光動(dòng)力治療藥物載體TAPP-PCL-b-TPGS共聚物及制備方法與應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種光動(dòng)力治療藥物載體TAPP-PCL-b-TPGS共聚物及制備方法與應(yīng)用，光動(dòng)力治療藥物載體TAPP-PCL-b-TPGS共聚物，其特征如式Ⅰ所示：其中(I)中R’為式II所示：本發(fā)明制備光動(dòng)力治療藥物載體TAPP-PCL-b-TPGS共聚物的方法簡單，無污染。所獲得的共聚物具有良好的生物相容性、生物可降解性，作為藥用輔料在制備載藥納米粒、載藥微球或光動(dòng)力治療中的應(yīng)用。
【專利說明】光動(dòng)力治療藥物載體TAPP-P化-b-TPGS共聚物及制備方法 與應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種光動(dòng)力治療藥物載體TAPP-P化-b-TPGS共聚物及制備方法與應(yīng) 用。

【背景技術(shù)】
[0002] 生物可降解聚合物因其無毒、良好的生物相容性和可降解性引起了醫(yī)藥領(lǐng)域的廣 泛關(guān)注，被用于給藥系統(tǒng)的構(gòu)建，應(yīng)用于祀向緩釋、控釋等的研究。聚醋類聚合物材料是被 美國抑A批準(zhǔn)用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的一類生物可降解材料。聚e-己內(nèi)醋（PCL)及其單體都 無毒并具有良好的生物相容性。在rcL中適當(dāng)混入乳酸或己醇酸可W改變產(chǎn)品的物理化學(xué) 性質(zhì)，加快聚合物的降解速率，使其在載藥納米顆粒中得到更廣泛的應(yīng)用。
[0003] 維生素E TPGS (簡稱TPG巧是一種天然維生素E的水溶性衍生物，是維生素E玻 巧酸和聚己二醇1000進(jìn)行醋化反應(yīng)形成的，TPGS同時(shí)具有親脂性和親水性，其中PEG部分 一般被認(rèn)為是其的親水性頭部，而生育酷部分則充當(dāng)親脂性尾己，該兩部分體積比較鹿大， 具有相對(duì)大的表面積，該些性質(zhì)使之成為良好的乳化劑，能夠用于乳化多種水-油不互溶 的系統(tǒng)。例如，在將TPGS作為納米顆粒制備過程中的乳化劑的研究中發(fā)現(xiàn)，相比傳統(tǒng)的乳 化劑聚己帰醇（PVA) ,TPGS能大大提高聚乳酸-己醇酸（PLGA)納米粒的藥物包封率（達(dá)到 幾乎100%)，并且使得所制備的納米粒的粒度分布范圍更小。將PLGA、聚乳酸（PLA)、聚己 內(nèi)醋（PCL)與TPGS共價(jià)連接也能增加多聚物的親水性，改善納米顆粒的表面結(jié)構(gòu)，達(dá)到更 好的藥物傳遞效果。
[0004] TPGS具有高度的生物安全性。歐洲食品安全局的研究表明TPGS是無毒的，在毒 理學(xué)實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)其的總體無觀察危害反應(yīng)劑量（n〇-〇bserved-adverse-effect level, NOAEL)達(dá)到lOOOmg/kg bw/天巧FSA，2007)。TPGS也是抑A批準(zhǔn)的安全輔料，廣泛用做食 品和藥物的佐劑，因此，TPGS用作納米藥物制備過程的乳化劑還有助于增加所得納米藥物 的生物安全性。除了作為乳化劑之外，TPGS自身還能誘導(dǎo)癌細(xì)胞的調(diào)亡，可誘導(dǎo)活性氧自 由基的產(chǎn)生，破壞細(xì)胞中的蛋白質(zhì)、脂肪酸和核酸等成分而誘導(dǎo)細(xì)胞調(diào)亡，呈現(xiàn)出更好的調(diào) 亡誘導(dǎo)能力。研究表明TPGS能抑制P-甜介導(dǎo)的藥物運(yùn)輸，由此逆轉(zhuǎn)P-甜介導(dǎo)的對(duì)D0X、紫 杉醇、秋水仙堿等的多藥耐藥，該可能是其增強(qiáng)共施用藥物效力的機(jī)制之一。
[0005] 光動(dòng)力治療（photodynamic therapy，PDT)是一種無創(chuàng)治療惡性腫瘤的方法，其原 理是注射攜帶抗腫瘤藥物的光敏劑至患者體內(nèi)，可W特異性的富集于腫瘤組織，輔W特定 波長的光照，在體內(nèi)產(chǎn)生活性氧破壞生物大分子氧化失活，導(dǎo)致細(xì)胞調(diào)亡而達(dá)到治療目的。 影響PDT的效果的因素包括光敏劑、光和氧。血撲晰衍生物是目前應(yīng)用較為廣泛的一類光 敏劑。5, 10, 15, 20-四（4-氨基苯）-2比，2化-撲晰拓 10, 15, 2〇-Tetrakis(4-aminophen yl)pcxrphyrin, TAP巧擁有一個(gè)撲晰內(nèi)核和四個(gè)伸展的苯胺基，可同時(shí)用于多官能團(tuán)引發(fā)劑 和光敏劑，為構(gòu)建多功能載藥系統(tǒng)提供了良好的支架。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的是提供一種生物可降解的光動(dòng)力治療藥物載體TAPP-P化-b-TPGS 共聚物。
[0007] 本發(fā)明的第二個(gè)目的是提供一種生物可降解的光動(dòng)力治療藥物載體 TAPP-P化-b-TPGS共聚物的制備方法。
[0008] 本發(fā)明的第S個(gè)目的是提供一種生物可降解的光動(dòng)力治療藥物載體 TAPP-P化-b-TPGS共聚物的應(yīng)用。
[0009] 本發(fā)明的技術(shù)方案概述如下：
[0010] 光動(dòng)力治療藥物載體TAPP-P化-b-TPGS共聚物，如式I所示：
[0011]

【權(quán)利要求】
1. 光動(dòng)力治療藥物載體TAPP-PCL-b-TPGS共聚物，其特征如式I所示：
其中：m = 5 ?80, n = 23 ?115。
2. 光動(dòng)力治療藥物載體TAPP-PCL-b-TPGS共聚物的制備方法，其特征是包括如下 步驟=(I)TAPP-PCL共聚物制備：按摩爾百分比，以90%?99. 9%的e -己內(nèi)酯單體和 0. 1 %?10% TAPP為原料，在無水無氧以及第一種催化劑的作用下，在120?180°C，聚合 反應(yīng)6?24小時(shí)，得到TAPP-PCL共聚物粗品，純化，得到數(shù)均分子量Mn為3000?40000的 TAPP-PCL共聚物； (2) TPGS的羧基化：在有機(jī)溶劑中，按摩爾百分比加入20% -40 %簡稱為TPGS的聚 乙二醇維生素E琥珀酸酯、40 %?50 %的丁二酸酐和10 %?40 %的第二種催化劑，在 30-40°C反應(yīng)12?48小時(shí)，加入沉淀劑進(jìn)行沉淀，過濾，將沉淀干燥，獲得簡稱為CTPGS的 羧基化的聚乙二醇維生素E琥珀酸酯； (3) TAPP-PCL-b-TPGS的制備：在有機(jī)溶劑中，加入摩爾比為1 :6?16的TAPP-PCL共 聚物和CTPGS，加脫水縮合劑，在第三種催化劑的作用下，30-40°C反應(yīng)24-48小時(shí)，有沉淀 產(chǎn)生，過濾，濾液用沉淀劑進(jìn)行沉淀，過濾，將沉淀干燥，即獲得數(shù)均分子量Mn為9000-60000 的光動(dòng)力治療藥物載體TAPP-PCL-b-TPGS聚合物。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述第一種催化劑的摩爾量為e-己內(nèi) 酯單體摩爾量的〇. 1 %?〇. 5%，所述第一種催化劑為三丁基氯化錫、乙酰丙酮鐵、乳酸鋅、 辛酸亞錫、異辛酸亞錫、醋酸四甲基二丁基胍、金屬鋅、納米氧化鋅、?；撬?、乙醇鐵、正丙醇 鐵、異丙醇鐵或正丁醇鐵。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述純化步驟為：將TAPP-PCL共聚物粗 品溶于二氯甲烷、四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙腈或甲苯中，加入甲醇、乙醚或石油醚使共聚物沉 淀，過濾，將沉淀真空干燥，即得到純化的TAPP-PCL共聚物。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述第二種催化劑選自a)和b)中的任意 一種或a)和b)按照摩爾比為1?5組成的混合物；所述a)為吡陡、2-甲基吡陡、4-甲基 吡啶或4-二甲氨基吡啶；b)為三乙胺、乙二胺、三乙烯二胺或四乙烯三胺。
6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述沉淀劑為乙醚、正庚烷、石油醚、甲醇 和乙醇至少一種。
7. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述有機(jī)溶劑選自下述至少一種：二氧六 環(huán)、甲苯、二甲基亞砜、二氯甲烷、乙腈、四氫呋喃和N，N-二甲基甲酰胺。
8. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述脫水縮合劑的摩爾量為所述TAPP-PCL 共聚物摩爾量的〇. 1?〇. 5倍，所述脫水縮合劑為N，N-二環(huán)己基碳二亞胺或1-(3-二甲氨 基丙基）-3-乙基碳二亞胺。
9. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述第三種催化劑的摩爾量為TAPP-PCL共 聚物摩爾量的〇. 1?〇. 5倍，所述第三種催化劑為吡啶、2-甲基吡啶、4-甲基吡啶或4-二 甲氨基吡啶。
10. 權(quán)利要求1的光動(dòng)力治療藥物載體TAPP-PCL-b-TPGS共聚物作為藥用輔料在制備 載藥納米粒、載藥微球或光動(dòng)力治療藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】A61K9/14GK104356394SQ201410649932
【公開日】2015年2月18日 申請(qǐng)日期:2014年11月14日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月14日
【發(fā)明者】曾小偉, 梅林 , 高楠莎, 張明明 申請(qǐng)人:曾小偉