注射用夫西地酸鈉粉針劑藥物組合物和制法
【專利摘要】本發(fā)明涉及注射用夫西地酸鈉粉針劑藥物組合物和制法。具體地，本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，涉及一種可用于治療由各種敏感細(xì)菌，尤其是葡萄球菌引起的各種感染，如骨髓炎、敗血癥、心內(nèi)膜炎，反復(fù)感染的囊性纖維化、肺炎、皮膚及軟組織感染，外科及創(chuàng)傷性感染等的藥物，特別是涉及一種以夫西地酸鈉為活性成分制成的藥物組合物例如冷凍干燥粉針劑。本發(fā)明還涉及該藥物組合物的制備方法。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及注射用夫西地酸鈉粉針劑的藥物組合物，其包括夫西地酸鈉、中性氨基酸和堿性氨基酸。該藥物組合物具有優(yōu)異的藥學(xué)性質(zhì)。
【專利說明】注射用夫西地酸鈉粉針劑藥物組合物和制法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，涉及一種可用于治療由各種敏感細(xì)菌，尤其是葡萄球 菌引起的各種感染，如骨髓炎、敗血癥、心內(nèi)膜炎，反復(fù)感染的囊性纖維化、肺炎、皮膚及軟 組織感染，外科及創(chuàng)傷性感染等的藥物，特別是涉及一種以夫西地酸鈉為活性成分制成的 藥物組合物例如冷凍干燥粉針劑。本發(fā)明還涉及該藥物組合物的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 夫西地酸鈉（SodiumFusidate)，其中文化學(xué)名稱為：16a-乙酰 氧基-3 3,110-二羥基-40，83,14a-三甲基-18-去甲 _5 @，10a-膽 甾-(17Z)_17(20)，24-二烯-21-酸鈉，英文化學(xué)名稱為：Sodiument-(17Z)_16a-(acety loxy)-3 ^ , 11-dihydroxy-4 ^ , 8, 14-trimethyl-18-nor-5 ^ , 10a-cholesta-17(20), 2 4-dien-21-〇ate，分子式：C31H47Na06,分子量：538. 70,其結(jié)構(gòu)式如下：
[0003]

【權(quán)利要求】
1. 注射用夫西地酸鈉粉針劑的藥物組合物，其包括夫西地酸鈉、中性氨基酸和堿性氨 基酸。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其特征在于以下任一項或多項： 所述中性氨基酸選自：甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、 甲硫氨酸、蘇氨酸、絲氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、脯氨酸、蛋氨酸和羥脯氨酸及其組 合； 以每0. 5重量份的夫西地酸鈉計，包含的中性氨基酸的量為0. 05?0. 5重量份，例如 0. 05?0. 3重量份，0. 05?0. 25重量份； 所述堿性氨基酸選自：精氨酸、賴氨酸、組氨酸及其組合；和/或 以每0. 5重量份的夫西地酸鈉計，包含的堿性氨基酸的量為0. 05?0. 5重量份，例如 0. 075?0. 3重量份，0. 1?0. 25重量份。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其特征在于以下任一項或多項： 其用水溶解制成每lml溶液中含夫西地酸鈉0. 05?0. 15g的溶液時，該溶液的pH值 為7. 5至9. 0,例如該溶液的pH值為8. 0至9. 0,例如該溶液的pH值為8. 0至8. 5 ; 所述酸堿調(diào)節(jié)劑選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀、磷酸 氫二鉀、鹽酸、磷酸、硝酸、硫酸、或其組合； 所述酸堿調(diào)節(jié)劑的用量是，使得所述藥物組合物用注射用水復(fù)溶到基本上與冷凍干燥 前溶液相同的體積，所得溶液根據(jù)中國藥典2010年版二部附錄VI H項下的方法測定，該溶 液的pH值為7. 5至9. 0,例如該溶液的pH值為8. 0至9. 0,例如該溶液的pH值為8. 0至 8. 5 ； 所述酸堿調(diào)節(jié)劑的用量是，使得所述藥物組合物用注射用水溶解制成每lml溶液中含 夫西地酸鈉0. 05?0. 15g的溶液時，根據(jù)中國藥典2010年版二部附錄VI H項下的方法測 定，該溶液的pH值為7. 5至9. 0,例如該溶液的pH值為8. 0至9. 0,例如該溶液的pH值為 8. 0 至 8. 5。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其特征在于以下任一項或多項： 其在冷凍干燥前溶液中的固形物含量為5?30% (w/v)，例如7. 5?25% (w/v)，例如 10 ?25% (w/v); 其中夫西地酸鈉、中性氨基酸和堿性氨基酸的重量之和占冷凍干燥前溶液體積的5? 30<%(w/v)j|^n7.5?25(%(w/v)j|^ni0?25(%(w/v) ; 其用注射用水復(fù)溶到基本上與冷凍干燥前溶液相同的體積，所得溶液中的固形物含量 為 5 ?30% (w/v)，例如 7. 5 ?25% (w/v)，例如 10 ?25% (w/v); 其用注射用水復(fù)溶到基本上與冷凍干燥前溶液相同的體積，其中夫西地酸鈉、中性氨 基酸和堿性氨基酸的重量之和占復(fù)溶溶液體積的5?30% (w/v)，例如7. 5?25% (w/v)， 例如10?25% (w/v);和/或 其中水分含量低于1 〇 %，優(yōu)選低于8 %，優(yōu)選低于5 %，更優(yōu)選低于3 %。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其特征在于以下任一項或多項： 其中還任選地包括凍干賦形劑，例如選自甘露醇、乳糖、山梨醇、蔗糖等；或者其中還包 含海藻糖； 以每0. 5重量份的夫西地酸鈉計，包含的海藻糖的量為0. 05?0. 2重量份，例如 0. 05?0. 15重量份，0. 05?0. 1重量份。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其基本上是按包括如下的步驟制備的： (a) 取處方量的活性成分以及中性氨基酸和堿性氨基酸，加入適量注射用水，使溶解， 任選地加入海藻糖使溶解,再加入活性炭，攪拌，過濾脫炭； (b) 補加注射用水至其處方量，攪拌均勻，測定溶液pH值和任選的測定活性成分含量， 必要時用酸堿調(diào)節(jié)劑（例如酸溶液或堿溶液）調(diào)節(jié)至pH值7. 5至9. 0,例如pH值8. 0至 9.0, 例如 pH 值 8.0 至 8.5 ; (c) 將藥液除菌過濾，灌裝于西林瓶中，冷凍干燥除去水分，壓塞，即得。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6的藥物組合物，其特征在于以下任一項或多項： 步驟（c)所得經(jīng)過濾的濾液，其中固形物含量為5?30% (w/v)，例如7. 5?25% (w/ v)，例如 10 ?25% (w/v); 步驟（a)所述適量注射用水是注射用水處方量的約70?90% ; 步驟（b)所述補加注射用水至其處方量是指加水至使得溶液中活性成分的濃度達(dá) 0? 05 ?0? 15g/ml，例如濃度達(dá) 0? 0625 ?0? 125g/ml ; 步驟（a)所述活性炭用量是溶液重量的0. 05%?1%，優(yōu)選0. 05%?0. 5% ; 步驟（b)中所述酸溶液和堿溶液是使用選自下列的pH調(diào)節(jié)劑配制成的水溶液：氫氧化 鈉、氫氧化鉀、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、鹽酸、磷酸、硝酸、硫酸、 或其組合； 步驟（c)中除去水分后所得冷凍干燥物料中水分含量低于10%，優(yōu)選低于8%，優(yōu)選低 于5 %，更優(yōu)選低于3 %。
8. 制備注射用夫西地酸鈉粉針劑的藥物組合物的方法，所述藥物組合物包括夫西地酸 鈉、中性氨基酸和堿性氨基酸；該方法包括以下步驟： (a) 取處方量的活性成分以及中性氨基酸和堿性氨基酸，加入適量注射用水，使溶解 (任選地加入其它輔料例如海藻糖使溶解），再加入活性炭，攪拌，過濾脫炭； (b) 補加注射用水至其處方量，攪拌均勻，測定溶液pH值和任選的測定活性成分含量， 必要時用酸堿調(diào)節(jié)劑（例如酸溶液或堿溶液）調(diào)節(jié)至pH值7. 5至9. 0,例如pH值8. 0至 9.0, 例如 pH 值 8.0 至 8.5 ; (c) 將藥液除菌過濾，灌裝于西林瓶中，冷凍干燥除去水分，壓塞，即得。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其特征在于以下任一項或多項： 步驟（c)所得經(jīng)過濾的濾液，其中固形物含量為5?30% (w/v)，例如7. 5?25% (w/ v)，例如 10 ?25% (w/v); 步驟（a)所述適量注射用水是注射用水處方量的約70?90% ; 步驟（b)所述補加注射用水至其處方量是指加水至使得溶液中活性成分的濃度達(dá) 0? 05 ?0? 15g/ml，例如濃度達(dá) 0? 0625 ?0? 125g/ml ; 步驟（a)所述活性炭用量是溶液重量的0.05%?1%，優(yōu)選0.05%?0.5% ; 步驟（b)中所述酸溶液和堿溶液是使用選自下列的pH調(diào)節(jié)劑配制成的水溶液：氫氧化 鈉、氫氧化鉀、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、鹽酸、磷酸、硝酸、硫酸、 或其組合；和/或 步驟（c)中除去水分后所得冷凍干燥物料中水分含量低于10%，優(yōu)選低于8%，優(yōu)選低 于5 %，更優(yōu)選低于3 %。
10.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其特征在于以下任一項或多項： 所述中性氨基酸選自：甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、 甲硫氨酸、蘇氨酸、絲氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、脯氨酸、蛋氨酸和羥脯氨酸及其組 合； 所述藥物組合物中以每0. 5重量份的夫西地酸鈉計，包含的中性氨基酸的量為0. 05? 0. 5重量份，例如0. 05?0. 3重量份，0. 05?0. 25重量份； 所述堿性氨基酸選自：精氨酸、賴氨酸、組氨酸及其組合； 所述藥物組合物中以每0. 5重量份的夫西地酸鈉計，包含的堿性氨基酸的量為0. 05? 0. 5重量份，例如0. 075?0. 3重量份，0. 1?0. 25重量份； 所述藥物組合物用水溶解制成每lml溶液中含夫西地酸鈉0. 05?0. 15g的溶液時，該 溶液的pH值為7. 5至9. 0,例如該溶液的pH值為8. 0至9. 0,例如該溶液的pH值為8. 0至 8. 5 ； 所述藥物組合物在冷凍干燥前溶液中的固形物含量為5?30% (w/v)，例如7. 5? 25% (w/v)，例如 10 ?25% (w/v); 所述藥物組合物中夫西地酸鈉、中性氨基酸和堿性氨基酸的重量之和占冷凍干燥前溶 液體積的5?30% (w/v)，例如7. 5?25% (w/v)，例如10?25% (w/v); 所述藥物組合物用注射用水復(fù)溶到基本上與冷凍干燥前溶液相同的體積，所得溶液中 的固形物含量為5?30% (w/v)，例如7. 5?25% (w/v)，例如10?25% (w/v); 所述藥物組合物用注射用水復(fù)溶到基本上與冷凍干燥前溶液相同的體積，其中夫西地 酸鈉、中性氨基酸和堿性氨基酸的重量之和占復(fù)溶溶液體積的5?30% (w/v)，例如7. 5? 25% (w/v)，例如 10 ?25% (w/v); 所述藥物組合物中水分含量低于10%，優(yōu)選低于8%，優(yōu)選低于5%，更優(yōu)選低于3% ; 所述藥物組合物中還包含海藻糖；和/或 所述藥物組合物中以每0. 5重量份的夫西地酸鈉計,包含的海藻糖的量為0. 05?0. 2 重量份，例如〇. 05?0. 15重量份，0. 05?0. 1重量份。
【文檔編號】A61K9/19GK104352454SQ201410649859
【公開日】2015年2月18日 申請日期:2014年11月15日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月15日
【發(fā)明者】王敬, 江威, 方專, 吳國慶, 左偉, 趙東明 申請人:成都天臺山制藥有限公司