼠移植瘤相對腫瘤增殖率這一 指標方面，聯(lián)合用藥組小于乳酰氨基苯甲酸組、卡培他濱組兩個單獨用藥組，差異有統(tǒng)計學 意義（Ρ〈0. 01)，這說明聯(lián)合用藥組療效明顯好于單用卡培他濱或2-乳酰氨基苯甲酸治療。 而且聯(lián)合用藥組中，卡培他濱或2-乳酰氨基苯甲酸的劑量都是單獨用藥組的一半，但是抑 瘤效果更明顯，說明聯(lián)合治療比單一治療更有效，而且聯(lián)合小劑量化療比單一化療可以增 強療效，減輕化療藥物副反應。基于上述研究成果并結合本領域技術人員的普通技術知識， 本發(fā)明還提供一種制藥用途，即：2_乳酰氨基苯甲酸和卡培他濱組成的組合物在制備抗膽 管癌的藥物中的應用。本發(fā)明的部分體外試驗步驟和試驗結果如下：
[0013] 將人膽管癌細胞株QBC939置于含10%小牛血清的RPMI-1640培養(yǎng)液中培養(yǎng)，傳 代2?3周，離心后制成ImL含IO 7?IO8個細胞/mL的懸液。34只4?6周齡裸鼠，18? 22g，雌雄兼用。隨機取其中的1只雌鼠和1只雄鼠，每只裸鼠左下肢皮下注射0. 2mL的瘤 細胞懸液，約1周后荷瘤鼠左下肢均出現(xiàn)瘤塊，待腫瘤長至直徑約0. 8?I. Ocm時，處死，在 超凈臺內剝離出腫瘤，稍沖洗后，置于含10%小牛血清的RPMI-1640培養(yǎng)液中，眼科剪充分 剪碎，制成約Imm3大小的小瘤塊。剩余的裸鼠每只右下肢皮下種植小瘤塊，約2?3塊，3-0 可吸收縫線縫合，待荷瘤裸鼠腫塊直徑均> 0. 8cm時，裸鼠移植瘤模型建立成功。
[0014] 將造模成功的移植瘤模型小鼠隨機平均分為四組，每組8只，雌雄各半，各組分別 按如下劑量的受試物進行治療3周：
[0015] 空白對照組：每只裸鼠灌胃1%羥甲基纖維素鈉溶液0. lml/lOg ;
[0016] 乳酰氨基苯甲酸組：每只裸鼠按體質量灌胃200mg/kg的2-乳酰氨基苯甲酸，以 1%羥甲基纖維素鈉溶液混懸后灌胃；
[0017] 卡培他濱組：每只裸鼠按體質量灌胃750mg/kg的卡培他濱，以1%羥甲基纖維素 納溶液混懸后灌胃；
[0018] 聯(lián)合用藥組：每只裸鼠按體質量灌胃100mg/kg的2-乳酰氨基苯甲酸以及375mg/ kg的卡培他濱，以1%羥甲基纖維素鈉溶液混懸后灌胃。
[0019] 給藥開始后第2、5、8、11、14、17、20、23天測量腫瘤的長、短徑，計算體積。腫瘤體 積=1/2 X長徑X短徑2。相對腫瘤體積（RTV) = Vt/VO (其中Vt為每一次測量時的腫瘤 體積，VO為給藥第0天的腫瘤體積）。藥物的抗腫瘤評價指標為相對腫瘤增殖率=(治療 組RTV/對照組RTV) X 100%。計算相對腫瘤增殖率，各組裸鼠移植瘤相對腫瘤增殖率曲線 見圖1。
[0020] 由圖1可以看出，單用2-乳酰氨基苯甲酸時，整個給藥期間的抑瘤效果不明顯，相 對腫瘤增殖率均大于70% ;單用卡培他濱在開始給藥時的抑瘤效果較好，但給藥后期明顯 反彈，在最后一次給藥后的相對腫瘤增殖率達65%以上；而同時給予兩種藥物治療的聯(lián)合 用藥組隨著給藥時間的推移，其抑瘤效果越來越顯著，直至在最后一次給藥后的相對腫瘤 增殖率下降至23. 2%。由此可見，2-乳酰氨基苯甲酸與卡培他濱聯(lián)用后可協(xié)同性增強抗癌 細胞增殖的作用，從而更有利于達到抗膽管癌的治療目的。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0021] 圖1為各給藥組的給藥時間-相對腫瘤增殖率曲線圖。

【具體實施方式】
[0022] 以下是本發(fā)明藥物組合物包括的某些制劑的制備實施例，對本發(fā)明的技術方案做 進一步作解釋和說明，但是本發(fā)明的保護范圍并不限于以下實施例。凡是不背離本發(fā)明構 思的改變或等同替代均包括在本發(fā)明的保護范圍之內。
[0023] 實施例1分散片的制備
[0024] 卡培他濱 125g 2-乳酰氨基苯甲酸 35g 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 22g 微晶纖維素 160g 5 % PVP 60 %乙醇溶液 適量 微粉桂膠 5g
[0025] 制備工藝：按處方量稱取卡培他濱、2-乳酰氨基苯甲酸，以微晶纖維素為填充劑， 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉為崩解劑，5% PVP 60%乙醇溶液為黏合劑，微粉硅膠為助流劑，用流 化床一步制粒，然后壓片，即得。
[0026] 實施例2顆粒劑的制備
[0027] 卡培他濱 125g 2-乳酰氨基苯甲酸 IOOg 可壓性淀粉 200g 糊精 80g 蔗糖粉 60g 80%乙醇 適量
[0028] 制備工藝：稱取處方量的卡培他濱、2-乳酰氨基苯甲酸、淀粉、糊精、蔗糖粉混合 均勻。另將適量的80 %乙醇加入于混合粉末中，混合均勻，制軟材，通過18目尼龍篩制成濕 粒，60°C左右干燥，20目篩整粒，分裝，即得。
[0029] 實施例3片劑的制備
[0030] 卡培他濱 125g 2-乳酰氨基苯甲酸 35g 可壓性淀粉 150g β -環(huán)糊精 15g 羧甲基淀粉鈉 20g 微分娃膠 I. 5g 5%PVP的無水乙醇溶液 適量
[0031] 制備工藝：先將卡培他濱和β-環(huán)糊精放入研缽中研磨混合均勻，依次加入羧甲 基淀粉鈉、可壓性淀粉混合均勻，最后加入2-乳酰氨基苯甲酸混勻，用5% PVP的無水乙醇 溶液作粘合劑制粒，40°C干燥，整粒，加入微分硅膠混勻，壓片，即得。
[0032] 實施例4片劑的制備
[0033] 卡培他濱 125g 2-乳酰氨基苯甲酸 35g 乳糖 80g 羥丙基環(huán)糊精 60g 交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 20g 硬脂酸鎂 2. 5g 藥用氧化鐵紅 0. 3g
[0034] 制備工藝：將藥用氧化鐵紅與卡培他濱、2-乳酰氨基苯甲酸分別過80目篩，按處 方量稱取，混合均勻，然后與羥丙基環(huán)糊精按等量遞加法混合均勻，過60目篩，再與處方量 的其余輔料混合均勻，測半成品含量，計算片重，壓片，即得。
【權利要求】
1. 一種抗膽管癌的藥物組合物，該藥物組合物包含活性成分和藥學上可接受的輔料， 其特征在于，所述的活性成分包括卡培他濱和2-乳酰氨基苯甲酸。
2. 根據(jù)權利要求1所述抗膽管癌的藥物組合物，其特征在于，所述的活性成分由卡培 他濱和2-乳酰氨基苯甲酸組成。
3. 根據(jù)權利要求1或2所述抗膽管癌的藥物組合物，其特征在于，所述的活性成分中卡 培他濱和2-乳酰氨基苯甲酸的質量用量比為0. 5-20 :1。
4. 根據(jù)權利要求3所述抗膽管癌的藥物組合物，其特征在于，所述的活性成分中卡培 他濱和2-乳酰氨基苯甲酸的質量用量比為1. 5-10 :1。
5. 根據(jù)權利要求4所述抗膽管癌的藥物組合物，其特征在于，所述的活性成分中卡培 他濱和2-乳酰氨基苯甲酸的質量用量比為3-5 :1。
6. 根據(jù)權利要求1或2所述抗膽管癌的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物為 口服制劑。
7. 根據(jù)權利要求6所述抗膽管癌的藥物組合物，其特征在于，所述的口服制劑包括片 齊[J、顆粒劑、膠囊劑、干混懸劑和滴丸。 8. 2-乳酰氨基苯甲酸和卡培他濱組成的組合物在制備抗膽管癌的藥物中的應用。
【文檔編號】A61K31/7068GK104434947SQ201410623889
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2014年11月7日 優(yōu)先權日:2014年11月7日
【發(fā)明者】林緒濤, 任莉, 張長習 申請人:濱州醫(yī)學院附屬醫(yī)院