一種治療認知功能障礙的藥物組合物及其制備方法和用途
【專利摘要】本發(fā)明屬于中藥【技術領域】，具體提供了一種治療認知功能障礙的藥物組合物，其原料藥是由紅芪、黃芩、紅景天、石菖蒲和地龍配伍而成，其重量配比范圍為紅芪10-100重量份，黃芩8-80重量份，紅景天5-60重量份，石菖蒲5-60重量份，地龍3-50重量份。本發(fā)明還提供了該藥物組合物的制備方法和具體用途。本發(fā)明藥物組合物經(jīng)實驗證明可以顯著提高血管性癡呆大鼠模型的學習記憶能力，降低海馬組織和血清中MDA及MAO的活性，可以不同程度改善由去甲腎上腺素所致的小鼠軟腦膜局部微循環(huán)障礙，使微動脈血管擴張，血流增快，實驗結果表明本發(fā)明藥物組合物對血管性癡呆具有明顯的治療作用。
【專利說明】一種治療認知功能障礙的藥物組合物及其制備方法和用途

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種治療認知功能障礙的藥物組合物，尤其是涉及一種治療和緩解老 年癡呆或血管性癡呆的藥物組合物及其制備方法和用途，屬于中藥【技術領域】。

【背景技術】
[0002] 癡呆是指慢性獲得性進行性智能障礙綜合征，臨床上以緩慢出現(xiàn)的智能減退為主 要特征，伴有不同程度的人格改變，它是一組臨床綜合征，而非一種獨立的疾病。癡呆的發(fā) 生多較為緩慢隱匿，其核心癥狀為記憶減退為主。早期往往會出現(xiàn)近記憶障礙，學習新事物 的能力明顯減退，隨著病情的進一步發(fā)展，思維緩慢、貧乏，對一般事物的理解力和判斷力 越來越差，注意力日漸受損，可出現(xiàn)時間、地點和人物定向障礙。根據(jù)其病因可將癡呆分為 變性病性癡呆和非變性病癡呆，其中以老年癡呆和血管性癡呆發(fā)病為主。
[0003] 血管性癡呆（vascular dementia，VD)系指在缺血性、出血性及急慢性缺血缺氧性 腦血管疾病引起的腦組織損害基礎上產(chǎn)生的以高級神經(jīng)認知功能障礙為主的一組獲得性 智能損害的臨床綜合征。據(jù)文獻報道本病在我國的發(fā)病率達到I. 1 %?3.0%，發(fā)病年齡多 集中在50-60歲之間，近年來發(fā)病年齡趨于中年化，且男性多于女性。臨床早期癥狀可以出 現(xiàn)頭痛眩暈、睡眠障礙，以遇事善忘，不能定向，理解錯誤，計算力差，還往往伴隨有精神類 疾病的癥狀，如有幻覺、妄想、抑郁狀態(tài)或焦躁不安等。血管性癡呆是迄今為止唯一可防治 的癡呆，如早期治療會具有可逆性。對于本病的治療目前多采用周圍血管擴張劑、膽堿酯酶 抑制劑以及神經(jīng)元保護劑進行對癥處理。
[0004] 中醫(yī)學對血管性癡呆病位、病因、病機已有全面認識，中醫(yī)辨證論治理論認為本病 主要表現(xiàn)為"神"的病變，認為痰、瘀、風、火、毒是導致本病的重要因素，而腎精氣虛，肝腎精 虧，脾腎不足是發(fā)病的核心，本病是屬于本虛標實。根據(jù)具體臨證辯證將本病分為腎精虧虛 證、痰濁阻竅證、瘀血阻絡證、肝陽上亢證、火熱內(nèi)盛證、腑滯濁留證和氣血虧虛證等7型， 分別選用補腎益髓湯、知柏地黃丸、轉(zhuǎn)呆定智湯、還少丹、歸脾湯、金匱腎氣丸、龍膽瀉肝湯、 黃連解毒湯、洗心湯、轉(zhuǎn)呆丹、指迷湯、通竅活血湯、桃紅四物湯等經(jīng)典方進行配合治療，先 后確得了滿意的臨床療效。
[0005] 目前，對于用于治療本病的中成藥已逐漸成為新藥研發(fā)的重點。中國專利 ZL02110340. 2公開了一種用于預防和治療腦血管性癡呆的藥物，該藥物是由人參3-9g、 三七3-9g、五味子3-9g、山茱萸6-15g、熟地黃10-30g、制首烏10-20g、冬蟲夏草5-10g、炒 杜仲10-15g、鹿鸞l-3g、水輕I. 5-3g、石菖莆5-10g、遠志3-10g、丹參3-15g和龜板10-30g 組成；中國專利ZL200410102580. 1公開了一種治療血管性癡呆癥的中藥，該中藥是由蛇 足石杉120-180、延齡草100-180、燈盞花120-180、菖蒲80-120、絞股藍120-180、銀杏葉 180-220、天麻80-120、蟲衣80-120、西洋參30-70、漢三七30-80和麝香3-8組成；中國專利 ZL201310734509. 4公布了一種治療血管性癡呆的中成藥及其制備方法，該中成藥是由熟地 15-20份，山萸肉10-15份，黃芪8-12份，丹參12-18份，紅花9-15份，川芎9-15份，竹茹 6-12份，石菖蒲6-12份和甘草4-10份組成。上述專利雖然對血管性癡呆具有不同的治療 作用，但是上述藥物較多，在工業(yè)化大生產(chǎn)時較難控制其雜質(zhì)含量。另外，上述配方的治療 作用較為單一，除對血管性癡呆具有治療作用之外，對其它疾病并無直接的治療作用。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的在于解決現(xiàn)有技術的不足，提供一種治療血管性癡呆的藥物組合 物。本發(fā)明的目的是通過以下技術方案實現(xiàn)的：
[0007] 一種治療認知功能障礙的藥物組合物，它是由以下原料及重量比組成：紅芪 10-100重量份，黃零8_80重量份，紅景天5_60重量份，石菖蒲5_60重量份，地龍3_50重量 份；優(yōu)選地，所述的各原料的重量份數(shù)比為：紅芪20-80重量份，黃芩15-60重量份，紅景天 10-40重量份，石菖蒲10-40重量份，地龍5-30重量份；優(yōu)選地，所述的各原料的重量份數(shù) 比為：紅苗40_60重量份，黃零20_50重量份，紅景天15_30重量份，石菖蒲15_30重量份， 地龍8-20重量份；優(yōu)選地，所述的各原料的重量份數(shù)比為：紅芪50重量份，黃芩40重量份， 紅景天20重量份，石菖蒲20重量份，地龍10重量份；優(yōu)選地，所述的各原料的重量份數(shù)比 為：紅苗12重量份，黃苳9重量份，紅景天6重量份，石菖蒲6重量份，地龍3重量份。
[0008] -種制備權上述任意一項權利要求所述的治療認知功能障礙的藥物組合物的方 法，其特征在于：它包括以下步驟：Sl :按組分及重量比稱取原料；S2 :將原料混合均勻后， 加入藥學上可接受的輔料制備成藥學上常用的藥物制劑。
[0009] 本發(fā)明所述的藥學上可接受的輔料包括淀粉、硬脂酸鎂、糊精和微晶纖維素。
[0010] 本發(fā)明所述的藥物制劑為片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑、散劑或口服液。為使上述劑 型能夠?qū)崿F(xiàn)，需在制備這些劑型時加入藥學可接受的輔料，例如：填充劑、崩解劑、潤滑劑、 助懸劑、粘合劑、甜味劑、矯味劑、防腐劑、基質(zhì)等。填充劑包括：淀粉、預膠化淀粉、乳糖、 甘露醇、甲殼素、微晶纖維素、蔗糖等；崩解劑包括：淀粉、預膠化淀粉、微晶纖維素、羧甲基 淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉等；潤滑劑包括： 硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉、滑石粉、二氧化硅等；助懸劑包括：聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維 素、蔗糖、瓊脂、羥丙基甲基纖維素等；粘合劑包括，淀粉漿、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基 纖維素等；甜味劑包括：糖精鈉、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等；矯味劑包括：甜味劑 及各種香精；防腐劑包括：尼泊金類、苯甲酸、苯甲酸鈉、山梨酸及其鹽類、苯扎溴銨、醋酸 氯乙定、桉葉油等；基質(zhì)包括：PEG6000, PEG4000,蟲蠟等。
[0011] 本發(fā)明藥物組合物是用于治療制備認知功能障礙藥物中的應用，優(yōu)選地，所述的 認知功能障礙為血管性癡呆。
[0012] 本發(fā)明所述藥物組合物紅芪、黃芩、紅景天、石菖蒲和地龍為2010版《中國藥典》 第一部收載的中藥或其炮制品。紅芪豆科植物多序巖黃芪的干燥根，甘溫，歸脾、肺經(jīng)，具有 補氣固表、利尿托毒、排膿、斂瘡生肌的作用；黃芩為唇形科植物黃芩的根，苦寒，歸肺、胃、 膽、大腸、膀胱經(jīng)，具有清熱燥濕、瀉火解毒、涼血止血的作用；紅景天為景天科紅景天屬的 植物，寒、甘、濕，歸肺經(jīng)，具有補氣清肺、益智養(yǎng)心、收澀止血和散瘀消腫的作用；石菖蒲天 南星科植物石菖蒲的干燥根莖，辛、苦、溫，歸心、胃經(jīng)，具有化濕開胃、開竅豁痰、醒神益智 的作用；地龍為巨蚓科動物參環(huán)毛蚓、通俗環(huán)毛蚓、威廉環(huán)毛蚓或櫛盲環(huán)毛蚓的干燥體，咸、 寒，歸肝、脾、膀胱經(jīng)，具有清熱定驚、通絡平喘、利尿的作用。
[0013] 本發(fā)明藥物組合物經(jīng)過藥效學驗證的有益效果是：本發(fā)明藥物組合物可以顯著提 高血管性癡呆大鼠模型的學習記憶能力，降低海馬組織和血清中MDA及MAO的活性，可以不 同程度改善由去甲腎上腺素所致的小鼠軟腦膜局部微循環(huán)障礙，使微動脈血管擴張，血流 增快，結果表明本發(fā)明藥物組合物對血管性癡呆具有明顯的治療作用。同時，本發(fā)明藥物組 合物可以顯著提高小鼠的脾臟指數(shù)和胸腺指數(shù)，表明本發(fā)明藥物組合物可以提高機體的免 疫力。另外，本發(fā)明藥物組合物具有較好的兼顧性，對患有精神類疾病的患者具有不同程度 的治療作用。

【具體實施方式】
[0014] 下面結合具體實施例進一步詳細描述本發(fā)明的技術方案，但本發(fā)明的保護范圍不 局限于以下所述。
[0015] 實施例1
[0016] 稱取原料紅苗10g，黃苳8g，紅景天5g，石菖蒲5g，地龍3g，加入輔料淀粉30g制 粒，硬脂酸鎂2g，糊精15g、微晶纖維素15g，均勻制得顆粒，壓片，得到片劑。
[0017] 實施例2
[0018] 稱取原料紅芪100g，黃芩80g，紅景天60g，石菖蒲60g，地龍50g，加入輔料淀粉 350g制粒，硬脂酸鎂30g，糊精150g、微晶纖維素150g，均勻制得顆粒，壓片，得到片劑。
[0019] 實施例3
[0020] 稱取原料紅芪20g，黃芩15g，紅景天10g，石菖蒲10g，地龍5g，加入輔料淀粉60g 制粒，硬脂酸鎂5g，糊精30g、微晶纖維素30g，均勻制得顆粒，壓片，得到片劑。
[0021] 實施例4
[0022] 稱取原料紅芪80g，黃芩60g，紅景天40g，石菖蒲40g，地龍30g，加入輔料淀粉 250g制粒，硬脂酸鎂25g，糊精120g、微晶纖維素120g，均勻制得顆粒，壓片，得到片劑。
[0023] 實施例5
[0024] 稱取原料紅芪40g，黃芩20g，紅景天15g，石菖蒲15g，地龍8g，加入輔料淀粉IOOg 制粒，硬脂酸鎂l〇g，糊精50g、微晶纖維素50g，均勻制得顆粒，壓片，得到片劑。
[0025] 實施例6
[0026] 稱取原料紅芪60g，黃芩50g，紅景天30g，石菖蒲30g，地龍20g，加入輔料淀粉 200g制粒，硬脂酸鎂20g，糊精100g、微晶纖維素100g，均勻制得顆粒，裝入膠囊，得到膠囊 劑。
[0027] 實施例7
[0028] 稱取原料紅芪50g，黃芩40g，紅景天20g，石菖蒲20g，地龍10g，加入輔料淀粉 500g制粒，硬脂酸鎂10g，糊精250g、微晶纖維素250g，均勻制得顆粒，裝入膠囊，得到膠囊 劑。
[0029] 實施例8
[0030] 稱取原料紅苗12g，黃苳9g，紅景天6g，石菖蒲6g，地龍3g，加入輔料淀粉35g制 粒，硬脂酸鎂3g，糊精20g、微晶纖維素20g，均勻制得顆粒，裝入膠囊，得到膠囊劑。
[0031] 實施例9
[0032] 稱取原料紅苗10g，黃苳8g，紅景天5g，石菖蒲5g，地龍3g，加入輔料淀粉30g制 粒，硬脂酸鎂2g，糊精15g、微晶纖維素15g，均勻制得顆粒，裝入膠囊，得到膠囊劑。
[0033] 實施例10
[0034] 稱取原料紅苗100g，黃苳80g，紅景天60g，石菖蒲60g，地龍50g，加入常規(guī)藥用輔 料制備得到散劑。
[0035] 實施例11
[0036] 稱取原料紅苗20g，黃苳15g，紅景天10g，石菖蒲10g，地龍5g，加入常規(guī)藥用輔料 制備得到散劑。
[0037] 實施例12
[0038] 稱取原料紅苗80g，黃苳60g，紅景天40g，石菖蒲40g，地龍30g，加入常規(guī)藥用輔料 制備得到顆粒劑。
[0039] 實施例13
[0040] 稱取原料紅苗40g，黃苳20g，紅景天15g，石菖蒲15g，地龍8g，加入常規(guī)藥用輔料 制備得到丸劑。
[0041] 實施例14
[0042] 稱取原料紅苗60g，黃苳50g，紅景天30g，石菖蒲30g，地龍20g，加入常規(guī)藥用輔料 制備得到口服液。
[0043] 實施例15
[0044] 稱取原料紅芪50g，黃芩40g，紅景天20g，石菖蒲20g，地龍10g，加入常規(guī)藥用輔料 制備得到湯劑。
[0045] 實施例16
[0046] 稱取原料紅苗12g，黃苳9g，紅景天6g，石菖蒲6g，地龍3g，加入輔料淀粉35g制 粒，硬脂酸鎂3g，糊精20g、微晶纖維素20g，均勻制得顆粒，裝入膠囊，得到膠囊劑。
[0047] 下面通過具體的藥學試驗來證明本發(fā)明的有益效果：
[0048] 一、本發(fā)明藥物組合物抗血管性癡呆大鼠模型的試驗
[0049] 1實驗材料
[0050] L 1實驗動物
[0051] SPF級SD大鼠，雌雄各半，體重范圍180-220g，由四川省醫(yī)學科學院實驗動物研宄 所提供，動物許可證號：SCXK(川）2012 - 21，在室溫22-25°C，相對濕度在50-60%條件下 飼養(yǎng)，自由飲水攝食。
[0052] 1.2藥品與試劑：
[0053] 尼莫地平片，江蘇聚榮制藥集團有限公司制造，批號100213 ;MDA、MAO試劑盒，南 京建成生物工程所，批號20091106、20091107。
[0054] 景天醒腦益智膠囊：處方由紅苗、黃苳、紅景天、石菖蒲和地龍組成，劑量配比為： 紅芪4 :黃芩3 :紅景天2 :石菖蒲2 :地龍1。稱取紅芪120g、黃芩90g、紅景天60g、石菖蒲 60g、地龍30g，加入5倍量水煎煮2次，每次煎煮1. 5小時，合并兩次水煎液，濃縮藥液至按 生藥量計算lg/ml的藥液。
[0055] 1. 3實驗主要儀器：
[0056] MT-200水迷宮，成都泰盟科技有限公司
[0057] 2實驗方法
[0058] 2. 1模型制備
[0059] 大鼠采用2-VO法永久性結扎雙側頸總動脈，空白組只分離雙側頸總動脈，不結 扎，術后每只大鼠每天im注射用青霉素鈉10萬單位抗感染，共3天，術中注意補水，術后注 意保溫，術后自由飼養(yǎng)一月后動物進行分組給藥。
[0060] 2. 2分組與給藥
[0061] 造模大鼠SD大鼠50只，按體重分層隨機分為模型對照組、尼莫地平陽性對照組、 試驗高劑量組、試驗中劑量組、試驗低劑量組，另選取10只同批大鼠作為空白對照組，采 用灌胃給藥，先將本發(fā)明藥物配制為按生藥量計算lg/ml的藥液，然后取部分藥液稀釋 成0. 5g/ml的藥液，再取部分0. 5g/ml藥液等量稀釋成0. 25g/ml的藥液。各組動物按 lml/lOOg體重/天ig給藥，高劑量灌濃度為lg/ml的藥液，中劑量灌濃度為0. 5g/ml的藥 液，低劑量灌濃度為〇.25g/ml的藥液。模型對照組、空白對照組給予等量生理鹽水，連續(xù)給 藥15日，于實驗第11日給藥后開始進行水迷宮行為學試驗，前4天進行定位航行實驗，第 5天去平臺進行空間搜索實驗。
[0062] 2. 3Morris水迷宮測試大鼠學習記憶能力
[0063] MT-200水迷宮水池平分為4個象限，平臺位于SW象限中央，水溫24°C，水面高于 平臺1.5cm，水中加牛奶至不透明，大鼠每日于SW象限中間位置面向池壁入水，實驗時間 為120s，前4天定位航行，由儀器自動記錄其潛伏期，平臺停留時間、平臺停留距離，經(jīng)過平 臺次數(shù)，若大鼠在120s未找到平臺，計為120s，實驗后所有大鼠均臺上停IOs以增強記憶； 實驗共5天，第五天去平臺，進行空間搜索實驗，時間為120s，空間搜索中，手動記錄其潛伏 期，并由儀器自動記錄其經(jīng)過平臺次數(shù)、平臺停留時間、平臺停留距離。結果見表1。
[0064] 2. 4大鼠海馬、血清MDA含量、MAO活性的測定
[0065] 各組動物學習記憶行為學試驗測試結束后，立即取海馬組織凍存?zhèn)溆?，取血并?離血清，按試劑盒說明進行大鼠海馬、血清MDA含量與MAO活性的檢測。結果見表2和表3。
[0066] 3實驗結果
[0067] 3. 1對大鼠空間搜索能力的影響
[0068] 表1藥物組方對VD模型大鼠空間學習記憶能力的影響（5土S )
[0069]

【權利要求】
1. 一種治療認知功能障礙的藥物組合物，其特征在于：它是由以下原料及重量比組 成：紅苗10-100重量份，黃苳8-80重量份，紅景天5-60重量份，石菖蒲5-60重量份，地龍 3-50重量份。
2. 根據(jù)權利要求1所述的一種治療認知功能障礙的藥物組合物，其特征在于：所述的 各原料的重量份數(shù)比為：紅苗20-80重量份，黃零15-60重量份，紅景天10-40重量份，石菖 蒲10-40重量份，地龍5_30重量份。
3. 根據(jù)權利要求1所述的一種治療認知功能障礙的藥物組合物，其特征在于：所述的 各原料的重量份數(shù)比為：紅苗40-60重量份，黃零20-50重量份，紅景天15-30重量份，石菖 蒲15_30重量份，地龍8_20重量份。
4. 根據(jù)權利要求1所述的一種治療認知功能障礙的藥物組合物，其特征在于：所述的 各原料的重量份數(shù)比為：紅芪50重量份，黃芩40重量份，紅景天20重量份，石菖蒲20重量 份，地龍10重量份。
5. 根據(jù)權利要求1所述的一種治療認知功能障礙的藥物組合物，其特征在于：所述的 各原料的重量份數(shù)比為：紅芪12重量份，黃芩9重量份，紅景天6重量份，石菖蒲6重量份， 地龍3重量份。
6. -種制備權利要求1?5中任意一項權利要求所述的治療認知功能障礙的藥物組合 物的方法，其特征在于：它包括以下步驟： S1 :按組分及重量比稱取原料； S2:將原料混合均勻后，加入藥學上可接受的輔料制備成藥學上常用的藥物制劑。
7. 根據(jù)權利要求6所述的一種治療認知功能障礙的藥物組合物的制備方法，其特征在 于：所述的藥學上可接受的輔料包括淀粉、硬脂酸鎂、糊精和微晶纖維素。
8. 根據(jù)權利要求6所述的一種治療認知功能障礙的藥物組合物的制備方法，其特征在 于：所述的藥物制劑為片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑、散劑或口服液。
9. 如權利要求1?5中任意一項權利要求所述的藥物組合物在制備治療認知功能障礙 藥物中的應用。
10. 根據(jù)權利要求9所述的認知功能障礙為血管性癡呆。
【文檔編號】A61K35/62GK104491242SQ201410707525
【公開日】2015年4月8日 申請日期:2014年11月27日 優(yōu)先權日:2014年11月27日
【發(fā)明者】王永炎 申請人:宇特金