炔基多臂聚乙二醇衍生物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種具有通式Ⅰ或通式ⅩⅧ的結(jié)構(gòu)的炔基多臂聚乙二醇衍生物。在該衍生物中，X1，X2，X3，X4是連接基團(tuán)，F(xiàn)1，F(xiàn)2，F(xiàn)3，F(xiàn)4為端基基團(tuán)，所述端基基團(tuán)可以是相同的也可以是不同的，選自：羥基，羧基，酯基，氨基，炔基等，并且所述端基基團(tuán)中至少有一個為炔基，PEG為相同或不同的-(CH2CH2O)m-，m為3-250的整數(shù)，l為≥1的整數(shù)。多臂聚乙二醇具有多個分支，可以負(fù)載多個活性端基，同時還可以負(fù)載多種不同的活性端基，使所得到的多臂聚乙二醇衍生物具有更強(qiáng)的應(yīng)用靈活性和更大的應(yīng)用范圍，在有機(jī)合成、藥物合成及醫(yī)療器械等方面均有較好的應(yīng)用前景。
【專利說明】映基多臂聚乙二醇衍生物

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種聚己二醇活性衍生物，尤其是涉及一種具有快基端基的多臂聚己 二醇活性衍生物及其制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 聚己二醇是一種用途極為廣泛的聚離高分子化合物，它可應(yīng)用于醫(yī)藥、衛(wèi)生、食 品、化工等眾多領(lǐng)域。聚己二醇能夠溶解于水和許多溶劑中，且該聚合物具有優(yōu)異的生物相 容性，在體內(nèi)能溶于組織液中，能被機(jī)體迅速排出體外而不產(chǎn)生任何毒副作用。
[0003] 在聚己二醇的應(yīng)用中，端基起著決定性的作用，不同端基的聚己二醇具有不同的 用途。聚己二醇高分子鏈段不僅局限于端輕基，通過引入其他功能化端基，如氨基、駿基、酵 基等所得到的聚己二醇活性衍生物，可W極大地拓寬聚己二醇的應(yīng)用范圍，使它在有機(jī)合 成、多膚合成、高分子合成及藥物的緩釋控釋、祀向施藥等多方面均具有廣闊的應(yīng)用前景。
[0004] 聚己二醇活性衍生物在很多文獻(xiàn)中均有報道。
[0005] 專利文獻(xiàn)US5672662描述了制備端基為丙酸和下酸的線形聚己二醇W及它們的 N-輕基了二醜亞胺醋。
[0006] 專利文獻(xiàn)US5643575描述了一種U形結(jié)構(gòu)的聚己二醇衍生物。
[0007] 非專利文獻(xiàn)"端快基聚己二醇的合成及固化"（火炸藥學(xué)報，2010年12月，第33卷 第6期）描述了一種端快基聚己二醇的合成方法，包括W聚己二醇400和丙快漠為原料，四 氨巧喃為溶劑，在催化劑叔下醇鐘存在下反應(yīng)得到產(chǎn)物，然而該方法制備得到的聚合物中 為直鏈聚己二醇，并且最多引入兩個端快基，無法引入其它活性基團(tuán)。
[0008] 專利W02011075953A1描述一種由寡聚季戊四醇作為引發(fā)劑聚合環(huán)氧己焼形成的 新型的具有不同類型活性基團(tuán)的多臂聚己二醇，其端基活性集團(tuán)選自：輕基、氨基、琉基、駿 基、醋基、酵基、丙帰酸基和馬來亞醜胺基，其未公開端基活性基團(tuán)可W為快基。
[0009] 為克服現(xiàn)有技術(shù)中的缺陷，本發(fā)明提供了一種快基多臂聚己二醇活性衍生物及其 制備方法。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明一個目的是提供一種快基多臂聚己二醇活性衍生物，與直鏈型聚己二醇相 比，多臂聚己二醇具有多個端基，進(jìn)而具有多個功能基團(tuán)的引入點、可W負(fù)載多個不同的活 性端基，解決聚己二醇端基快基衍生物使用靈活性不佳、應(yīng)用范圍較小的問題。
[0011] 本發(fā)明另一個目的是提供一種多臂聚己二醇-快基活性衍生物，能夠與其它種類 的聚合物反應(yīng)，用于凝膠的制備，并能夠降低反應(yīng)形成的條件、縮短凝膠形成的時間。
[0012] 本發(fā)明還一個目的是提供一系列不同結(jié)構(gòu)的多臂聚己二醇-快基活性衍生物，解 決了多臂聚己二醇-快基活性衍生物形成的凝膠時無法對活性成分釋放速度進(jìn)行控制的 問題。
[0013] 本發(fā)明的一方面提供了一種快基多臂聚己二醇活性衍生物，所述的多臂聚己二醇 衍生物具有通式I的結(jié)構(gòu)：
[0014]

【權(quán)利要求】
1. 一種具有通式I或通式XW結(jié)構(gòu)的炔基多臂聚乙二醇活性衍生物：
其中： PEG為相同或不同的-(CH2CH2O)m-,m是平均值為3-250的整數(shù)； 1為蘭1的整數(shù)； X1,X2,X3,X4是連接基團(tuán)，可以相同或者不同，獨立地選自由以下基團(tuán)組成的組Α_12烷 基、芳烷基、酯基、碳酸酯基、酰胺基、酰胺酯基、醚基、氨基甲酸酯基； F1,F2,F3,F4是端基基團(tuán)，可以相同或者不同，獨立地選自由以下基團(tuán)組成的組：
并且F1,F2,F3,F4至少有一個為-CξCH。
2. 如權(quán)利要求1所述的炔基多臂聚乙二醇活性衍生物，其特征在于，所述的1為1、2、 3、4、5 或 6。
3. 如權(quán)利要求1-2任一項所述的炔基多臂聚乙二醇活性衍生物，其特征在于，所述 的X"X2,X3,X4 獨立地選自-(CH2)廠、- (CH2)AHCO(CH2)r、-(CH2) ^ONH(CH2)r、-(CH2) iNH-, - (CH2)iOCOO-, - (CH2)iOCONH-, - (CH2)iNHCOO-, - (CH2)iNHCONH-,-OC(CH2) ^00-, - (CH2) {00-、-(CH2)iCONH^ -(CH2)iCOO-組成的組；X1,X2,X3,X4 中i為 1-10 的整數(shù)；X1,X2,X3,X4 中j為1-10的整數(shù)。
4. 如權(quán)利要求1-3任一項所述的炔基多臂聚乙二醇活性衍生物，其特征在于，X1,X2, X3,X4 獨立地選自-(CH2)廠、-(CH2)iNHCO(CH2)廠、-(CH2)fONH(CH2)廠組成的組；X1,X2,X3,X4 中i為 1、2、3、4 或 5;XpX2,X3,X4 中j為 1、2、3、4 或 5。
5. 如權(quán)利要求1-4任一項所述的炔基多臂聚乙二醇活性衍生物，其特征在于，所述的 端基炔基多臂聚乙二醇活性衍生物通式I中，所述的F1,F2,F3,F4至少兩個為-C=CH。
6. 如權(quán)利要求1-4任一項所述的炔基多臂聚乙二醇活性衍生物，其特征在于，所述的 端基炔基多臂聚乙二醇活性衍生物通式I中，F(xiàn)1,F2,F3,F4至少三個為-C=CH。
7. 如權(quán)利要求1-4任一項所述的炔基多臂聚乙二醇活性衍生物，其特征在于，所述的 端基炔基多臂聚乙二醇活性衍生物通式I中，F(xiàn)1,F2,F3,F4均為-C=CH。
8. 如權(quán)利要求1-4任一項所述的炔基多臂聚乙二醇活性衍生物，其特征在于，所述的 端基炔基多臂聚乙二醇活性衍生物通式XVDI中，所述的F1,F2,F4至少兩個為-C=CH。
9. 如權(quán)利要求1-4任一項所述的炔基多臂聚乙二醇活性衍生物，其特征在于，所述的 端基炔基多臂聚乙二醇活性衍生物通式XW中，所述的F1,F2,F4均為-C=CH。
10. 權(quán)利要求1-9任意一項所述的炔基多臂聚乙二醇活性衍生物，其特征在于，所述炔 基多臂聚乙二醇活性衍生物的分子量為1000-80000Da。
11. 權(quán)利要求1-9任意一項所述的炔基多臂聚乙二醇衍生物，其特征在于，所述的炔基 多臂聚乙二醇活性衍生物的分子量為3000-20000Da。
12. -種炔基多臂聚乙二醇活性衍生物，其特征在于，具有如下通式結(jié)構(gòu)： 或M
IV ,

其中： PEG為相同或不同的-(CH2CH2O)m-,m是平均值為3-250的整數(shù)； 1為蘭1的整數(shù)； X1 選自-（CH2)廠、-(CH2)^HCO(CH2)廠、-(CH2)i⑶NH(CH2)廠、-(CH2)pH-、- (CH2)iOCOO-, - (CH2)iOCONH-, - (CH2)iNHCOO-, - (CH2)iNHCONH-, -〇C(CH2) ^00-, - (CH2) ^00-, - (CH2) iCONH-、-(CH2)iCOO-組成的組；X1中i為1-10的整數(shù)，j為1-10的整數(shù)； k為1-10的整數(shù)。
13. 如權(quán)利要求12所述的炔基多臂聚乙二醇活性衍生物，其特征在于，X1選自-(CH2) 廠、_(CH2)AHCO(CH2)廠、-(CH2)iCONH(CH2)廠組成的組；X1 中i為 1、2、3、4 或 5,j為 1、2、3、 4或5。
14. 如權(quán)利要求12-13任一項所述的炔基多臂聚乙二醇活性衍生物，其特征在于，所述 的端基炔基多臂聚乙二醇衍生物中k為1、2、3、4或5。
15. 權(quán)利要求12-14任一項所述的炔基多臂聚乙二醇活性衍生物，其特征在于，所述炔 基多臂聚乙二醇活性衍生物的分子量為1000-80000Da。
16. 權(quán)利要求15所述的炔基多臂聚乙二醇活性衍生物，其特征在于，所述炔基多臂聚 乙二醇活性衍生物的分子量為3000-20000Da。
17. 權(quán)利要求1所述的一種具有通式I或通式XW的結(jié)構(gòu)的炔基多臂聚乙二醇活性衍 生物的制備方法，其特征在于，包括： 將多臂聚乙二醇溶于溶劑中，加入氫化鈉室溫反應(yīng)后，加入溴丙炔和碘化鉀反應(yīng)，分離 后得多臂聚乙二醇-丙炔； 或者，將多臂聚乙二醇-端基乙酸和N-羥基琥珀酰亞胺溶于溶劑中，加入Ν，Ν' -二環(huán) 己基碳二亞胺反應(yīng)后，加入炔丙胺反應(yīng)分離后得多臂聚乙二醇-丙炔乙酰胺； 或者，將多臂聚乙二醇-端基羥基-端基乙酸甲酯溶于溶劑中，加入氫化鈉室溫反應(yīng) 后，加入溴丙炔和碘化鉀反應(yīng)，得到多臂聚乙二醇-丙炔-乙酸甲酯；將多臂聚乙二醇-丙 炔-乙酸甲酯水解后，得到聚乙二醇-丙炔-乙酸衍生物； 或者，將多臂聚乙二醇-端基羥基-端基乙酸甲酯溶于溶劑中，加入氫化鈉室溫反應(yīng) 后，加入溴丙炔和碘化鉀反應(yīng)，得到多臂聚乙二醇-丙炔-乙酸甲酯；將多臂聚乙二醇-丙 炔-乙酸甲酯水解后，得到聚乙二醇-丙炔-乙酸衍生物；將聚乙二醇-丙炔-乙酸衍生 物溶于溶劑中，加入N-羥基琥珀酰亞胺和Ν，Ν' -二環(huán)己基碳二亞胺，反應(yīng)得多臂聚乙二 醇-丙炔-乙酸NHS酯； 或者，將多臂聚乙二醇-端基羥基-端基乙酸甲酯溶于溶劑中，加入氫化鈉室溫反應(yīng) 后，加入溴丙炔和碘化鉀反應(yīng)，得到多臂聚乙二醇-丙炔-乙酸甲酯；將多臂聚乙二醇-丙 炔-乙酸甲酯水解后，得到聚乙二醇-丙炔-乙酸衍生物；將聚乙二醇-丙炔-乙酸衍生物 溶于溶劑中，加入N-羥基琥珀酰亞胺和Ν，Ν' -二環(huán)己基碳二亞胺，反應(yīng)后，再加入馬來酰亞 乙二胺反應(yīng)，得多臂聚乙二醇-端基丙炔-端基乙酸MAL酯； 或者，將多臂聚乙二醇-端基乙酸-端基乙胺溶于溶劑中，加入三乙胺和二碳酸二叔丁 酯，反應(yīng)得多臂聚乙二醇-乙酸-Boc酰胺；反應(yīng)后將多臂聚乙二醇-乙酸-Boc酰胺和N-羥 基琥珀酰亞胺溶于溶劑中，加入Ν，Ν'-二環(huán)己基碳二亞胺反應(yīng)后，再加入炔丙胺反應(yīng)，得到 多臂聚乙二醇-炔基-Boc酰胺；將上述多臂聚乙二醇-炔基-Boc酰胺溶于溶劑中，加入三 氟乙酸反應(yīng)，得多臂聚乙二醇-端基炔基-端基乙胺； 或者，將多臂聚乙二醇-端基乙酸-端基乙胺溶于溶劑中，加入三乙胺和二碳酸二叔丁 酯，反應(yīng)得多臂聚乙二醇-乙酸-Boc酰胺；反應(yīng)后將多臂聚乙二醇-乙酸-Boc酰胺和N-羥 基琥珀酰亞胺溶于溶劑中，加入Ν，Ν' -二環(huán)己基碳二亞胺反應(yīng)后，再加入炔丙胺反應(yīng)，得到 多臂聚乙二醇-炔基-Boc酰胺；將上述多臂聚乙二醇-炔基-Boc酰胺溶于溶劑中，加入三 氟乙酸反應(yīng)，得多臂聚乙二醇-端基炔基-端基乙胺；將多臂聚乙二醇-端基炔基-端基乙 胺溶于溶劑中，加入3-馬來酰亞胺基丙酸羥基琥珀酰亞胺酯反應(yīng)，得到多臂聚乙二醇-端 基炔基-端基乙胺MAL。
【文檔編號】A61K47/48GK104448296SQ201410720070
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2014年12月2日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月2日
【發(fā)明者】林美娜, 陳曉萌 申請人:北京鍵凱科技有限公司