拉莫三嗪口腔崩解緩釋片的制作方法【專利摘要】本發(fā)明涉及治療CNS疾病的方法，提供了能在口腔中迅速崩解，并在整個胃腸道表現出與環(huán)境的pH無關的、十分相似釋放速率的拉莫三嗪口腔崩解緩釋片劑。所述制劑包括拉莫三嗪、有機酸、崩解劑、控制釋放的聚合物以及腸溶聚合物。這些組合物可以治療癲癇和雙相性精神障礙，尤其是就患有咽下困難的患者和改善雙相性精神障礙患者的順應性。根據本發(fā)明的方法制備口腔崩解片，可以控制活性成分的釋放速率，有利于保證產品的生物等效性和臨床的安全性、有效性?！緦＠f明】【
技術領域：
】[0001]本發(fā)明涉及藥物制劑領域，具體涉及將口腔崩解技術與緩控釋技術相結合的劑型及其制備方法?！?br>背景技術：
】[0002]拉莫二嗪，化學名稱為3,5_二氨基-6-(2,3_二氯苯基)-偏-二嗪，是一種苯基三嗪類的抗癲癇藥物。該藥物典型地用于藥物治療以及作為用于成年人和兒科患者2歲的兒童）的部分性發(fā)作以及原發(fā)性和繼發(fā)性全身化強直-陣攣癲癇發(fā)作的其它抗癲癇藥的輔助治療。拉莫三嗪還適用于與肌陣攣性起立不能小發(fā)作有關的癲癇發(fā)作，以及作為I型雙相障礙的維持治療，用于延遲急性情緒患者的急性情緒發(fā)作(例如，抑郁、躁狂、輕度躁狂、混合急性發(fā)作）的發(fā)生時間。[0003]口腔崩解片（Orallydisintegratingtablets),簡稱口崩片，是一種在口腔內不需水即能快速崩解的片劑，服用時不需要水輔助吞咽，無需咀嚼，藥片置于舌上，遇到唾液迅速崩解，依靠吞咽動力進入胃腸道吸收起效。相對于普通片劑，口腔崩解片尤其適合吞咽困難者(特別是老人、兒童）或特殊的不能得到水的環(huán)境下的病人用藥。[0004]目前，拉莫三嗪普通片劑，一旦到達胃中立即釋放活性成分。血漿濃度峰值出現在給藥后I.4-4.8h的任何時間點，其缺點是常規(guī)片劑所獲得的血漿濃度(藥物動力學曲線-PK)是周期性的，在給藥后獲得一個血漿濃度峰值，然后在下一次給藥前出現一個血漿濃度低谷。對于癲癇癥的治療而言，低谷可能引起爆發(fā)性癲癇發(fā)作，在某些患者中，血漿濃度峰值可能導致某些相反作用（AE)的發(fā)生，或者在到達血漿峰濃度之前的初期，血漿濃度的增長速度還可能影響AE的分布。[0005]另外，局部吸收研究表明，拉莫三嗪被運送到胃腸道中的胃和結腸之間的任何一點時，其吸收度是相同的，不管所給予的藥物是固體還是液體，它們的吸收速度也是相同的。因此，可以將拉莫三嗪制成緩控釋制劑，以改善給藥期間藥物峰谷濃度的變化，保證治療效果，減少毒副反應。另外，緩釋制劑也增加了患者的順應性。【
發(fā)明內容】[0006]本發(fā)明旨在提供一種能解決上述問題的劑型，一方面實現快速崩解吸收、方便服用，提高患者用藥依從性的目的，另一方面實現控制藥物血藥濃度，降低毒副反應的目的。具體的是要提供一種可在口腔中快速溶解，并且能在胃腸道中持續(xù)釋放，保證血藥濃度的藥物劑型，以克服拉莫三嗪作為普通片劑存在的給藥不便及毒副作用等問題。[0007]本發(fā)明制備了含治療有效量的拉莫三嗪口服崩解緩控釋制劑，在給藥后所述制劑在患者口腔中迅速崩解，形成柔滑適口的易于吞咽的含拉莫三嗪粒子的混懸液，所述釋放平衡組合物包括藥學可接受的有機酸及控制釋放的聚合物，所述制劑表現出在整個胃腸道十分相似的釋放速率。[0008]本發(fā)明制備的拉莫三嗪口腔崩解緩控釋片劑的處方組成如下：拉莫三嗪原料藥、填充劑、崩解劑、甜味劑、矯味劑、有機酸、水溶性聚合物、水不溶性聚合物、腸溶性聚合物、增塑劑、聚合物粘合劑。[0009]所述的填充劑選自甘露醇、乳糖、微晶纖維素、磷酸氫二鈣、蔗糖、甘露糖醇、木糖醇、淀粉，山梨醇、果糖、葡萄糖，以及它們的混合物，優(yōu)選甘露醇。所述的崩解劑選自交聯(lián)聚維酮、淀粉乙醇酸鈉、淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、細粒纖維素、低取代的羥丙基纖維素，以及它們的混合物，優(yōu)選交聯(lián)聚維酮。所述的矯味劑選自薄荷香精、櫻桃香精或香蕉香精，優(yōu)選櫻桃香精。所述的甜味劑選自三氯蔗糖、糖精鈉或阿斯帕坦，優(yōu)選三氯蔗糖。所述有機酸選自檸檬酸、富馬酸、酒石酸、己二酸、琥珀酸和馬來酸，優(yōu)選檸檬酸。[0010]本發(fā)明中，控制釋放的聚合物選自羥丙甲基纖維素（HPMC)、羥丙基纖維素（HPC)、羥乙基纖維素（HEC)、甲基纖維素（MC)、粉末纖維素、纖維素乙酸酯、羧甲基纖維素鈉、羧甲纖維素的鈣鹽、乙基纖維素、藻酸鹽、瓜爾豆膠、黃原膠、角叉菜膠、聚環(huán)氧乙烷、聚乙烯醇，優(yōu)選乙基纖維素。[0011]本發(fā)明中，腸溶聚合物選自乙酸鄰苯二甲酸纖維素，乙酸琥珀酸纖維素、甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、乙羥纖維素鄰苯二甲酸酯、聚乙烯基乙酸酯鄰苯二甲酸酯、聚乙烯基丁酸酯乙酸酯、醋酸乙烯酯-馬來酸酐共聚物、苯乙烯-馬來酸單酯共聚物、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸-丙烯酸辛酯共聚物，優(yōu)選乙酸琥珀酸纖維素。[0012]本發(fā)明所述水溶性聚合物選自甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇及它們的混合物。所述水不溶性聚合物選自乙基纖維素、乙酸纖維素、乙酸丁酸纖維素、聚乙酸乙烯酯、中性甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物及它們的混合物。所述聚合物粘合劑選自聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、玉米淀粉、預膠凝淀粉及它們的混合物。另外，內部屏障包衣和外部滯后時間包衣中至少包含選自以下的增塑劑：三醋精、枸櫞酸三丁酯、枸櫞酸三乙酯、枸櫞酸乙?；□?、鄰苯二甲酸二乙酯、葵二酸二丁酯、聚乙二醇、局丙二醇、蓖麻油、乙?；视鸵货?、乙?；视投ゼ八鼈兊幕旌衔铩0013]根據本發(fā)明，制劑中包含快速溶出微粒、立即釋放（IR)珠子，一種或多種持續(xù)釋放(SR)珠子群和/或一種或多種定時脈沖釋放（TPR)珠子群，所述各珠子群包含至少一種作為增溶劑的可藥用有機酸，其中拉莫三嗪與所述有機酸在制備過程或以固體狀態(tài)貯存的過程中不會互相接觸，由此避免在原位形成酸加成化合物，并且當使用兩階段溶出介質（首先在0.INHCl中進行兩小時，然后在pH為6.8的緩沖液中進行測試)通過美國藥典（USP)溶出度方法學來測試溶出度時，所述有機酸在拉莫三嗪從所述劑型中完全釋放前不會耗盡。[0014]制備多顆粒劑型的方法包括：a.制備平均粒度不超過約400iim的快速溶出微粒，所述快速溶出微粒包含崩解劑和糖或糖醇與糖的組合，所述崩解劑、糖醇、糖或糖醇與糖的組合的平均粒度各自不超過30um；b.制備有機酸核芯；c.通過以下方法來制備屏障包衣的有機酸核芯：所述有機酸核芯用屏障包衣進行包衣，增重之多約20%，以提高持續(xù)釋放分布，所述屏障包衣包含聚合物，更具體僅包含水不溶性聚合物或包含比例約為95/5至約50/50的水不溶性聚合物與水溶性聚合物或腸溶性聚合物的組合；d.通過以下方法來制備IR(立即釋放)珠子：將拉莫三嗪的聚合物粘合劑溶液層覆在屏障包衣的有機酸核芯上，并且任選涂布含有水溶性聚合物的保護性密封包衣；e.通過以下方法來制備SR珠子：按包衣珠子的干重計以約1.5%至20%的增重涂布屏障（SR)包衣，所述屏障（SR)包衣僅包含水不溶性聚合物或包含比例約為95:5至約50:50的水不溶性聚合物與水溶性聚合物的組合；f.通過以下方法來制備TPR珠子：按所述包衣珠子的重量計以約10%至60%的增重涂布外部滯后時間包衣，所述外部滯后時間包衣包含比例為約9:1至1:3的水不溶性聚合物和腸溶性聚合物的組合；g.將適量的快速溶出微粒、IR珠子、SR珠子和/或一種或多種TPR珠子群及外加輔料的混合物壓制成口服崩解片，以實現靶標的藥物動力學分布。[0015]本發(fā)明所制備的制劑，在患者口腔中在給藥后約50s內基本崩解。在模擬的唾液流體（pH約為6.8)中對溶出度進行測試時，在約3min內釋放不超過10%的劑量；在0.INHCl中對溶出進行測試時，在約30min內的釋放不少于50%的劑量。該制劑優(yōu)選的劑量方案是一天一次。【具體實施方式】[0016]本發(fā)明通過以下實施例作進一步闡述，但本發(fā)明的范圍并不限于這些實施例。所以，在本發(fā)明的方法前提下對本發(fā)明的簡單改進均屬本發(fā)明要求保護的范圍。[0017]實施例1:【權利要求】1.含治療有效量的拉莫三嗪口服崩解緩釋片，在給藥后在患者口腔中迅速崩解，形成柔滑適口的易于吞咽的含拉莫三嗪粒子的混懸液，所述制劑包括拉莫三嗪原料藥、填充劑、崩解劑、甜味劑、矯味劑、有機酸、水溶性聚合物、水不溶性聚合物、腸溶性聚合物、增塑劑、聚合物粘合劑及控制釋放的聚合物，所述制劑在整個胃腸道表現出十分相似的釋放速率。2.如權利要求1所述的填充劑選自甘露醇、乳糖、微晶纖維素、磷酸氫二鈣、蔗糖、甘露糖醇、木糖醇、淀粉，山梨醇、果糖、葡萄糖，以及它們的混合物；崩解劑選自交聯(lián)聚維酮、淀粉乙醇酸鈉、淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、細粒纖維素、低取代的羥丙基纖維素，以及它們的混合物；矯味劑選自薄荷香精、櫻桃香精或香蕉香精；甜味劑選自三氯蔗糖、糖精鈉或阿斯帕坦；有機酸選自檸檬酸、富馬酸、酒石酸、己二酸、琥珀酸和馬來酸。3.如權利要求1所述的拉莫三嗪口服崩解緩釋片，控制釋放的聚合物選自羥丙甲基纖維素（HPMC)、羥丙基纖維素（HPC)、羥乙基纖維素（HEC)、甲基纖維素（MC)、粉末纖維素、纖維素乙酸酯、羧甲基纖維素鈉、羧甲纖維素的鈣鹽、乙基纖維素、藻酸鹽、瓜爾豆膠、黃原膠、角叉菜膠、聚環(huán)氧乙烷、聚乙烯醇。4.如權利要求1所述的拉莫三嗪口服崩解緩釋片，腸溶聚合物選自乙酸鄰苯二甲酸纖維素，乙酸琥珀酸纖維素、甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、乙羥纖維素鄰苯二甲酸酯、聚乙烯基乙酸酯鄰苯二甲酸酯、聚乙烯基丁酸酯乙酸酯、醋酸乙烯酯-馬來酸酐共聚物、苯乙烯-馬來酸單酯共聚物、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸-丙烯酸辛酯共聚物。5.如權利要求1所述的拉莫三嗪口服崩解緩釋片，包含快速溶出微粒，立即釋放（IR)珠子，一種或多種持續(xù)釋放（SR)珠子群和/或一種或多種定時脈沖釋放（TPR)珠子群，所述各珠子群包含至少一種作為增溶劑的可藥用有機酸，其中拉莫三嗪與所述有機酸在制備過程或以固體狀態(tài)貯存的過程中不會互相接觸，由此避免在原位形成酸加成化合物，并且當使用兩階段溶出介質(首先在〇.INHC1中進行兩小時，然后在pH為6.8的緩沖液中進行測試)通過美國藥典（USP)溶出度方法學來測試溶出度時，所述有機酸在拉莫三嗪從所述劑型中完全釋放前不會耗盡。6.制備多顆粒劑型的方法包括：a.制備平均粒度不超過400ym的快速溶出微粒，所述快速溶出微粒包含崩解劑和糖或糖醇與糖的組合，所述崩解劑、糖醇、糖或糖醇與糖的組合的平均粒度各自不超過30um；b.制備有機酸核芯；c.通過以下方法來制備屏障包衣的有機酸核芯：所述有機酸核芯用屏障包衣進行包衣，增重之多20%，以提高持續(xù)釋放分布，所述屏障包衣包含聚合物，更具體僅包含水不溶性聚合物或包含比例為95/5至50/50的水不溶性聚合物與水溶性聚合物或腸溶性聚合物的組合；d.通過以下方法來制備IR(立即釋放）珠子：將拉莫三嗪的聚合物粘合劑溶液層覆在屏障包衣的有機酸核芯上，并且任選涂布含有水溶性聚合物的保護性密封包衣；e.通過以下方法來制備SR珠子：按包衣珠子的干重計以1.5%至20%的增重涂布屏障(SR)包衣，所述屏障（SR)包衣僅包含水不溶性聚合物或包含比例為95:5至50:50的水不溶性聚合物與水溶性聚合物的組合；f.通過以下方法來制備TPR珠子：按所述包衣珠子的重量計以10%至60%的增重涂布外部滯后時間包衣，所述外部滯后時間包衣包含比例為9:1至1:3的水不溶性聚合物和腸溶性聚合物的組合；g.將適量的快速溶出微粒、IR珠子、SR珠子和/或一種或多種TPR珠子群及外加輔料的混合物壓制成口服崩解片，以實現靶標的藥物動力學分布。7.如權利要求1所述，水溶性聚合物選自甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇及它們的混合物；水不溶性聚合物選自乙基纖維素、乙酸纖維素、乙酸丁酸纖維素、聚乙酸乙烯酯、中性甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物及它們的混合物；聚合物粘合劑選自聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、玉米淀粉、預膠凝淀粉及它們的混合物；內部屏障包衣和外部滯后時間包衣中至少包含選自以下的增塑劑：三醋精、枸櫞酸三丁酯、枸櫞酸三乙酯、枸櫞酸乙?；□ァ⑧彵蕉姿岫阴?、葵二酸二丁酯、聚乙二醇、局丙二醇、蓖麻油、乙酰化甘油一酯、乙?；视投ゼ八鼈兊幕旌衔?。8.如權利要求1所述，拉莫三嗪多顆粒劑型呈口服崩解片劑的形式，并且顯示出以下性質：a.脆碎度小于1%重量；b.當與口腔中的唾液接觸形成包含多包衣珠子的柔滑混懸液時，崩解時間為50s或更少；c.在模擬的唾液流體（pH為6.8)中對溶出度進行測試時，在3min內釋放不超過10%的劑量；在〇.1NHC1中對溶出進行測試時，在30min內的釋放不少于50%的劑量；d.劑量方案是一天一次?！疚臋n編號】A61K31/53GK104473895SQ201410665010【公開日】2015年4月1日申請日期:2014年11月20日優(yōu)先權日:2014年11月20日【發(fā)明者】張庭,刁媛媛,馬蘇峰申請人:美吉斯制藥（廈門）有限公司