一種抗焦慮的藥物組合物及其應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種抗焦慮的藥物組合物及其應(yīng)用，該藥物組合物以6-溴-3-乙酰基吲唑?yàn)榛钚猿煞?，制成藥劑學(xué)可接受的任意常規(guī)口服劑型，可用于治療焦慮癥。本發(fā)明獲得了較好的緩解焦慮的效果，為醫(yī)藥生產(chǎn)和臨床用藥提供了新的選擇。
【專利說(shuō)明】一種抗焦慮的藥物組合物及其應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化合物生物活性應(yīng)用【技術(shù)領(lǐng)域】，具體而言，涉及以一種以吲唑類化合 物為活性成分制備抗焦慮藥物的應(yīng)用。
[0002]

【背景技術(shù)】
[0003] 焦慮癥又稱焦慮性神經(jīng)癥，是一種以焦慮情緒為主的神經(jīng)癥，主要表現(xiàn)為發(fā)作性 或持續(xù)性的焦慮、緊張、驚恐不安等焦慮情緒，并伴有自主神經(jīng)紊亂、肌肉緊張與運(yùn)動(dòng)不安 等癥狀。有研究顯示，焦慮癥患者約占世界總?cè)丝诘?%_6%。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，我國(guó)約有4. 1%的人 患有或曾經(jīng)患有焦慮癥。焦慮癥若長(zhǎng)期得不到治療，將有409Γ50%會(huì)惡化成抑郁癥。焦慮 癥的發(fā)病機(jī)制尚不明了，目前普遍認(rèn)可的是神經(jīng)遞質(zhì)假說(shuō)和神經(jīng)內(nèi)分泌功能紊亂假說(shuō)。引 起焦慮癥的因素很多，主要認(rèn)為與個(gè)人生物學(xué)特征和社會(huì)心理因素有關(guān)。
[0004] 根據(jù)焦慮癥的癥狀不同，治療焦慮癥的藥物也不禁相同。20世紀(jì)50年代以前，主 要應(yīng)用巴比妥類鎮(zhèn)靜催眠藥治療焦慮癥，但存在較嚴(yán)重的不良反應(yīng)。20世紀(jì)60年代后氯 硝西泮、地西泮等逐漸取代巴比妥類成為一線抗抗焦慮、抗抑郁藥，起效快、安全性高。近年 來(lái)，陸續(xù)有一些新藥面世，如中樞神經(jīng)遞質(zhì)抑制藥、三環(huán)類抗抑郁藥、四環(huán)類抗抑郁藥等，但 仍有諸多不良反應(yīng)，如：頭昏、停藥后復(fù)發(fā)、認(rèn)知障礙、藥物依賴等，因此研發(fā)療效好、針對(duì)性 強(qiáng)、副作用少的抗焦慮和抗抑郁藥物成為近年的研究熱點(diǎn)。
[0005] 吲唑類化合物廣泛存在于具有生物活性的藥物分子中，具有多種生物活性。 CN104098513A公開了一種吲唑類化合物6-溴-3-乙?；胚蚣捌渲苽浞椒?，該方法包括： (1)化合物16-溴-吲哚在亞硝酸鈉及鹽酸作用下生成化合物2 ; (2)化合物2用二碳酸二 叔丁酯生成化合物3 (Boc保護(hù)的吲唑甲醛）；（3)硼氫化鈉還原化合物3成化合物4 ; (4)化 合物4在二氧化錳下，吲唑羥基被氧化為吲唑乙?；?，得到最終產(chǎn)物6-溴-3-乙?；胚颉?目前，尚沒(méi)有6-溴-3-乙?；胚蚓哂锌菇箲]或抗抑郁的生物活性的文獻(xiàn)報(bào)道。
[0006]


【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明人在試驗(yàn)中意外地發(fā)現(xiàn)6-溴-3-乙?；胚蚓哂锌菇箲]的生物活性，因此 本發(fā)明的目的在于提供一種以該吲唑類化合物作為活性成分制備抗焦慮藥物的應(yīng)用。
[0008] 為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，發(fā)明人通過(guò)動(dòng)物試驗(yàn)深入研究并不懈探索，最終得出如 下結(jié)果：高架十字迷宮為國(guó)際公認(rèn)的測(cè)試動(dòng)物焦慮行為的首選模型，它利用動(dòng)物對(duì)新奇環(huán) 境的探究習(xí)性與對(duì)高懸敞開臂的恐懼，形成動(dòng)物的矛盾沖突心理，通過(guò)動(dòng)物的行為表現(xiàn)考 察動(dòng)物的焦慮情緒。OE%和OT%反映了動(dòng)物趨近-規(guī)避沖突的結(jié)果，與焦慮程度直接相關(guān)， 抗焦慮藥物可以使0E%和0T%增高；而開臂和閉臂的總進(jìn)入次數(shù)反映了動(dòng)物的活動(dòng)能力。 實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，6-溴-3-乙?；胚蚋鲃┝拷M小鼠的活動(dòng)能力無(wú)明顯改變，但0E%和0T% 均較空白組增加。該實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，6-溴-3-乙?；胚蚓哂酗@著的抗焦慮的生物活性。
[0009] 基于上述研究成果，本發(fā)明的技術(shù)方案可以概括如下：一種抗焦慮的藥物組合物， 該藥物組合物以6-溴-3-乙酰基吲唑?yàn)榛钚猿煞?。需要說(shuō)明的是，6-溴-3-乙?；胚?yàn)?土黃色固體，其核磁共振氫譜數(shù)據(jù)為：2.642(s，3H)，7.463(d，lH)，7.922(s，1H)，8. 113(d， 1H)，13. 947(s，1H)。
[0010] 本發(fā)明人在以往的動(dòng)物試驗(yàn)中均通過(guò)灌胃的方式給藥并發(fā)揮了抗焦慮的藥效，因 此將該藥物組合物制備成口服制劑，可以是常規(guī)的制劑工藝制成藥劑學(xué)可接受的任意常規(guī) 口服劑型，例如膠囊劑、片劑、顆粒劑、口服液。
[0011] 為使上述劑型能夠?qū)崿F(xiàn)，需在制備這些劑型時(shí)加入藥學(xué)可接受的輔料，例如：填充 齊?、崩解劑、潤(rùn)滑劑、助懸劑、粘合劑、甜味劑、矯味劑、防腐劑、基質(zhì)等。填充劑包括：淀粉、預(yù) 膠化淀粉、乳糖、甘露醇、甲殼素、微晶纖維素、蔗糖等；崩解劑包括：淀粉、預(yù)膠化淀粉、微 晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 等；潤(rùn)滑劑包括：硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉、滑石粉、二氧化硅等；助懸劑包括：聚乙烯吡 咯烷酮、微晶纖維素、蔗糖、瓊脂、羥丙基甲基纖維素等；粘合劑包括，淀粉漿、聚乙烯吡咯烷 酮、羥丙基甲基纖維素等；甜味劑包括：糖精鈉、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等；矯味 劑包括：甜味劑及各種香精；防腐劑包括：尼泊金類、苯甲酸、苯甲酸鈉、山梨酸及其鹽類、 苯扎溴銨、醋酸氯乙定、桉葉油等；基質(zhì)包括：PEG6000, PEG4000,蟲蠟等。
[0012] 另外，基于上述研究成果并結(jié)合本領(lǐng)域技術(shù)人員的普通技術(shù)知識(shí)，本發(fā)明還提供 一種制藥用途，即，6-溴-3-乙?；胚蛟谥苽湟钥菇箲]的藥物中的應(yīng)用。
[0013] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明首次提出將6-溴-3-乙?；胚蛴糜诳菇箲]癥，獲得較 好的緩解焦慮的效果，為醫(yī)藥生產(chǎn)和臨床用藥提供了新的選擇。
[0014]

【具體實(shí)施方式】
[0015] 以下是本發(fā)明的動(dòng)物試驗(yàn)例，通過(guò)小鼠高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步說(shuō)明6-溴-3-乙 酰基吲唑抗焦慮的生物活性。
[0016] 實(shí)施例1小鼠高架十字迷宮實(shí)驗(yàn) 8周齡的SPF級(jí)昆明種小鼠，雄性，正常攝食飲水，室溫，環(huán)境安靜。小鼠適應(yīng)性飼養(yǎng)3d 后，按體質(zhì)量隨機(jī)分為試驗(yàn)A組、試驗(yàn)B組、陽(yáng)性對(duì)照組和空白對(duì)照組，每組10只小鼠。以 小鼠體質(zhì)量為基準(zhǔn)，各組按如下劑量一次性灌胃給予相應(yīng)的受試物： 空白對(duì)照組：〇. 5%羧甲基纖維素鈉溶液15ml/kg ; 陽(yáng)性對(duì)照組：地西泮2mg/kg，用0. 5%的羧甲基纖維素鈉溶液混懸均勻； 試驗(yàn)A組：6_溴-3-乙?；嘁?00mg/kg，用0. 5%的羧甲基纖維素鈉溶液混懸均勻； 試驗(yàn)B組：6_溴-3-乙?；嘁?0mg/kg，用0. 5%的羧甲基纖維素鈉溶液混懸均勻。
[0017] 各組給藥0.5h后，通過(guò)高架十字迷宮進(jìn)行行為學(xué)測(cè)試，測(cè)試時(shí)間為9 :00?15 : 30。高架十字迷宮：兩個(gè)開臂（長(zhǎng)30cm，寬5cm)與兩個(gè)閉臂（長(zhǎng)30cm，寬5cm，高15cm)相 互垂直，中央平臺(tái)5cmX5cm。迷宮距離地面50cm。
[0018] 所有動(dòng)物提前2h進(jìn)入測(cè)試實(shí)驗(yàn)室。測(cè)試前將每只小鼠放入1個(gè)60cm X 60cm X 35cm 塑料盒中，自由探究5min，然后迅速置于迷宮的中央平臺(tái)，頭朝一開臂，放開，由跟蹤分析系 統(tǒng)自動(dòng)記錄5min內(nèi)小鼠分別進(jìn)入開臂的次數(shù)（open arm entry, 0E，以小鼠4只爪子均進(jìn) 入到臂內(nèi)為準(zhǔn)）和進(jìn)入閉臂的次數(shù)（close arm entry，CE，同上）以及分別在開臂內(nèi)的滯留 時(shí)間（open arm time,0T，單位：s)和在閉臂內(nèi)的滯留時(shí)間（close arm time,CT，單位：s)， 計(jì)算出：①進(jìn)入開臂和閉臂的總次數(shù)（0E+CE)，作為小鼠運(yùn)動(dòng)活力的評(píng)價(jià)指標(biāo)；②開臂進(jìn)入 次數(shù)百分比（0E% )，即OE / (OE+CE) X100% ;③開臂滯留時(shí)問(wèn)百分比（0T% )，即OT / (OT+CT) X 100% ;0E%和0T%作為抗焦慮作用的指標(biāo)。每只小鼠測(cè)試完畢后用酒精擦拭迷 宮，排除氣味對(duì)下只小鼠的干擾。
[0019] 通過(guò)表1的小鼠高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，與空白對(duì)照組比較，各給藥組的總 入臂次數(shù)（0E+CE)均有提高，但未有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異>0. 05)，提示各組藥物均未改變動(dòng)物的 活動(dòng)能力。地西泮和6-溴-3-乙?；胚蛐┝拷M均能提高小鼠的0E%值，與空白對(duì)照組 比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異0°<〇. 05)。與空白對(duì)照組比，地西泮和6-溴-3-乙?；胚蚪M均能顯 著提高小鼠的OT %，并有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異0° < 0. 05)。
[0020] 表1各鉬小鼠高Φ+字誅宮窀駘的行為栺標(biāo)比較

【權(quán)利要求】
1. 一種抗焦慮的藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物以6-溴-3-乙?；胚?yàn)榛?性成分。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述抗焦慮的藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物為口服制劑。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述抗焦慮的藥物組合物，其特征在于，所述的口服制劑包括膠囊 齊U、片劑、顆粒劑、口服液。 4. 6-溴-3-乙?；胚蛟谥苽湟钥菇箲]的藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】A61K31/416GK104324026SQ201410704535
【公開日】2015年2月4日 申請(qǐng)日期:2014年11月28日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月28日
【發(fā)明者】馬慧, 張壽濤, 林緒濤 申請(qǐng)人:白玲強(qiáng)