一種含有鹽酸馬尼地平和阿齊沙坦的片劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種含有鹽酸馬尼地平和阿齊沙坦的片劑及其制備方法。它是由鹽酸馬尼地平、阿齊沙坦、乳糖、淀粉、低取代羥丙基纖維素、高取代羥丙基纖維素和硬脂酸鎂組成，采用濕法制粒工藝制備。該片劑具有良好的溶出度和穩(wěn)定性，工藝簡單易行，生產(chǎn)成本低，適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】一種含有鹽酸馬尼地平和阿齊沙坦的片劑及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種含有鹽酸馬尼地平和阿齊沙坦的片劑及 其制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 高血壓是以血壓升高為主要臨床表現(xiàn)的綜合癥，是最常見的心血管病，是導(dǎo)致肝 臟病、腦血管病、腎臟病發(fā)生和死亡的最主要的危險因素。由于高血壓是多因素疾病，涉 及遺傳與環(huán)境因素的綜合作用，腎素血管擴張素-醛固酮系統(tǒng)、交感神經(jīng)系統(tǒng)、體液容量系 統(tǒng)、細(xì)胞粒子轉(zhuǎn)運系統(tǒng)等參與其發(fā)生、發(fā)展。用單一降壓藥物往往療效不佳，特別是對于中、 重度高血壓患者應(yīng)聯(lián)合應(yīng)用降壓藥物進(jìn)行治療。
[0003] 目前常用的降壓藥物有鈣通道阻滯劑（CCB)、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI)、 血管緊張素受體阻滯劑（ARB)、利尿劑和β受體阻滯劑五類，以及由上述藥物組成的固定 配比的復(fù)方制劑。
[0004] 鹽酸馬尼地平是一種二氫吡啶鈣拮抗劑（CCB)，它能夠抑制鈣離子跨膜進(jìn)入血管 平滑肌和心肌。心肌和血管平滑肌的收縮過程依賴于細(xì)胞外鈣離子通過離子通道進(jìn)入細(xì)胞 內(nèi)來完成。馬尼地平可選擇性抑制鈣離子跨膜轉(zhuǎn)運，體外研宄表明馬尼地平具有高度的血 管選擇性，對心臟作用很小。馬尼地平不影響血清鈣的濃度。在生理酸堿度范圍內(nèi)，馬尼地 平是一種離子化的復(fù)合物，通過與鈣通道受體在結(jié)合點緩慢的結(jié)合/分解實現(xiàn)其逐步起效 的作用。馬尼地平是一個外周動脈血管擴張劑，它直接作用于血管平滑肌，從而降低外周血 管阻力和血壓。
[0005] 阿齊沙坦是一種血管緊張素 IIATl亞型受體拮抗劑（ARBs)。它與血管緊張素轉(zhuǎn)化 酶抑制劑（ACEI)類降壓藥物相比，具有平穩(wěn)降壓、不會引起干咳的優(yōu)點。盡管已上市的有 多個ARBs，但對于許多患者，僅抑制腎素-醛固酮系統(tǒng)（RAS)活性并不足以控制血壓和降低 心血管疾病及糖尿病的風(fēng)險。研宄顯示，阿齊沙坦作為新一代雙重功能ARBs，不僅拮抗血管 緊張素 II的1型受體（ATI受體），還可能通過多種機制降低心血管疾病及糖尿病的風(fēng)險。 臨床試驗證明，本品具有較好療效，且不良反應(yīng)發(fā)生率較低，依從性較好的特點。
[0006] 鹽酸馬尼地平與阿齊沙坦聯(lián)合使用，降壓機制互補，具有相加的降壓效果，并可以 相互抵消或減輕不良反應(yīng)。
[0007] CN102415998A公開了一種鹽酸馬尼地平固體分散體及制備方法，其特征是由藥物 活性成分鹽酸馬尼地平和載體材料組成，所述載體材料包括聚維酮類，聚乙二醇類，泊洛沙 姆類，聚氧乙烯硬脂酸類。但其處方組成比例范圍較寬，實用性不強。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的目的在于根據(jù)現(xiàn)有的生產(chǎn)條件，在保證具有較低的生產(chǎn)成本和簡單易行 的制備方法，適于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的前提下，研宄出一種適宜的處方和制備方法，同時使 鹽酸馬尼地平和阿齊沙坦的片劑具有良好的溶出度和穩(wěn)定性。
[0009] 本發(fā)明提供了一種含有鹽酸馬尼地平和阿齊沙坦的片劑，該片劑的處方由鹽酸馬 尼地平、阿齊沙坦、稀釋劑、崩解劑、粘合劑和潤滑劑組成。
[0010] 所述的鹽酸馬尼地平占片劑總重量的2. 5%?10%，優(yōu)選地為2. 9%?6. 3%。
[0011] 所述的阿齊沙坦占片劑總重量的8%?25%，優(yōu)選地為12. 5%?22. 9%。
[0012] 所述的稀釋劑為乳糖和淀粉，乳糖占片劑總重量的30 %?75%，優(yōu)選地為 35. 6%?41. 3%，淀粉占片劑總重量的15%?35%，優(yōu)選地為24. 1 %?28. 0%。
[0013] 所述的崩解劑為低取代羥丙基纖維素，低取代羥丙基纖維素占片劑總重量的 5%?20%，優(yōu)選地為8. 9%?10. 3%。
[0014] 所述的粘合劑為高取代羥丙基纖維素，高取代羥丙基纖維素占片劑總重量的 2%?5%，優(yōu)選地為2. 8%?3. 2%。
[0015] 所述的潤滑劑為硬脂酸鎂，硬脂酸鎂占片劑總重量的0.5%?2%，優(yōu)選地為 0· 9%?1. 0%〇
[0016] 本發(fā)明所述的一種含有鹽酸馬尼地平和阿齊沙坦的片劑的制備方法分為六步：
[0017] 第一步，將鹽酸馬尼地平和阿齊沙坦分別過100目篩，并分別進(jìn)行超微粉碎，控制 鹽酸馬尼地平和阿齊沙坦的粒徑均為D90 < 25 μ m。
[0018] 第二步，稱取一定量的乳糖、淀粉和低取代羥丙基纖維素，混合均勻。
[0019] 第三步，稱取一定量的超微粉后的鹽酸馬尼地平和阿齊沙坦，加入到上述制得的 混合物料中，混合均勻。
[0020] 第四步，稱取一定量的高取代羥丙基纖維素，溶于適量純化水中，制得8%高取代 羥丙基纖維素水溶液，加入到上述制得的混合物料中制軟材，濕顆粒于55°C?60°C烘干， 干顆粒過20目不銹鋼篩整粒。
[0021] 第五步，稱取一定量的硬脂酸鎂，加入到上述整粒后的物料中，進(jìn)行總混。
[0022] 第六步，取樣檢測中間產(chǎn)品含量，計算片重，壓片。
[0023] 為實現(xiàn)本發(fā)明，發(fā)明人進(jìn)行了大量的處方篩選試驗，分別對稀釋劑、崩解劑、粘合 劑和潤滑劑進(jìn)行篩選：
[0024] 在稀釋劑的篩選試驗中，以物料的可壓性為指標(biāo)進(jìn)行篩選，當(dāng)以乳糖和淀粉為稀 釋劑，其中乳糖的重量百分比為35. 6 %?41. 3 %時，淀粉的重量百分比為24. 1 %?28. 0 % 時，物料的可壓性良好；在崩解劑的篩選中，以藥物的溶出度為指標(biāo)進(jìn)行篩選，當(dāng)以低取代 羥丙基纖維素為崩解劑，其重量百分比為8. 9%?10. 3%時，45分鐘時鹽酸馬尼地平和阿 齊沙坦兩種主藥的溶出量均在90%以上，且藥物溶出度良好：在粘合劑的篩選試驗中，以 高取代羥丙基纖維素為粘合劑，其重量百分比為2. 8%?3. 2%時，用8%的高取代羥丙基 纖維素水溶液濕法制粒，所制得的顆粒流動性好、可壓性良好，所壓片劑硬度、脆碎度均符 合規(guī)定；在潤滑劑的篩選試驗中，以硬脂酸鎂為潤滑劑，其重量百分比為〇. 9%?1. 0%，在 壓片過程中不會出現(xiàn)粘沖現(xiàn)象。
[0025] 由于采用了上述技術(shù)方案，本發(fā)明具有如下有益效果：
[0026] 本發(fā)明所采用處方是經(jīng)大量實驗篩選出的最佳處方，按照該處方制備的片劑具有 良好的溶出度和穩(wěn)定性。另外，本發(fā)明的片劑采用濕法制粒工藝制備，工藝簡單易行，生產(chǎn) 成本低，適合大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。

【具體實施方式】
[0027] 參考下面的實施例，可以更詳細(xì)地解釋本發(fā)明，但是應(yīng)當(dāng)指出的是本發(fā)明并不局 限于下述實施例。
[0028] 實施例1 : 一種含有鹽酸馬尼地平和阿齊沙坦的片劑的制備
[0029] 處方：

【權(quán)利要求】
1. 一種含有鹽酸馬尼地平和阿齊沙坦的片劑，該片劑的組分由鹽酸馬尼地平、阿齊沙 坦、稀釋劑、崩解劑、粘合劑和潤滑劑組成。其制備方法包括以下步驟： A :將鹽酸馬尼地平和阿齊沙坦分別過100目篩，并分別進(jìn)行超微粉碎，控制鹽酸馬尼 地平和阿齊沙坦的粒徑均為D90 < 25 y m。 B :稱取一定量的稀釋劑和崩解劑，混合均勻。 C:稱取一定量的超微粉后的鹽酸馬尼地平和阿齊沙坦，加入到上述制得的混合物料 中，混合均勻。 D :稱取一定量的粘合劑，溶于適量純化水中，制得8%粘合劑水溶液，再加入到上述制 得的混合物料中制軟材，濕顆粒于55°C?60°C烘干，干顆粒過20目不銹鋼篩整粒。 E :稱取一定量的潤滑劑，加入到上述整粒后的物料中，進(jìn)行總混。 F :取樣檢測中間產(chǎn)品含量，計算片重，壓片。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1中所述的一種含有鹽酸馬尼地平和阿齊沙坦的片劑，其特征在于所 述的鹽酸馬尼地平占片劑總重量的2. 5%?10%，優(yōu)選地為2. 9%?6. 3%。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1中所述的一種含有鹽酸馬尼地平和阿齊沙坦的片劑，其特征在于所 述的阿齊沙坦占片劑總重量的8%?25%，優(yōu)選地為12. 5%?22. 9%。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1中所述的一種含有鹽酸馬尼地平和阿齊沙坦的片劑，其特征在于所 述的稀釋劑為乳糖和淀粉，乳糖占片劑總重量的30%?75%，優(yōu)選地為35. 6%?41. 3%， 淀粉占片劑總重量的15%?35%，優(yōu)選地為24. 1 %?28. 0%。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1中所述的一種含有鹽酸馬尼地平和阿齊沙坦的片劑，其特征在于所 述的崩解劑為低取代羥丙基纖維素，低取代羥丙基纖維素占片劑總重量的5%?20%，優(yōu) 選地為8. 9%?10. 3%。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1中所述的一種含有鹽酸馬尼地平和阿齊沙坦的片劑，其特征在于所 述的粘合劑為高取代羥丙基纖維素，高取代羥丙基纖維素占片劑總重量的2%?5%，優(yōu)選 地為2. 8%?3. 2%。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1中所述的一種含有鹽酸馬尼地平和阿齊沙坦的片劑，其特征在于所 述的潤滑劑為硬脂酸鎂，硬脂酸鎂占片劑總重量的〇. 5%?2%，優(yōu)選地為0. 9%?1. 0%。
【文檔編號】A61P3/10GK104490881SQ201410687178
【公開日】2015年4月8日 申請日期:2014年11月26日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月26日
【發(fā)明者】蚩曉娜, 谷志勇, 鄒剛強, 呂亞軍, 郭培, 楊豪杰, 徐安娜 申請人:許昌恒生制藥有限公司