一種治療結(jié)腸癌的杜仲靶向制劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于中藥領(lǐng)域，具體涉及一種治療結(jié)腸癌的杜仲靶向制劑及其制備方法。其由杜仲組合物和輔料組成。杜仲組合物由重量百分比為10～80％的杜仲苯丙素，10～80％的杜仲環(huán)烯醚萜和10～80％的杜仲多糖組成。所述輔料選自果膠、果膠鈣、聚丙烯酸樹脂、殼聚糖、β-環(huán)糊精、乳糖、磷酸氫鈣、葡聚糖、直鏈淀粉、瓜耳豆膠、硫酸軟骨素、海藻酸鈉、滑石粉、微粉硅膠、碳酸氫鈣或硬脂酸鎂中一種或多種。
【專利說明】一種治療結(jié)腸癌的杜仲靶向制劑及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于中藥領(lǐng)域，具體涉及一種治療結(jié)腸癌的杜仲靶向制劑及其制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 結(jié)腸癌（carcinoma of colon)是消化道常見的惡性腫瘤，可發(fā)生于結(jié)腸的任何 部位，以乙狀結(jié)腸最為多見。據(jù)世界流行病學(xué)調(diào)查，結(jié)腸癌在北美、西歐、澳大利亞、新西蘭 等地的發(fā)病率最高，位居惡性腫瘤的前二、三位。在我國，據(jù)最新研究資料報(bào)道，結(jié)直腸癌發(fā) 病率和死亡率呈逐年上升趨勢(shì)，尤其在一些大城市，結(jié)直腸癌的發(fā)病率上升迅速，如上海， 結(jié)直腸癌的發(fā)病率已從早前的第五位上升到第二位，已接近第一位肺癌的發(fā)病率。
[0003] 由于結(jié)腸癌起病隱匿，早期臨床癥狀不明顯，到癥狀顯現(xiàn)后，大多已屬中晚期。迄 今為止，國際上對(duì)結(jié)腸癌尚無有效的治療方法，西醫(yī)最有效的治療手段仍以手術(shù)切除為早 期結(jié)腸癌首選的治療方法，輔以全身治療（化療、放療、免疫治療等）。但隨之而來的術(shù)后綜 合癥，復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，及放化療出現(xiàn)不同程度的毒副反應(yīng)等，致使許多患者無法承受而被迫中 斷治療，嚴(yán)重威脅患者的生命。此外，昂貴的治療費(fèi)用也讓患者望而怯步。
[0004] 近年來的研究表明，中醫(yī)中藥治療結(jié)腸癌多學(xué)科綜合療法已被廣泛應(yīng)用，并在結(jié) 腸癌的臨證治療中充分發(fā)揮其辯證施治和多靶點(diǎn)治療的優(yōu)勢(shì)，尤其是對(duì)于不能耐受手術(shù) 者，且伴有其他重要臟器疾病的中、晚期患者，多采用扶正固本、活血化瘀、止痛散結(jié)、清熱 解毒等辨證施治方法，療效顯著，不僅對(duì)控制疼痛、降低毒副作用，而且對(duì)提高患者生存期 質(zhì)量和延長(zhǎng)生命等方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。
[0005] 杜仲為杜仲科植物杜仲Eucommia ulmoides Oliv.的干燥樹皮，別名思仙、木棉 等，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，列為中藥上品，具有補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨、安胎等功效?，F(xiàn)代研究表明 杜仲含有多種活性成分，其中杜仲中木脂素類化合物、環(huán)烯醚萜類化合物、苯丙素類化合物 及多糖均具有較好的抗腫瘤活性。由于目前中醫(yī)臨床對(duì)結(jié)腸癌的治療大多采用口服、灌腸 或兩者皆用給藥。一般口服給藥入胃后極易發(fā)生分解，穩(wěn)定性差，無法使藥物以高濃度分散 到作用部位發(fā)揮療效。除此之外，肝臟首過效應(yīng)，使得部分藥物在肝臟分解，難以直達(dá)病變 部位，未能發(fā)揮最大限度的治療作用。
[0006] 口服結(jié)腸革巴向給藥系統(tǒng)（oral colon targeting-drug delive rysystem，0CTDS)， 又稱口服結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)。OCTDS是通過藥物傳遞技術(shù)，使藥物經(jīng)口服后，在上消化道不 釋放，將藥物運(yùn)送到人體回盲部后開始崩解或蝕解并釋放出來，從而使藥物在人體結(jié)腸發(fā) 揮局部或全身治療作用?，F(xiàn)今，以西藥為原料的結(jié)腸靶向制劑研發(fā)已相當(dāng)普遍，但中藥及 中藥復(fù)方制劑的上市品種非常有限。
[0007] 結(jié)腸是人類消化道細(xì)菌集中生存的地方，細(xì)菌數(shù)量可達(dá)1〇1144個(gè)左右，而在胃和小 腸處只有IO 1+3個(gè)左右。這種獨(dú)特的菌群分布可用于特殊給藥設(shè)計(jì)，即，尋找和篩選可被微 生物分解的藥用材料包裹藥物，當(dāng)被包裹藥物到達(dá)結(jié)腸部位時(shí)，結(jié)腸存在的特殊菌群將包 裹材料分解，使被包裹藥物從中釋放，達(dá)到藥物在結(jié)腸定位釋放的目的。由于該給藥載體在 消化道轉(zhuǎn)運(yùn)過程中，只有遇到大量細(xì)菌的情況下才釋放藥物，所以它受消化道其它生理因 素的影響很小，是一種機(jī)理很新穎的靶向給藥技術(shù)?？傊?，菌群觸發(fā)型結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)是 該領(lǐng)域目前最具前景的研究方向。
[0008] 目前，人們對(duì)菌群觸發(fā)型結(jié)腸給藥系統(tǒng)的研究主要集中在兩大方向上。方向之一 是利用結(jié)腸菌叢產(chǎn)生的偶氮降解酶，采用藥物合成手段將活性成分制成偶氮前體藥物，臨 床應(yīng)用較多的有5-氨基水楊酸偶氮磺胺嘧啶等。另一方向是選用多糖類大分子，采用藥物 制劑技術(shù)制備結(jié)腸遞送載體，將活性成分靶向輸送到結(jié)腸病灶部位，原因是多糖類大分子 可作為結(jié)腸菌群的糖源而能被專一性降解。作為天然化合物，多糖不僅價(jià)廉易得，而且其安 全性已經(jīng)長(zhǎng)期使用證實(shí)并多已被作為藥用輔料收載入各國藥典。這類化合物主要有：果膠、 直鏈淀粉、葡聚糖、瓜耳豆膠、硫酸軟骨素、環(huán)糊精、殼聚糖等。此方向由于具有不可比擬的 優(yōu)越性，正引起越來越多的關(guān)注。
[0009] 中藥靶向制劑是以中藥為原料，提取其有效部位或單體，采用不同的載體制成的 藥物制劑。中藥結(jié)腸靶向給藥制劑能解決普通制劑口服后在到達(dá)結(jié)腸和直腸前被吸收或降 解的問題，可使全結(jié)腸釋藥分布均勻，提高結(jié)腸病變部位藥物濃度，減少服用劑量，降低對(duì) 胃腸道的刺激和藥物經(jīng)吸收后引起的毒副作用，從而發(fā)揮最佳的療效，利于治療。此外，還 可避免口服給藥在胃腸道破壞及肝臟的首過效應(yīng)，起到了增效減毒和提高患者用藥的依從 性，并可較大幅度地減輕患者醫(yī)療負(fù)擔(dān)。此類制劑還能替代某些毒副作用大或需直腸給藥 的藥物，尤其是對(duì)結(jié)腸癌等腸道疾病的治療極為有利。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種用于治療結(jié)腸癌的杜仲組合物，其具體由重量百分 比為10?80%的杜仲苯丙素，10?80%的杜仲環(huán)烯醚萜和10?80%的杜仲多糖組成。
[0011] 在本發(fā)明的實(shí)施方案中，所述杜仲組合物其重量百分比優(yōu)選為：40 %的杜仲苯丙 素，30 %的杜仲環(huán)烯醚萜和30 %的杜仲多糖組成。
[0012] 本發(fā)明的中藥有效部位提取物可用現(xiàn)有技術(shù)自制或通過商業(yè)渠道獲得，也可本發(fā) 明列出的方法進(jìn)行制備。
[0013] 杜仲環(huán)烯醚萜的制備：杜仲皮烘干、粉碎、過篩，以杜仲鮮皮為佳。稱取處理后的杜 仲皮20千克，采用常規(guī)浸提，以15倍的液固比加入70%。乙醇-水溶液為提取劑，在60°C 條件下提取2小時(shí)，重復(fù)3次。將提取液過濾、濃所，用鹽酸調(diào)至pH2. 5 ;采用正丁醇萃取， 收集萃取液，濃縮液冷卻到-10?_20°C，再置于冷凍干燥器中冷卻到-45?-65°C，真空度 <20Pa，時(shí)間24?48小時(shí)低溫真空干燥，得到環(huán)烯醚萜活性部位675. 3克，總環(huán)烯醚萜化合 物含量為78.5%。
[0014] 杜仲多糖制備：取杜仲藥材IOOg粉碎后以95 %乙醇冷浸提取三次，每次7天，濾 過，藥渣于室溫下通風(fēng)處晾干，然后用熱水提取3次，濾過，合并提取液，濃縮，離心，上清液 以三氯醋酸去游離蛋白，離心，上清液濃縮后流水透析3天，透析液濃縮至小體積后加乙醇 至含醇量80%，沉淀用丙酮、乙醇洗滌后冷凍干燥即得總多糖提取物2. 74g。
[0015] 杜仲苯丙素的制備：杜仲藥材粉碎，取5kg，投入微波提取罐，加30kg水微波提取 25分鐘，提取三次，合并提取液濾過用截留分子量2000的中空纖維素膜超濾，收集透過液 加入截留分子量為300的中空纖維素膜系統(tǒng)濃縮。濃縮液加入活性炭柱（裝300g顆?；?性炭），吸附結(jié)束后，取4BV50 %的乙醇溶液洗脫雜質(zhì)，再用5BV90 %乙醇洗脫目標(biāo)成分，收 集目標(biāo)成分，減壓濃縮，真空干燥得杜仲苯丙素174. 5g。
[0016] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種包含上述杜仲組合物的靶向制劑，其由杜仲組合 物和輔料組成。
[0017] 所述輔料選自果膠、果膠鈣、聚丙烯酸樹脂、殼聚糖、β-環(huán)糊精、乳糖、磷酸氫鈣、 葡聚糖、直鏈淀粉、瓜耳豆膠、硫酸軟骨素、海藻酸鈉、滑石粉、微粉硅膠、碳酸氫鈣或硬脂酸 鎂中一種或多種。
[0018] 在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述輔料優(yōu)選為果膠鈣、硫酸軟骨素、直鏈淀粉、乳 糖、和微粉硅膠。
[0019] 在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述杜仲靶向制劑的重量份組成為：
[0020] 杜仲組合物 10 ~ 50份； 果膠鈣 10 ~ 40份； 硫酸軟骨素 5 ~ 20份； 直鏈淀粉 5 ~ 20份； 乳糖 1 ~ 5份； 微粉硅膠 1 ~ 5份。
[0021] 在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述杜仲靶向制劑的重量份組成為：
[0022] 杜仲組合物 40份； 果肢鈣 15 ~ 25份； 硫酸軟骨素 10 ~ 15份； 直鏈淀粉 10 ~ 15份； 乳糖 2 ~ 4份； 微粉硅肢 2 ~ 4份。
[0023] 在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述杜仲靶向制劑的重量份組成為：
[0024] 杜仲組合物 40份； 果股鈣 20份； 硫酸軟骨素 12份； 直鏈淀粉 12份； 乳糖 3份； 微粉娃膠 2份。
[0025] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種制備上述杜仲靶向制劑的方法，具體步驟如下：
[0026] (1)將杜仲組合物、果膠鈣、硫酸軟骨素、和乳糖攪拌混合15分鐘；
[0027] (2)將直鏈淀粉用水配制成10%的溶液，加入到混合物中進(jìn)行制粒，過16目篩， 40°C干燥1小時(shí)，整粒，加入微粉硅膠混勻，按常規(guī)法壓片，即得杜仲靶向片。
[0028] 在本發(fā)明進(jìn)一步地實(shí)施方案中，在所述杜仲靶向片外進(jìn)行包衣，包衣溶液的組方 重量比為：25份的優(yōu)特奇（Eudragit)L，10份的優(yōu)特奇（Eudragit)E，10份的滑石粉和450 份的80%乙醇溶液。包衣方法為：將杜仲祀向片置于包衣鍋內(nèi)，噴入包衣溶液,進(jìn)風(fēng)溫度 50-60°C，包衣液流速為I. Oml/min，霧化壓力為0. 3MPa，轉(zhuǎn)速為15r/min，進(jìn)行包衣即得。

【具體實(shí)施方式】
[0029] 下面將進(jìn)一步的詳細(xì)說明本發(fā)明。需要指出的是，以下說明僅僅是對(duì)本發(fā)明要求 保護(hù)的技術(shù)方案的舉例說明，并非對(duì)這些技術(shù)方案的任何限制。本發(fā)明的保護(hù)范圍以所附 權(quán)利要求書記載的內(nèi)容為準(zhǔn)。
[0030] 實(shí)施例1杜仲組合物對(duì)人結(jié)腸癌細(xì)胞SW480增殖的影響
[0031] SW480培養(yǎng)于含10%的DMEM培養(yǎng)基中，培養(yǎng)3天后傳代，待到對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期時(shí)收集 細(xì)胞，鋪入96孔板，將杜仲組合物溶于DMEM培養(yǎng)基中，加入到96孔板至終濃度50mg/L，對(duì) 照組加入等量DMEM培養(yǎng)基，每組設(shè)5個(gè)復(fù)孔，杜仲組合物各組重量百分組成如下：
[0032]

【權(quán)利要求】
1. 一種用于治療結(jié)腸癌的杜仲組合物，其具體由重量百分比為10?80%的杜仲苯丙 素，10?80%的杜仲環(huán)烯醚萜和10?80%的杜仲多糖組成。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的杜仲組合物，其特征在于，所述杜仲組合物其重量百分比優(yōu) 選為：40%的杜仲苯丙素，30%的杜仲環(huán)烯醚萜和30%的杜仲多糖組成。
3. -種包含權(quán)利要求1和2任一項(xiàng)所述杜仲組合物的靶向制劑，其由杜仲組合物和輔 料組成。所述輔料選自果膠、果膠鈣、聚丙烯酸樹脂、殼聚糖、β-環(huán)糊精、乳糖、磷酸氫鈣、 葡聚糖、直鏈淀粉、瓜耳豆膠、硫酸軟骨素、海藻酸鈉、滑石粉、微粉硅膠、碳酸氫鈣或硬脂酸 鎂中一種或多種。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的靶向制劑，其特征在于，所述輔料優(yōu)選為果膠鈣、硫酸軟骨 素、直鏈淀粉、乳糖、和微粉硅膠。所述杜仲靶向制劑的重量份組成為： 杜仲組合物 10 ~ 50份； 果膠鈣 10?40份； 硫酸軟骨素 5 ~ 20份； 直鏈淀粉 5 ~ 20份； 乳糖 1 ~ 5份； 微粉硅膠卜5份。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的靶向制劑，其特征在于，所述杜仲靶向制劑的重量份組成為： 杜仲組合物 40份； 果膠鈣 15 ~ 25份； 硫酸軟骨素 10 ~ 15份； 直鏈淀粉 10 ~ 15份； 乳糖 2 ~ 4份； 微粉硅膠 2 ~ 4份。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的靶向制劑，其特征在于，所述杜仲靶向制劑的重量份組成為： 杜仲組合物 40份； 果膠鈣 20份； 硫酸軟骨素 12份； 直鏈淀粉 12份； 乳糖 3份； 微粉硅股 2份。
7. -種制備權(quán)利要求3所述杜仲靶向制劑的方法，具體步驟如下： (1)將杜仲組合物、果膠鈣、硫酸軟骨素、和乳糖攪拌混合15分鐘； ⑵將直鏈淀粉用水配制成10%的溶液，加入到混合物中進(jìn)行制粒，過16目篩，40°C干 燥1小時(shí)，整粒，加入微粉硅膠混勻，按常規(guī)法壓片，即得杜仲靶向片。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的杜仲靶向制劑的方法，其特征在于，在所述杜仲靶向片外進(jìn) 行包衣，包衣溶液的組方重量比為：25份的優(yōu)特奇（Eudragit)L，10份的優(yōu)特奇（Eudragit) E，10份的滑石粉和450份的80%乙醇溶液。包衣方法為：將杜仲靶向片置于包衣鍋內(nèi)，噴 入包衣溶液，進(jìn)風(fēng)溫度50-60°C，包衣液流速為I.Oml/min，霧化壓力為0. 3MPa，轉(zhuǎn)速為15r/min,進(jìn)行包衣即得。
【文檔編號(hào)】A61K31/715GK104434950SQ201410706499
【公開日】2015年3月25日 申請(qǐng)日期:2014年11月28日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月28日
【發(fā)明者】肖軍平, 吳永忠, 楊偉慶, 陳金德, 李小鋒 申請(qǐng)人:普正藥業(yè)股份有限公司