一種芬苯噠唑微球的制備方法
【專(zhuān)利摘要】一種芬苯噠唑微球的制備方法，制備方法如下：①制備水相：取明膠和水，制成明膠溶液，加熱至45-55℃，再加入芬苯達(dá)唑，使明膠的濃度為0.02-0.4g/ml，芬苯達(dá)唑的濃度為0.01~0.5g/ml；②制備油相：取液體石蠟和質(zhì)量百分含量為1.0-2.0%的司盤(pán)80，按照4-6:1的體積比混合；③將①中的水相加入到②中的油相，兩者體積比為1:5-7；攪拌，冷卻至5℃以下，加入戊二醛進(jìn)行交聯(lián)固化；戊二醛的量與③中水相的體積比為1:1~10；④用異丙醇洗滌后，再用石油醚洗滌后，進(jìn)行真空干燥。本發(fā)明的制備方法操作簡(jiǎn)單，所采用的試劑廉價(jià)易得，簡(jiǎn)潔安全、綠色環(huán)保、制備成本較低，易于推廣應(yīng)用。
【專(zhuān)利說(shuō)明】
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及獸藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種芬苯噠唑微球的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 當(dāng)今球蟲(chóng)病治療的一個(gè)瓶頸即球蟲(chóng)耐藥性非常嚴(yán)重，藥效不斷下降，驅(qū)蟲(chóng)藥的大 量使用，促使耐藥蟲(chóng)株不斷產(chǎn)生。西方大型制藥公司由于藥殘及綠色養(yǎng)殖的理念，已很少開(kāi) 發(fā)新的驅(qū)蟲(chóng)藥物，而許多優(yōu)秀的驅(qū)蟲(chóng)藥由于其水溶性問(wèn)題在臨床上的使用不能滿足現(xiàn)代規(guī) ?；a(chǎn)的要求而遭淘汰，這些均導(dǎo)致中國(guó)市場(chǎng)上可使用的球蟲(chóng)藥物越來(lái)越少，同一批雞 的球蟲(chóng)爆發(fā)次數(shù)增多，球蟲(chóng)控制費(fèi)用越來(lái)越高。
[0003] 芬苯噠唑是新一代的化工合成的苯并咪唑類(lèi)驅(qū)蟲(chóng)藥，其主要結(jié)構(gòu)與其他驅(qū)蟲(chóng)藥物 不同，與其他驅(qū)蟲(chóng)藥無(wú)交叉耐藥性。實(shí)驗(yàn)室研宄證實(shí)，芬苯噠唑具有廣譜抗球蟲(chóng)活性，其不 僅對(duì)胃腸道線蟲(chóng)成蟲(chóng)及幼蟲(chóng)有高度驅(qū)蟲(chóng)活性，對(duì)各種小腸球蟲(chóng)都有抑制和殺滅作用，而且 對(duì)網(wǎng)尾線蟲(chóng)、片形吸蟲(chóng)和絳蟲(chóng)有良好效果，還有極強(qiáng)的殺蟲(chóng)卵作用，是一種高效、廣譜、低毒 的驅(qū)蟲(chóng)藥。市售的芬苯達(dá)唑多為普通口服藥劑或者注射液，我們希望得到一種具有藥物緩 釋作用的芬苯達(dá)唑微粉。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明要提供一種載藥量大、包封率高、消除半衰期較長(zhǎng)的芬苯噠唑微球的制備 方法，解決目前的芬苯達(dá)唑類(lèi)藥物藥效不持久的問(wèn)題。
[0005] 本發(fā)明的目的是以下述方式實(shí)現(xiàn)的： 一種芬苯噠唑微球的制備方法，制備步驟如下：①制備水相：取明膠和水，制成明膠 溶液，加熱至45-55°C，再加入芬苯達(dá)唑，使明膠的濃度為0. 02-0. 4g/ml，芬苯達(dá)唑的濃度 為0. 01~0. 5g/ml;②制備油相：取液體石蠟和質(zhì)量百分含量為1. 0-2. 0%的司盤(pán)80,按照 4-6:1的體積比混合；③將①中的水相加入到②中的油相，兩者體積比為1:5-7 ;攪拌，冷 卻至5°C以下，加入戊二醛進(jìn)行交聯(lián)固化；戊二醛的量與③中水相的體積比為1:1~10 ;④ 用異丙醇洗滌后，再用石油醚洗滌后，進(jìn)行真空干燥。
[0006] 攪拌速度為500-800r/min，交聯(lián)固化時(shí)間為20-50分鐘。
[0007] 相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明采用明膠為載體，以液體石蠟和司盤(pán)80為油相，采用戊 二醛為交聯(lián)劑制備芬苯噠唑微球。本發(fā)明采用明膠作載體材料，無(wú)不良反應(yīng)，無(wú)免疫原性， 具生物可降解性，應(yīng)用廣泛，可口服亦可注射。采用液體石蠟和司盤(pán)80為油相，能夠提高微 球的載藥量和包封率，而且有助于戊二醛的交聯(lián)固化，從而延長(zhǎng)微球藥物的消除半衰期，在 動(dòng)物體內(nèi)起到藥物緩釋的作用。另外，本發(fā)明的制備方法操作簡(jiǎn)單，所采用的試劑廉價(jià)易 得，簡(jiǎn)潔安全、綠色環(huán)保、制備成本較低，易于推廣應(yīng)用。

【具體實(shí)施方式】
[0008] 實(shí)施例1 : 本實(shí)施例的芬苯噠唑微球的制備方法，按照如下步驟制成芬苯噠唑微球： 1) 取Ig明膠，加入蒸餾水制成5mL明膠溶液，在50°C溫水浴中完全溶脹，然后加入2g 芬苯噠唑，攪拌均勻，得到水相； 2) 取液體石蠟24mL和1. 0-2. 0%的司盤(pán)-80 6mL將其混合，得到30mL的油相； 3) 將步驟1)得到的水相加入到步驟2)得到的油相中，并在500r/min的轉(zhuǎn)速下攪拌 均勻，冷卻至5°C，加入2mL戊二醛交聯(lián)劑進(jìn)行交聯(lián)固化，固化時(shí)間為20分鐘； 4) 用異丙醇洗去多余的交聯(lián)劑，然后再用石油醚洗去微球表面的液體石蠟，真空干燥， 得到芬苯噠唑微球。經(jīng)測(cè)定，該粉末圓整度好，在水溶液中分散性好，平均載藥量為43. 75%， 包封率為87. 52%。
[0009] 實(shí)施例2 : 本實(shí)施例的芬苯噠唑微球的制備方法，按照如下步驟制成芬苯噠唑微球： 1) 取〇. 8g明膠，加入蒸餾水制成5mL明膠溶液，在45°C溫水浴中完全溶脹，然后加入 I. 5g芬苯挫，攪拌均勾，得到水相； 2) 取液體石蠟25mL和1. 0-2. 0%的司盤(pán)-80 5mL將其混合，得到30mL的油相； 3) 將步驟1)得到的水相加入到步驟2)得到的油相中，并在600r/min的轉(zhuǎn)速下攪拌 均勻，冷卻至4°C，加入3mL戊二醛交聯(lián)劑進(jìn)行交聯(lián)固化，固化時(shí)間為30分鐘； 4) 用異丙醇洗去多余的交聯(lián)劑，然后再用石油醚洗去微球表面的液體石蠟，真空干燥， 得到芬苯噠唑微球。
[0010] 制得圓整度好的微球粉末，平均載藥量為45. 68%，包封率為89. 52%。
[0011] 實(shí)施例3: 本實(shí)施例的芬苯噠唑微球的制備方法，按照如下步驟制成芬苯噠唑微球： 1) 取I. 5g明膠，加入蒸餾水制成5mL明膠溶液，在55°C溫水浴中完全溶脹，然后加入 Ig芬苯噠唑，攪拌均勻，得到水相； 2) 取液體石蠟30mL和1. 0-2. 0%的司盤(pán)-80 5mL將其混合，得到35mL的油相； 3) 將步驟1)得到的水相加入到步驟2)得到的油相中，并在800r/min的轉(zhuǎn)速下攪拌 均勻，冷卻至3°C，加入4mL戊二醛交聯(lián)劑進(jìn)行交聯(lián)固化，固化時(shí)間為40分鐘； 4) 用異丙醇洗去多余的交聯(lián)劑，然后再用石油醚洗去微球表面的液體石蠟，真空干燥， 得到芬苯噠唑微球。
[0012] 其圓整度良好，分散性好，平均載藥量為39. 68%，包封率為86. 52%。
[0013] 實(shí)施例4: 本實(shí)施例的芬苯噠唑微球的制備方法，按照如下步驟制成芬苯噠唑微球： 1) 取2g明膠，加入蒸餾水制成5mL明膠溶液，在52°C溫水浴中完全溶脹，然后加入 0. 5g芬苯挫，攪拌均勾，得到水相； 2) 取液體石蠟25mL和1. 0-2. 0%的司盤(pán)-80 5mL將其混合，得到30mL的油相； 3) 將步驟1)得到的水相加入到步驟2)得到的油相中，并在800r/min的轉(zhuǎn)速下攪拌 均勻，冷卻至2°C，加入5mL戊二醛交聯(lián)劑進(jìn)行交聯(lián)固化，固化時(shí)間為50分鐘； 4) 用異丙醇洗去多余的交聯(lián)劑，然后再用石油醚洗去微球表面的液體石蠟，真空干燥， 得到芬苯噠唑微球。
[0014] 經(jīng)測(cè)定，該微球粉末，在水溶液中分散性好，圓整度好，平均載藥量為41. 02%，包封 率為 79. 03%。
[0015] 實(shí)施例5 : 本實(shí)施例的芬苯噠唑微球的制備方法，按照如下步驟制成芬苯噠唑微球： 1) 取Ig明膠，加入蒸餾水制成5mL明膠溶液，在48°C溫水浴中完全溶脹，然后加入 2. 5g芬苯噠唑，攪拌均勻，得到水相； 2) 取液體石蠟20mL和1. 0-2. 0%的司盤(pán)-80 5mL將其混合，得到25mL的油相； 3) 將步驟1)得到的水相加入到步驟2)得到的油相中，并在700r/min的轉(zhuǎn)速下攪拌 均勻，冷卻至2°C，加入0. 5mL戊二醛交聯(lián)劑進(jìn)行交聯(lián)固化，固化時(shí)間為40分鐘； 4) 用異丙醇洗去多余的交聯(lián)劑，然后再用石油醚洗去微球表面的液體石蠟，真空干燥， 得到芬苯噠唑微球。
[0016] 制得圓整度好的微球粉末，平均載藥量為39. 71%，包封率為62. 39%。
[0017] 實(shí)施例6: 本實(shí)施例的芬苯噠唑微球的制備方法，按照如下步驟制成芬苯噠唑微球： 1) 取〇.Ig明膠，加入蒸餾水制成5mL明膠溶液，在46°C溫水浴中完全溶脹，然后加入 0. 05g芬苯噠唑，攪拌均勻，得到水相； 2) 取液體石蠟25mL和1. 0-2. 0%的司盤(pán)-80 5mL將其混合，得到30mL的油相； 3) 將步驟1)得到的水相加入到步驟2)得到的油相中，并在700r/min的轉(zhuǎn)速下攪拌 均勻，冷卻至3°C，加入ImL戊二醛交聯(lián)劑進(jìn)行交聯(lián)固化，固化時(shí)間為20分鐘； 4) 用異丙醇洗去多余的交聯(lián)劑，然后再用石油醚洗去微球表面的液體石蠟，真空干燥， 得到芬苯噠唑微球。
[0018] 經(jīng)測(cè)定，該粉末圓整度好，在水溶液中分散性好，平均載藥量為42. 45%，包封率為 85. 24%〇
[0019] 實(shí)施例7 : 本實(shí)驗(yàn)例對(duì)實(shí)施例1?4所得抗球蟲(chóng)芬苯噠唑微球?qū)﹄u球蟲(chóng)病的療效進(jìn)行檢測(cè)，試驗(yàn) 方法如下： 供試卵囊：柔嫩艾美球蟲(chóng)卵囊，每只感染劑量為2.OX105個(gè)混合卵囊。
[0020] 實(shí)驗(yàn)對(duì)象：15日齡無(wú)球蟲(chóng)囊卵的商品肉雛雞180只，體重280±1.8克，共分為6 組，每組30只； 原料藥組：芬苯噠唑原料藥物，為普通市售口服藥劑 對(duì)照組，混飼，0. 08g拌料lkg，感染后第1天開(kāi)始給藥，連用7天。
[0021] 試驗(yàn)組1 :實(shí)施例1樣品，混飲，0. 5ml兌水1L，感染后一天開(kāi)始用藥，連用7天。
[0022] 試驗(yàn)組2 :實(shí)施例2樣品，混飲，0. 5ml兌水1L，感染后一天開(kāi)始用藥，連用7天。
[0023] 試驗(yàn)組3 :實(shí)施例3樣品，混飲，0. 5ml兌水1L，感染后一天開(kāi)始用藥，連用7天。
[0024] 試驗(yàn)組4 :實(shí)施例4樣品，混飲，0. 5ml兌水1L，感染后一天開(kāi)始用藥，連用7天。
[0025] 陽(yáng)性對(duì)照組：感染后不添加任何驅(qū)蟲(chóng)藥物。
[0026]實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)下表1 : 表1實(shí)施例1?3所得抗球蟲(chóng)芬苯噠唑微球療效檢測(cè)結(jié)果

【權(quán)利要求】
1. 一種芬苯噠唑微球的制備方法，其特征在于有如下制備步驟：①制備水相：取明 膠和水，制成明膠溶液，加熱至45-55°C，再加入芬苯達(dá)唑，使明膠的濃度為0. 02-0. 4g/ml， 芬苯達(dá)唑的濃度為0. 〇l~〇. 5g/ml ;②制備油相：取液體石蠟和質(zhì)量百分含量為1. 0-2. 0% 的司盤(pán)80,按照4-6:1的體積比混合；③將①中的水相加入到②中的油相，兩者體積比為 1:5-7 ;攪拌，冷卻至5°C以下，加入戊二醛進(jìn)行交聯(lián)固化；戊二醛的量與③中水相的體積比 為1:1~10 ;④用異丙醇洗滌后，再用石油醚洗滌后，進(jìn)行真空干燥。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的芬苯噠唑微球的制備方法，其特征在于：攪拌速度為 500-800r/min，交聯(lián)固化時(shí)間為20-50分鐘。
【文檔編號(hào)】A61K47/44GK104473880SQ201410702395
【公開(kāi)日】2015年4月1日 申請(qǐng)日期:2014年11月29日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月29日
【發(fā)明者】李亞娥, 張聽(tīng)盼, 王廣霞 申請(qǐng)人:鄭州后羿制藥有限公司