吲哚類化合物在制備治療慢性胃炎的藥物中的應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及3-甲胺-6-氟-1H-吲哚在制備治療慢性胃炎的藥物中的應(yīng)用。在發(fā)明人發(fā)現(xiàn)3-甲胺-6-氟-1H-吲哚具有保護(hù)和修復(fù)胃粘膜的生物活性的基礎(chǔ)上，本發(fā)明首次將3-甲胺-6-氟-1H-吲哚用于治療慢性非萎縮性胃炎，獲得較好的治療效果，為醫(yī)藥生產(chǎn)和臨床用藥提供了新的選擇。
【專利說(shuō)明】吲哚類化合物在制備治療慢性胃炎的藥物中的應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化合物的生物活性應(yīng)用【技術(shù)領(lǐng)域】，具體而言，涉及一種吲哚類化合物 的制藥新用途，尤其涉及3-甲胺-6-氟-IH-吲哚在制備治療慢性胃炎的藥物中的應(yīng)用。[0002]

【背景技術(shù)】
[0003] 胃炎是多種不同病因引起的胃黏膜急性和慢性炎癥，常伴有上皮損傷、黏膜炎癥 反應(yīng)和上皮再生。本病十分常見(jiàn)，約占接受胃鏡檢查病人的80?90%，男性多于女性，隨年 齡增長(zhǎng)發(fā)病率逐漸增高。
[0004] 目前，慢性胃炎被分為非萎縮性（以往稱淺表性non-atrophic)、萎縮性 (atrophic)和特殊類型（specialforms)三大類。慢性非萎縮性胃炎是指不伴有胃黏膜 萎縮性改變、胃黏膜層見(jiàn)以淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞為主的慢性炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)的慢性胃炎。根據(jù) 炎癥分布的部位，可再分為胃竇胃炎、胃體胃炎和全胃炎。幽門(mén)螺桿菌感染首先發(fā)生胃竇胃 炎，然后逐漸向胃近端擴(kuò)展為全胃炎。慢性萎縮性胃炎是指胃黏膜已發(fā)生了萎縮性改變的 慢性胃炎。慢性萎縮性胃炎，簡(jiǎn)稱（CAG)，又可再分為多灶萎縮性（multifocalatrophic)胃 炎和自身免疫性（autoimmune)胃炎兩大類。前者萎縮性改變?cè)谖竷?nèi)呈多灶性分布，以胃竇 為主，多由幽門(mén)螺桿菌感染引起的慢性非萎縮性胃炎發(fā)展而來(lái)；后者萎縮改變主要位于胃 體部，多由自身免疫引起的胃體胃炎發(fā)展而來(lái)。特殊類型胃炎種類很多，由不同病因所致， 臨床上較少見(jiàn)。
[0005] 吲哚化合物廣泛存在于具有生物活性的藥物分子中，具有廣泛的生物活性。 CN104130174A公開(kāi)了 3-甲胺-6-氟-IH-吲哚的制備方法，包括：（1)以化合物SM為起 始原料，通過(guò)Vilsmeier-Haack反應(yīng)生成化合物1 ; (2)化合物1通過(guò)鹽酸輕胺將H引哚醒 形成席夫堿，得到化合物2 ; (3)將化合物2的席夫堿用硼氫化鈉還原生成最終產(chǎn)物3-甲 胺-6-氟-IH-吲哚。目前，尚沒(méi)有3-甲胺-6-氟-IH-吲哚具有治療慢性胃炎的療效的文 獻(xiàn)報(bào)道。
[0006]


【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明人在試驗(yàn)中意外地發(fā)現(xiàn)3-甲胺-6-氟-IH-吲哚具有抗慢性胃炎的生物活 性，進(jìn)一步深入研究后的動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果表明，慢性淺表性胃炎模型對(duì)照組大鼠的胃粘膜充 血水腫，色淡呈淡紅色，紅白相間，有散在點(diǎn)狀、斑點(diǎn)或條狀出血和糜爛，可見(jiàn)陳舊性出血和 新鮮出血，黏膜損傷率高，個(gè)別動(dòng)物胃竇部局部粘膜皺襞增厚，偶見(jiàn)粘液性黃色滲出物。經(jīng) 3_甲胺-6-氟-IH-吲哚給藥6周后，給藥組胃腔粘膜光滑柔軟，呈淡紅色，黏膜損傷率低。
[0008] 另外，胃粘膜層組織病理學(xué)變化結(jié)果顯示，正常對(duì)照組胃粘膜腺管排列整齊，大小 形狀一致，呈單柱狀，固有腺體排列緊密整齊，粘膜層內(nèi)未見(jiàn)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)；模型對(duì)照組胃 腺管紊亂或疏密不均，粘膜層呈充血性水腫，可見(jiàn)大量上皮細(xì)胞壞死脫落，胃粘膜層出現(xiàn)炎 細(xì)胞浸潤(rùn)（以淋巴細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞為主，少量中性粒細(xì)胞）達(dá)1/3,程度以輕度為主； 同時(shí)粘膜固有層、粘膜肌層變薄且肌層紊亂、下緣缺損；另外模型對(duì)照組大鼠胃粘膜下層水 腫明顯，炎細(xì)胞多見(jiàn)且向粘膜層遷移。將3-甲胺-6-氟-IH-吲哚給藥6周后，胃粘膜層炎 性細(xì)胞數(shù)目減少，胃腺排列稍整齊平整，黏液增厚且腺管構(gòu)造逐漸規(guī)則。
[0009] 基于發(fā)明人的上述研究發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的目的在于提供一種制藥用途，S卩：3_甲 胺-6-氟-IH-噴哚在制備治療慢性胃炎的藥物中的應(yīng)用。優(yōu)選地，3-甲胺-6-氟-IH-吲 哚在制備治療慢性非萎縮性胃炎的藥物中的應(yīng)用。
[0010] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，在發(fā)明人發(fā)現(xiàn)3-甲胺-6-氟-IH-吲哚具有保護(hù)和修復(fù)胃粘膜 的生物活性的基礎(chǔ)上，本發(fā)明首次將3-甲胺-6-氟-IH-吲哚用于治療慢性非萎縮性胃炎， 獲得較好的治療效果，為醫(yī)藥生產(chǎn)和臨床用藥提供了新的選擇。
[0011] 說(shuō)明書(shū)附圖 圖1為正常對(duì)照組大鼠胃黏膜組織病理切片圖。
[0012] 圖2為模型對(duì)照組大鼠胃黏膜組織病理切片圖 圖3為試驗(yàn)A組大鼠胃黏膜組織病理切片圖 圖4為試驗(yàn)B組大鼠胃黏膜組織病理切片圖

【具體實(shí)施方式】
[0013] 以下是本發(fā)明的動(dòng)物試驗(yàn)例，以進(jìn)一步說(shuō)明3-甲胺-6-氟-IH-吲哚具有較為顯 著的治療慢性非萎縮性胃炎的生物活性。
[0014] SPF級(jí)SD大鼠，體質(zhì)量180-220g，雌雄各半，6周齡。隨機(jī)取出10只作為正常對(duì)照 組，其余動(dòng)物按如下方法建立大鼠慢性淺表性胃炎模型：以〇. 02%氨水自由飲用，配合饑 飽失常法（2d足食，Id禁食）喂食，連續(xù)90d。造模結(jié)束后，隨機(jī)取5只大鼠，處死后取其胃 黏膜，經(jīng)病理組織學(xué)檢查確定大鼠慢性淺表性胃炎模型復(fù)制成功。
[0015] 將造模成功的模型大鼠隨機(jī)分為模型對(duì)照組、試驗(yàn)A組和試驗(yàn)B組，每組10只，且 雌雄各半，并與正常對(duì)照組一同進(jìn)入實(shí)驗(yàn)進(jìn)行給藥治療。以大鼠體質(zhì)量為基準(zhǔn)，試驗(yàn)A組和 試驗(yàn)B組灌胃3-甲胺-6-氟-IH-吲哚，劑量分別為960、480mg/kg;正常對(duì)照組和模型對(duì) 照組以生理鹽水lml/lOOg灌胃；各組均給藥1次/d，連續(xù)6周。
[0016] 末次給藥后，禁食不禁水24h，然后脊椎脫白法處死各組大鼠。剖腹，幽門(mén)環(huán)下 0. 3cm處結(jié)扎腸管，由食道向胃腔注入IOmlpH7. 2-7. 6的PBS緩沖鹽溶液，隨即食道結(jié)扎， 取出胃并浸泡于冰PBS中。固定15min后沿胃大彎剪開(kāi)暴露胃腔，計(jì)算胃黏膜損傷率；胃黏 膜損傷率=胃黏膜損傷面積/胃黏膜總面積X100%。同時(shí)，取胃組織，用10%甲醛溶液固 定，常規(guī)石蠟包埋，4μm切片，經(jīng)HE染色切片，觀察胃粘膜層組織病理學(xué)變化。
[0017] 試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，正常對(duì)照組大鼠胃粘膜表面呈現(xiàn)光滑、柔軟而又光澤，胃體部呈橘 紅色，幽門(mén)部為橘黃色；模型對(duì)照組胃粘膜充血水腫，色淡呈淡紅色，紅白相間，有散在點(diǎn) 狀、斑點(diǎn)或條狀出血和糜爛，可見(jiàn)陳舊性出血和新鮮出血，黏膜損傷率高，個(gè)別動(dòng)物胃竇部 局部粘膜皺襞增厚，偶見(jiàn)粘液性黃色滲出物。經(jīng)3-甲胺-6-氟-IH-吲哚給藥6周后，給藥 組胃腔粘膜光滑柔軟，呈淡紅色，黏膜損傷率低。在黏膜損傷率方面，與模型對(duì)照組比較， 3_甲胺-6-氟-IH-吲哚高、低劑量組均有極顯著性差異W< 0. 01)，具體參見(jiàn)表1。
[0018] 表1各組大鼠胃黏膜損傷率比較

【權(quán)利要求】
1. 3-甲胺-6-氟-1H-噴哚在制備治療慢性胃炎的藥物中的應(yīng)用。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的慢性胃炎為慢性非萎縮性胃炎。
3. -種治療慢性非萎縮性胃炎的藥物制劑，其特征在于，所述的藥物制劑中的活性成 分包含3-甲胺-6-氟-1H-吲哚。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述治療慢性非萎縮性胃炎的藥物制劑，其特征在于，所述的藥物 制劑包括片劑、膠囊劑、顆粒劑、口服液、滴丸等口服制劑。
【文檔編號(hào)】A61P1/04GK104398507SQ201410651232
【公開(kāi)日】2015年3月11日 申請(qǐng)日期:2014年11月17日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月17日
【發(fā)明者】白玲強(qiáng) 申請(qǐng)人:白玲強(qiáng)