一種骨架型緩控釋片劑及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種包括片芯層、壓制在所述片芯層一個(gè)表面上的保護(hù)層以及包裹在所述片芯層剩余各表面的包衣層；所述片芯層由藥物和骨架材料制成；所述保護(hù)層由水溶性材料制成，包括稀釋劑和潤(rùn)滑劑；所述包衣層由包衣材料、增塑劑以及有機(jī)溶劑制成，所述包衣材料為水不溶性材料；同時(shí)，本發(fā)明還提供了制備該片劑的制備方法及應(yīng)用。本發(fā)明提供的骨架型緩控釋劑型配以適當(dāng)比例的藥物及輔藥得到的片劑，不僅具有體外釋放度符合零級(jí)釋藥過程的性能，而且穩(wěn)定性高、在不同pH環(huán)境的釋放介質(zhì)中釋放行為基本一致、在體內(nèi)藥物血峰濃度較低，達(dá)峰時(shí)間延長(zhǎng)，體內(nèi)滯留時(shí)間延長(zhǎng)，藥效持久性好。
【專利說明】一種骨架型緩控釋片劑及其制備方法和應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種緩控釋片的劑型及其應(yīng)用，具體地說是一種骨架型緩控釋片劑及 其制備方法和應(yīng)用。

【背景技術(shù)】
[0002] 普通制劑口服給藥后，因其吸收特性易造成血藥濃度的谷峰現(xiàn)象，使其在血藥濃 度較大或生理?xiàng)l件有變化時(shí)，血藥濃度超過藥物的中毒量，產(chǎn)生毒副反應(yīng)。為此，行業(yè)內(nèi)研 發(fā)出了新的藥物制劑一一緩控釋制劑。緩控釋制劑較普通制劑具有釋藥緩慢，血濃度平穩(wěn)， 可以延長(zhǎng)作用時(shí)間，減少毒副反應(yīng)，減少服藥次數(shù)以及提高病人的順應(yīng)性等方面的優(yōu)勢(shì)，該 類制劑尤其適用于控制血壓等藥物，能夠起到持續(xù)穩(wěn)定地緩慢釋放藥物的功效。
[0003] 緩控釋制劑的主要有以下三種類型：（1)骨架型緩控釋制劑，是指藥物和一種或 多種骨架材料通過壓制、融合等技術(shù)手段制成的劑型，該類制劑中的藥物以分子或結(jié)晶狀 態(tài)均勻分散在骨架結(jié)構(gòu)中，起著貯庫和緩慢穩(wěn)定地釋放藥物的作用；（2)膜控型緩控釋制 劑，是將一種或多種包衣材料對(duì)片劑、小丸或顆粒進(jìn)行包衣處理，以控制藥物的釋放速率、 釋放時(shí)間或釋放部位；（3)滲透泵型控釋制劑，該制劑利用滲透壓原理制成，主要由藥物、 半透膜材料、滲透壓活性物質(zhì)和助推劑組成。滲透泵片是在片芯外包一層半透性聚合物衣 膜，用激光在片劑衣膜層上開一個(gè)或多個(gè)釋藥小孔，口服后胃腸道的水分通過半透膜進(jìn)入 片芯，使藥物溶解成飽和溶液，因滲透壓活性物質(zhì)使膜內(nèi)溶液成為高滲溶液，從而使水分繼 續(xù)進(jìn)入膜內(nèi)，藥物溶液從小孔泵出。以上三種類型的緩控釋制劑中，骨架型緩控釋制劑因其 制備方法簡(jiǎn)單，可選用的輔料豐富，應(yīng)用最為廣泛，但是骨架型緩控釋片劑在釋藥過程中， 骨架材料逐漸從片劑表面溶蝕，隨著釋藥時(shí)間延長(zhǎng)，片劑體積不斷減小，片劑的表面積也隨 之減小，導(dǎo)致藥物釋放減慢，因而不能保持藥物恒速釋放，難以達(dá)到控釋制劑零級(jí)釋藥的目 的。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的就是提供一種骨架型緩控釋片劑及其制備方法和應(yīng)用，以解決現(xiàn)有 骨架型緩控釋制劑不能保持藥物恒定緩慢釋放的問題。
[0005] 本發(fā)明的目的就是提供一種骨架型緩控釋片劑，包括片芯層、壓制在所述片芯層 一個(gè)表面上的保護(hù)層以及包裹在所述片芯層剩余各表面的包衣層；所述片芯層由藥物和骨 架材料制成；所述保護(hù)層由水溶性材料制成，包括稀釋劑和潤(rùn)滑劑；所述包衣層由包衣材 料、增塑劑以及有機(jī)溶劑制成，所述包衣材料為水不溶性材料。
[0006] 本發(fā)明中所述片芯層中藥物的選擇是根據(jù)其理化性質(zhì)、藥動(dòng)力學(xué)性質(zhì)和臨床治療 要求的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行的，所選藥物可以是水溶性的也可以是脂溶性的藥物；其骨架材料可以為 親水凝膠骨架材料或生物溶蝕性骨架材料中的一種或多種。
[0007] 其親水凝膠骨架材料為遇水膨脹后，能形成凝膠屏障而控制藥物釋放的材料，主 要有四類：（1)天然高分子材料類，如海藻酸鈉、瓊脂、西黃蓍膠；（2)纖維素類，如微晶纖維 素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素及其鈉鹽、羥醋酸纖維素；（3)非纖維素多糖類，如殼 聚糖、乳糖、半乳糖、甘露聚糖；（4)乙烯聚合物類，如卡波姆、聚乙烯醇。所述生物溶蝕性骨 架材料是指本身不溶解，但是在胃腸液環(huán)境下可以逐漸溶蝕的材料；主要有兩類：（1)惰性 蠟質(zhì)類，如蜂蠟、巴西棕櫚蠟、蓖麻蠟、硬脂醇；（2)脂肪酸及其酯類，如硬脂酸及其鹽、氫化 植物油、聚乙二醇、十六醇、單硬脂酸甘油脂、甘油三酯。本發(fā)明可以根據(jù)藥物特性，按照本 領(lǐng)域的制備骨架型緩控釋片劑的常規(guī)技術(shù)選擇上述材料中的一種或多種，并按照適當(dāng)比例 混配，將其作為片芯層的骨架材料。
[0008] 所述保護(hù)層不含藥物，其作用是在包衣過程中保護(hù)藥物層不受損壞，確保片芯層 中藥物含量準(zhǔn)確；在釋藥過程中，保護(hù)層遇水迅速崩解，暴露藥物層的釋藥面，不影響藥物 的釋放。保護(hù)層的組成主要包含（1)稀釋劑，如乳糖、蔗糖、淀粉、糊精、預(yù)膠化淀粉、微晶 纖維素、無機(jī)鹽類或糖醇類中的一種或多種；（2)潤(rùn)滑劑，如硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉、 氫化植物油、聚乙二醇類或十二烷基硫酸鈉中的一種或多種；所述保護(hù)層還可包括（3)黏 合劑，如淀粉漿、纖維素衍生物、聚維酮、明膠、聚乙二醇、海藻酸鈉中的一種或多種的水溶 液或水-乙醇溶液；（4)崩解劑，如干淀粉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲 基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮或泡騰崩解劑中的一種或多種；以及潤(rùn)濕劑，如蒸餾水、乙醇或乙 醇-水混合液；本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)藥物特性，按照本領(lǐng)域的制備片劑水溶性保護(hù)層 的常規(guī)技術(shù)選擇其中的一種或多種，并以適當(dāng)比例配置保護(hù)層原料。
[0009] 所述包衣層是由水不溶性材料制成，保證藥物不能透過片劑的包衣部位釋藥，而 只能從未包衣的部位釋藥，因而達(dá)到藥物只能通過片劑保護(hù)層的那個(gè)表面單向釋藥的目 的。所述包衣層由包衣材料、增塑劑和有機(jī)溶劑組成。所述包衣材料為醋酸纖維素、醋酸纖 維素、乙烯-醋酸乙烯共聚物、不溶性丙烯酸樹脂的水不溶性材料中一種或多種；增塑劑為 癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、檸檬 酸三丁酯、甘油單醋酸酯、甘油三醋酸酯、二丁基癸酸酯、蓖麻油、玉米油或液狀石蠟一種或 多種；有機(jī)溶劑為乙醇、丙酮或兩者任意比例的混合液。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)藥物特 性，按照本領(lǐng)域的制備片劑水不溶性包衣材料的常規(guī)技術(shù)選擇其中的一種或多種，并以適 當(dāng)比例配置包衣材料。
[0010] 如上所述的骨架型緩控釋片劑的制備方法，包括以下步驟： (a) 準(zhǔn)備不溶性保護(hù)薄膜，并稱量片芯層、保護(hù)層以及包衣層的組方材料，熔融，混合均 勻，得片芯層、保護(hù)層以及包衣層原料，備用； (b) 將保護(hù)層原料通過制粒壓片法或直接壓片法壓制保護(hù)層； (c) 采用制粒壓片法或直接壓片法將片芯層原料壓制在所述保護(hù)層上； (d) 將所述不溶性保護(hù)薄膜粘帖在保護(hù)層上； (e) 采用浸漬包衣法或鍋包衣法用包衣層原料對(duì)（d)步制備的片劑進(jìn)行包衣； (f) 撕掉貼在保護(hù)層上的不溶性保護(hù)薄膜，即得骨架型緩控釋片劑。
[0011] 所述片芯層為中心對(duì)稱型或中心不對(duì)稱型。我們獨(dú)特地發(fā)現(xiàn)對(duì)于某些輔料壓制成 中心不對(duì)稱型的片劑，本發(fā)明能夠完美地解決其溶蝕過程中因藥物層在不溶性衣膜內(nèi)的殘 留而影響釋藥速率的問題。
[0012] 所述保護(hù)層采用平面圓沖壓制，所述平面圓沖為中華人民共和國(guó)制藥機(jī)械行業(yè)標(biāo) 準(zhǔn)JB20022-2004中的C型沖頭。
[0013] 所述片芯層的下沖采用和保護(hù)層相同直徑的平面圓沖（S卩：JB20022-2004中的C 型沖頭)，上沖采用與所述下沖相同直徑的平面圓沖（即：JB20022-2004中的C型沖頭)，壓 制成對(duì)稱型的片劑，所述下沖也可采用用淺凹沖（即：JB20022-2004中的B型沖頭）或深凹 沖（S卩：JB20022-2004中的A型沖頭）壓制成不對(duì)稱型的片劑。
[0014] 所述包衣層的制備采用浸漬包衣法或鍋包衣法。所述浸漬包衣法是將所述步驟 (d)制備的片劑浸入到包衣液中，適當(dāng)時(shí)間后取出干燥，再將粘帖的所述不溶性保護(hù)薄膜撕 掉即得；鍋包衣法是將所述步驟（d)制備的片劑放入包衣鍋內(nèi)進(jìn)行包衣，達(dá)到預(yù)定包衣增 重后，將包衣片取出，撕掉粘帖的所述不溶性保護(hù)薄膜即得。
[0015] 所述不溶性保護(hù)薄膜為醫(yī)用膠布、塑料膠帶紙以及制藥工藝中可接受的其他不溶 性薄膜。
[0016] 緩釋制劑系指用藥后能在機(jī)體內(nèi)緩慢釋放藥物，使藥物在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)維持有效血 藥濃度的制劑，其藥物釋放主要符合一級(jí)或Higuchi動(dòng)力學(xué)過程；而控釋制劑系指藥物按 預(yù)先設(shè)定好的程序緩慢地恒速或接近恒速釋放藥物，使血藥濃度長(zhǎng)時(shí)間恒定維持在有效濃 度范圍之內(nèi)的制劑，其藥物釋放一般符合零級(jí)動(dòng)力學(xué)過程。本發(fā)明通過獨(dú)特的設(shè)計(jì)方式，將 骨架型藥物片芯層的一個(gè)表面上壓制有水溶性保護(hù)層，在剩余各表面包裹有水不溶性包衣 層；制備成一種單向釋藥的骨架型緩控釋片劑，即通過制劑手段將釋藥面積固定，改進(jìn)了常 規(guī)骨架片在釋藥過程中因片劑體積減小而導(dǎo)致釋藥速率變化而不能達(dá)到恒速釋藥的缺陷， 使釋藥過程中藥物的釋放表面積基本不變，達(dá)到恒速釋藥，釋藥規(guī)律符合零級(jí)動(dòng)力學(xué)過程； 而且，本發(fā)明提供的這種新型的、獨(dú)特的單向釋藥片劑類型在應(yīng)用過程中，我們獨(dú)特地發(fā)現(xiàn) 對(duì)于某些輔料壓制成不對(duì)稱型的片劑，能夠完美地解決溶蝕過程中因藥物層在不溶性包衣 膜內(nèi)殘留而影響釋藥速率的問題。
[0017] 如上所述的骨架型緩控釋片劑在琥珀酸美托洛爾制劑中的應(yīng)用，該片劑各層配料 組方為：所述片芯層由以下重量份比的組分構(gòu)成：琥珀酸美托洛爾4.75份、十六醇3. 5 份、PEG 21. 6份、硬脂酸鎂0.15份；所述保護(hù)層由以下重量份比的組分構(gòu)成：乳糖5份、預(yù) 膠化淀粉5份、硬脂酸鎂0.05份；所述包衣層由以下重量份比的組分構(gòu)成：醋酸纖維素5 份、鄰苯二甲酸酯0.1份、無水乙醇80份。其服用劑量按照琥珀酸美托洛爾的有效成分劑 量計(jì)。對(duì)于高血壓患者，成人日服47. 5-95 mg，一日一次；對(duì)于心絞痛患者，成人日服95-190 mg，一日一次。
[0018] 如上所述的骨架型緩控釋片劑在硝苯地平制劑中的應(yīng)用，該片劑各層配料組方 為：所述片芯層由以下重量份比的組分構(gòu)成：硝苯地平3份、十六醇6份、泊洛沙姆5份、 微晶纖維素2. 5份、羧甲基纖維素鈉3. 3份、硬脂酸鎂0.2份，所述保護(hù)層由以下重量份比 的組分構(gòu)成：微晶纖維素6份、羧甲基淀粉鈉0.6份、硬脂酸鎂0.03份，所述包衣層由以 下重量份比的組分構(gòu)成：醋酸纖維素5份、二氧化鈦1份、鄰苯二甲酸二乙酯0. 1份、丙酮 80份。其服用劑量按照硝苯地平的有效成分劑量計(jì)。對(duì)于高血壓或心絞痛患者，成人口服 一次20?30mg，一日1次。
[0019] 如上所述的骨架型緩控釋片劑在拉科酰胺制劑中的應(yīng)用，該片劑各層配料組方 為：所述片芯層由以下重量份比的組分構(gòu)成：拉科酰胺10份、羥丙甲纖維素2份、乳糖4 份、微晶纖維素3. 8份、硬脂酸鎂0.2份，所述保護(hù)層由以下重量份比的組分構(gòu)成：淀粉3 份、微晶纖維素2份、交聯(lián)聚維酮0.5份、滑石粉0.04份、質(zhì)量濃度為10%的淀粉漿適量； 所述包衣層由以下重量份比的組分構(gòu)成：醋酸纖維素5份、甘油三醋酸酯0.1份、丙酮80 份。其服用劑量按照拉科酰胺的有效成分劑量計(jì)。成人口服一次100?200mg，一日1-2 次。
[0020] 本發(fā)明提供的骨架型緩控釋劑型配以適當(dāng)比例的藥物及輔藥得到的片劑，在實(shí)驗(yàn) 檢測(cè)中可以證明其不僅具有體外釋放度符合零級(jí)釋藥過程的性能，而且藥物有效成分在保 護(hù)層和包衣層的保護(hù)下，可以有效地避免光照分解；在加速實(shí)驗(yàn)中藥物的含量和釋放度均 無明顯變化，其穩(wěn)定性很高；在不同PH環(huán)境下的釋放介質(zhì)中（S卩：消化道各個(gè)部位）釋放行 為基本一致，尤其在體內(nèi)藥物的血峰濃度降低，達(dá)峰時(shí)間延長(zhǎng)，體內(nèi)滯留時(shí)間延長(zhǎng)，藥效發(fā) 揮緩慢而持久。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0021] 圖1為實(shí)施例2制備的琥珀酸美托洛爾緩控釋片劑的結(jié)構(gòu)示意圖。
[0022] 圖2為實(shí)施例2制備的琥珀酸美托洛爾緩控釋片劑在體外的釋藥性能圖。
[0023] 圖3為實(shí)施例3制備的硝苯地平緩控釋片劑的結(jié)構(gòu)示意圖。
[0024] 圖4為實(shí)施例3制備的硝苯地平緩控釋片劑在體外的釋藥性能圖。
[0025] 圖5為實(shí)施例4制備的拉科酰胺緩控釋片劑的結(jié)構(gòu)示意圖。
[0026] 圖6為實(shí)施例4制備的拉科酰胺緩控釋片劑在不同介質(zhì)中的體外釋放性能圖。
[0027] 圖7為實(shí)施例4制備的拉科酰胺緩控釋片劑在Beagle犬體內(nèi)血藥濃度曲線圖。

【具體實(shí)施方式】
[0028] 下面實(shí)施例用于進(jìn)一步詳細(xì)說明本發(fā)明，但不以任何形式限制本發(fā)明。
[0029] 實(shí)施例1 一種骨架型緩控釋片劑，其結(jié)構(gòu)包括片芯層1、保護(hù)層2以及包衣層3 ;保護(hù)層2貼合 在片芯層1的底面上，包衣層3包裹在片芯層1的兩個(gè)側(cè)面和一個(gè)頂面，其片芯層由藥物和 骨架材料制成；保護(hù)層2由水溶性材料制成，水溶性材料包括稀釋劑和潤(rùn)滑劑，還可以根據(jù) 制藥需求添加黏合劑、崩解劑以及潤(rùn)濕劑等；包衣層3由包衣材料、增塑劑以及有機(jī)溶劑制 成，所述包衣材料為水不溶性材料。
[0030] 本發(fā)明中片芯層1中藥物選擇是根據(jù)需要制成緩控釋制劑藥物的理化性質(zhì)、藥動(dòng) 學(xué)性質(zhì)和臨床治療要求進(jìn)行的，可以是水溶性的也可以是脂溶性的藥物。骨架材料可以為 親水凝膠骨架材料或生物溶蝕性骨架材料。其親水凝膠骨架材料為遇水膨脹后，能形成凝 膠屏障而控制藥物釋放的材料，主要有四類：（1)天然高分子材料類，如海藻酸鈉、瓊脂、西 黃蓍膠等；（2)纖維素類，如微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素及其鈉鹽、羥醋 酸纖維素等；（3)非纖維素多糖類，如殼聚糖、乳糖、半乳糖、甘露聚糖等；（4)乙烯聚合物 類，如卡波姆、聚乙烯醇等；生物溶蝕性骨架材料是指本身不溶解，但是在胃腸液環(huán)境下可 以逐漸溶蝕的材料；主要有兩類：（1)惰性蠟質(zhì)類，如蜂蠟、巴西棕櫚蠟、蓖麻蠟、硬脂醇； (2)脂肪酸及其酯類，如硬脂酸及其鹽、氫化植物油、聚乙二醇、十六醇、單硬脂酸甘油脂、甘 油三酯。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)藥物特性及制藥技術(shù)，按照本領(lǐng)域制備骨架型緩控釋片 劑的常規(guī)技術(shù)選擇上述材料的一種或多種，并將其以適當(dāng)比例與藥物成分搭配，采用加熱、 熔融、充分混合等常規(guī)制藥手段制備片芯層原料。
[0031] 保護(hù)層2中不含藥物，其作用是在包衣過程中保護(hù)藥物層不受損壞，確保片芯層 中藥物含量準(zhǔn)確；在釋藥過程中，保護(hù)層遇水迅速崩解，暴露藥物層的釋藥面，不影響藥物 的釋放。保護(hù)層2由水溶性材料制成，水溶性材料包括稀釋劑和潤(rùn)滑劑，還可以根據(jù)制藥需 求添加黏合劑、崩解劑以及潤(rùn)濕劑等；其中稀釋劑可以為乳糖、蔗糖、淀粉、糊精、預(yù)膠化淀 粉、微晶纖維素、無機(jī)鹽類、糖醇類等中的一種或多種；潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石 粉、氫化植物油、聚乙二醇類、十二烷基硫酸鈉等中一種或多種；黏合劑為淀粉漿、纖維素衍 生物、聚維酮、明膠、聚乙二醇、海藻酸鈉等的水溶液或水-乙醇溶液等中一種或多種；崩解 劑為干淀粉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、泡騰 崩解劑等中的一種或多種；潤(rùn)濕劑為蒸餾水、乙醇或乙醇-水混合液中的一種；本領(lǐng)域技術(shù) 人員可以根據(jù)藥物特性，按照本領(lǐng)域的制備片劑水溶性保護(hù)層的常規(guī)技術(shù)選擇其中的一種 或多種以適當(dāng)比例配置，并以將其混合制成保護(hù)層材料。
[0032] 包衣層3是由水不溶性材料制成，保證藥物不能透過片劑的包衣部位釋藥，而只 能從未包衣的部位釋藥，因而達(dá)到單向釋藥的目的。包衣層由包衣材料、增塑劑和有機(jī)溶劑 組成。其中包衣材料為醋酸纖維素、醋酸纖維素、乙烯-醋酸乙烯共聚物、不溶性丙烯酸樹 脂的水不溶性材料中的一種或多種；增塑劑為癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸二 乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、甘油單醋酸酯、甘油三醋酸酯、二 丁基癸酸酯、蓖麻油、玉米油或液狀石蠟等中的一種或多種；有機(jī)溶劑為乙醇、丙酮或兩者 任意比例的混合液。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)藥物特性，按照本領(lǐng)域的制備片劑水不溶性 包衣層的常規(guī)技術(shù)選擇其中的一種或多種以適當(dāng)比例配置，并將其混合均勻得到包衣混合 液。
[0033] 在制備過程中，可以根據(jù)本領(lǐng)域常規(guī)技術(shù)配置各層的藥物組方，并按比例稱量好 各組分，以適當(dāng)工藝技術(shù)將其制備為各層所需的原料，此外還需準(zhǔn)備不溶性保護(hù)薄膜，如 醫(yī)用膠布或塑料膠帶紙等；準(zhǔn)備好之后開始制片：采用制粒壓片法或直接壓片法壓制保護(hù) 層；在保護(hù)層上壓制適當(dāng)厚度的片芯層；將不溶性保護(hù)薄膜粘帖在保護(hù)層上；采用浸漬包 衣法或鍋包衣法將包衣層材料上述制備的片劑進(jìn)行包衣；包衣后，再將粘貼在保護(hù)層上的 不溶性保護(hù)薄膜撕掉，即得骨架型緩控釋片劑。
[0034] 在制備保護(hù)層時(shí)，制粒壓片法采用濕法制粒壓片法或干法制粒壓片法中的任意一 種，直接壓片法包括粉末直接壓片法或半干式顆粒壓片法中的一種；保護(hù)層采用平面圓沖 壓制，所述平面圓沖即中華人民共和國(guó)制藥機(jī)械行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)JB20022-2004中的C型沖頭。
[0035] 在制備片芯層時(shí)，其壓制的下沖采用和保護(hù)層相同直徑的平面圓沖（即： JB20022-2004中的C型沖頭)，上沖采用與所述下沖相同直徑的平面圓沖（即： JB20022-2004中的C型沖頭）壓制，這樣壓制成的片劑為中心對(duì)稱型，見圖1 ;而在壓制時(shí)， 其下沖采用用淺凹沖（即：JB20022-2004中的B型沖頭）或深凹沖（S卩：JB20022-2004中的 A型沖頭)壓制成的片劑為中心不對(duì)稱型。這對(duì)于某些輔料由于藥物本身特性，無法壓制成 中心對(duì)稱型的片芯時(shí)，本發(fā)明提供的這種新型的、獨(dú)特的片劑類型可以很好地解決溶蝕過 程中因藥物層在不溶性衣膜內(nèi)殘留而影響釋藥速率的問題。
[0036] 在制備包衣層時(shí)，一般采用浸漬包衣法或鍋包衣法。其浸漬包衣法是將壓制片芯 層后的片劑浸入到包衣混合液中，適當(dāng)時(shí)間后取出干燥，再將粘帖的保護(hù)層上的不溶性薄 膜撕掉即得本發(fā)明所制得的片劑；若采用鍋包衣法是將將壓制片芯層后的片劑放入包衣 鍋內(nèi)進(jìn)行包衣，達(dá)到預(yù)定包衣增重后，將包衣片取出，撕掉粘帖在保護(hù)層上的不溶性薄膜即 得。
[0037] 本發(fā)明中不溶性薄膜為醫(yī)用膠布、塑料膠帶紙以及制藥工藝中可接受的其他不溶 性薄膜。
[0038] 實(shí)施例2 琥珀酸美托洛爾緩控釋片 以100片計(jì)，片芯層：琥珀酸美托洛爾（藥物）4. 75g、十六醇3. 5g、PEG6000 21. 6g、硬 脂酸鎂〇. 15g ;保護(hù)層：乳糖5g、預(yù)膠化淀粉5g、硬脂酸鎂0. 05g、包衣層：醋酸纖維素5g、 鄰苯二甲酸醋0. lg、無水乙醇100ml。
[0039] 其制備工藝為： (1) 將十六醇和PEG6000水浴加熱60°C熔融后，加入琥珀酸美托洛爾混合均勻，冷卻至 半凝固狀態(tài)，過40目篩制粒，加入硬脂酸鎂(片芯層組分）混合均勻，得片芯層原料備用； (2) 將乳糖、預(yù)交化淀粉和硬脂酸鎂(保護(hù)層組分）混合均勻，用直徑9_平面沖壓制保 護(hù)層，然后加入片芯層原料，用直徑9mm平面沖壓在保護(hù)成上壓制片芯層；再將保護(hù)層的外 表面粘帖在醫(yī)用膠布上； (3) 將醋酸纖維素、鄰苯二甲酸酯溶于無水乙醇中，充分溶解，得包衣混合液備用； (4) 將所述包衣層的組分充分混合均勻，并將步驟（2)制備好的片劑浸入到包衣混合液 中Imin取出，在40°C下干燥后撕去膠帶紙，即得琥珀酸美托洛爾單向釋藥片（藥劑結(jié)構(gòu)如 圖1所示)。
[0040] 實(shí)施例3 硝苯地平緩控釋片 以100片計(jì)，片芯層：硝苯地平(藥物）3g、十六醇6g、泊洛沙姆188 5g、微晶纖維素 2. 5g、羧甲基纖維素鈉3. 3g、硬脂酸鎂0. 2g ;保護(hù)層：微晶纖維素6g、羧甲基淀粉鈉0. 6g、 硬脂酸鎂〇. 〇3g ;包衣層：醋酸纖維素5g、二氧化鈦lg、鄰苯二甲酸二乙酯0. lg、丙酮 IOOml0
[0041] 其制備工藝為： (1) 將硝苯地平、十六醇、泊洛沙姆188、微晶纖維素(片芯層組分）按處方量稱取，65°C 水浴熔融，混合均勻，冷卻至半凝固狀態(tài)，40目篩制粒，加入羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂混 合均勻，得片芯層原料備用； (2) 將微晶纖維素(保護(hù)層組分)、羧甲基淀粉鈉和硬脂酸鎂混合均勾，用直徑7mm平面 沖壓制保護(hù)層，然后加入片芯層原料，上沖換成直徑7mm淺凹沖壓制成雙層片芯； (3) 將醋酸纖維素、二氧化鈦和鄰苯二甲酸二乙酯溶于丙酮，充分溶解，得包衣混合液 備用； (4) 將片芯的保護(hù)層一面粘帖在膠布上，再將片劑放入盛有包衣混合液的包衣鍋中進(jìn) 行包衣，包衣鍋轉(zhuǎn)速為25 r/min，包衣溫度保持在40~50°C，包衣增重約為步驟（2)制備片 劑重量的10%，得硝苯地平單向控釋片（藥劑結(jié)構(gòu)如圖2所示)。由于硝苯地平對(duì)光敏感，為 保證藥物穩(wěn)定，整個(gè)操作過程避光進(jìn)行。
[0042] 實(shí)施例4 拉科酰胺緩控釋片 以100片計(jì)，片芯層：拉科酰胺10g、羥丙甲纖維素2g、乳糖4g、微晶纖維素3. 8g、硬 脂酸鎂〇. 2g ;保護(hù)層：淀粉3g、微晶纖維素2g、質(zhì)量濃度為10%的淀粉漿適量、交聯(lián)聚維酮 〇. 5g、滑石粉0. 04g ;包衣層：醋酸纖維素5g、甘油三醋酸酯0. lg、丙酮100ml。
[0043] 其制備工藝為 (1) 將拉科酰胺、羥丙甲纖維素、乳糖和微晶纖維素（片芯層組分）混合均勻，用90%乙 醇作為黏合劑制軟材，過18目篩制粒，濕顆粒在溫度為50?60°C下烘干后過18目篩整粒， 加入硬脂酸鎂混勻，得片芯層原料備用； (2) 將淀粉和微晶纖維素(保護(hù)層組分）混合均勻，加入15g質(zhì)量濃度為10%淀粉漿作 為黏合劑，制成軟材，過18目篩制粒，濕顆粒于50?60°C烘干后過18目篩整粒，加入交聯(lián) 聚維酮和滑石粉混勻，得保護(hù)層原料備用； (3) 將醋酸纖維素、甘油三醋酸酯溶于丙酮中，充分混合，得包衣混合液，備用； (4) 將保護(hù)層原料用直徑9mm平面沖壓制保護(hù)層，然后加入片芯層原料，上沖換成直徑 9mm深凹沖壓制成雙層片芯； (5) 將保護(hù)層的外表面粘帖在膠帶紙上，浸入包衣混合液中Imin取出，在40°C干燥后 撕去膠帶紙，即得拉科酰胺單向釋藥片(片劑結(jié)構(gòu)如圖3所示)。
[0044] 實(shí)施例5 對(duì)本發(fā)明所述片劑的性能檢測(cè) 一、實(shí)施例2制備的片劑的體外釋放性能測(cè)定 實(shí)驗(yàn)方法：取實(shí)施例2制備的琥珀酸美托洛爾單行緩控釋片和以其片芯層作為片劑進(jìn) 行釋放度對(duì)比實(shí)驗(yàn)。采用釋放度測(cè)定法依據(jù)中國(guó)藥典2010年版二部附錄XD測(cè)定藥物的釋 放度，以蒸餾水500mL為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為50 r/min，溫度為37°C，在設(shè)定的時(shí)間點(diǎn)1、2、4、 6、8、12、16、18、2處取釋放液5 1111(同時(shí)補(bǔ)充同體積釋放液)，用0.45^111微孔濾膜過濾，取 續(xù)濾液4mL，按照紫外-可見分光光度法在274 nm的波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度，計(jì)算藥物累計(jì)釋 放百分率。
[0045] 檢測(cè)結(jié)果：實(shí)施例2的釋藥曲線如圖4所示。從圖4可以看出單向緩控釋片中藥 物釋放速度達(dá)到零級(jí)釋放，而僅以片芯層作為藥劑時(shí)，其前期釋藥較快，后期釋藥緩慢，不 能達(dá)到恒速釋放。
[0046] 實(shí)施例3和4的結(jié)果與該結(jié)果趨勢(shì)基本一致。
[0047] 二、實(shí)施例3制備的緩控釋片劑的體外釋放性能測(cè)定 實(shí)驗(yàn)方法：取實(shí)施例3制備的硝苯地平緩控釋片，采用釋放度測(cè)定法第二法槳法（中 國(guó)藥典2010年版二部附錄XD)，以0. 5%的十二烷基硫酸鈉溶液900ml為釋放介質(zhì)，攪拌 槳轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，分別于l、2、4、8、12、20、24h取樣（同時(shí)補(bǔ)加等溫等量釋放介質(zhì)）， 以0. 45 μ m微孔濾膜過濾，取續(xù)濾液，用釋放介質(zhì)定量稀釋，采用紫外分光光度法于波長(zhǎng) 238nm處測(cè)定吸收度值，計(jì)算累積釋藥百分率。
[0048] 檢測(cè)結(jié)果：實(shí)施例3的釋藥曲線如圖5所示，說明硝苯地平控釋片體外釋放度符合 零級(jí)釋藥過程。
[0049] 三、實(shí)施例3制備的緩控釋片劑的穩(wěn)定性研宄 (1)強(qiáng)光照射試驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)方法將實(shí)例3硝苯地平緩控釋片在照度為4500 ±500Lx條 件下放置5天和10天，取樣測(cè)定含量和釋放度； 檢測(cè)結(jié)果：見表1。從表中可以看到可見藥物含量和釋放度均無明顯變化，說明硝苯地 平在保護(hù)層和包衣膜的保護(hù)下，可以有效地避免光照分解。其他實(shí)施例的結(jié)果與該結(jié)果基 本相似。
[0050] 表1硝苯地平緩控釋片劑在強(qiáng)光照射下的實(shí)驗(yàn)結(jié)果

【權(quán)利要求】
1. 一種骨架型緩控釋片劑，其特征在于，包括片芯層、壓制在所述片芯層一個(gè)表面上的 保護(hù)層以及包裹在所述片芯層剩余各表面的包衣層；所述片芯層由藥物和骨架材料制成； 所述保護(hù)層由水溶性材料制成，包括稀釋劑和潤(rùn)滑劑；所述包衣層由包衣材料、增塑劑以及 有機(jī)溶劑制成，所述包衣材料為水不溶性材料。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的骨架型緩控釋片劑，其特征在于，所述骨架材料為親水凝膠 骨架材料或生物溶蝕性骨架材料；所述親水凝膠骨架材料是指海藻酸鈉、瓊脂、西黃蓍膠、 微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素及其鈉鹽、羥醋酸纖維素、殼聚糖、乳糖、半 乳糖、甘露聚糖、卡波姆、泊洛沙姆或聚乙烯醇中的一種或多種；所述生物溶蝕性骨架材料 是指蜂蠟、巴西棕櫚蠟、蓖麻蠟、硬脂醇、硬脂酸及其鹽、氫化植物油、聚乙二醇、十六醇、單 硬脂酸甘油脂或甘油三酯中的一種或多種。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的骨架型緩控釋片劑，其特征在于，所述稀釋劑為乳糖、蔗糖、 淀粉、糊精、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、無機(jī)鹽類、糖醇類中的一種或多種，所述潤(rùn)滑劑為硬 脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉、氫化植物油、PEG或十二烷基硫酸鈉中的一種或多種。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的骨架型緩控釋片劑，其特征在于，所述包衣材料為醋酸纖維 素、乙烯-醋酸乙烯共聚物、不溶性丙烯酸樹脂中的一種或多種；增塑劑為癸二酸二丁酯、 鄰苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、甘油 單醋酸酯、甘油三醋酸酯、二丁基癸酸酯、蓖麻油、玉米油或液狀石蠟中的一種或多種；有機(jī) 溶劑為乙醇、丙酮或兩者任意比例的混合液。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的骨架型緩控釋片劑，其特征在于，所述保護(hù)層的組分還包括 崩解劑，所述崩解劑為干淀粉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、 交聯(lián)聚維酮、泡騰崩解劑中的一種或多種。
6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的骨架型緩控釋片劑，其特征在于，所述保護(hù)層還包括黏合劑， 所述黏合劑為淀粉漿、纖維素衍生物、聚維酮、明膠、聚乙二醇、海藻酸鈉水溶液或乙醇水溶 液中的一種或多種。
7. 根據(jù)如權(quán)利要求1所述的骨架型緩控釋片劑，其特征在于，所述片芯層為中心對(duì)稱 型或中心不對(duì)稱型。
8. -種如權(quán)利要求1-7所述的骨架型緩控釋片劑的制備方法，其特征在于，包括以下 步驟： (a) 準(zhǔn)備不溶性保護(hù)薄膜，并稱量片芯層、保護(hù)層以及包衣層的組方材料，熔融，混合均 勻，得片芯層、保護(hù)層以及包衣層原料，備用； (b) 將保護(hù)層原料通過制粒壓片法或直接壓片法壓制保護(hù)層； (c) 采用制粒壓片法或直接壓片法將片芯層原料壓制在所述保護(hù)層上； (d) 將所述不溶性保護(hù)薄膜粘帖在保護(hù)層上； (e) 采用浸漬包衣法或鍋包衣法用包衣層原料對(duì)（d)步制備的片劑進(jìn)行包衣； (f) 撕掉貼在保護(hù)層上的不溶性保護(hù)薄膜，即得骨架型緩控釋片劑。
9. 一種如權(quán)利要求1-7所述的骨架型緩控釋片劑在治療高血壓藥物制劑中的應(yīng)用。
10. -種如權(quán)利要求1-7所述的骨架型緩控釋片劑在拉科酰胺制劑中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】A61K31/165GK104490838SQ201410666661
【公開日】2015年4月8日 申請(qǐng)日期:2014年11月20日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月20日
【發(fā)明者】杜青, 曹德英, 敦潔寧, 向柏, 黨云潔, 王靜, 齊曉丹, 方瑜, 潘振華 申請(qǐng)人:河北醫(yī)科大學(xué)