血管緊張素ii拮抗化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種式（I）所示的化合物或其藥用鹽及其制備方法和應用，其中X和R基團的定義與說明書中相同；其具有血管緊張素II受體拮抗活性，并且用作預防或治療循環(huán)系統(tǒng)疾病例如高血壓等。式（I）
【專利說明】血管緊張素丨丨拮抗化合物

【技術(shù)領域】
[0001] 本領域?qū)儆卺t(yī)藥技術(shù)和有機合成領域，具體涉及一種具有血管緊張素 II受體拮 抗活性的化合物或其藥用鹽及其制備方法和用途。
[0002]

【背景技術(shù)】
[0003] 心血管疾病發(fā)病率高，并發(fā)癥多而重，嚴重威脅人類健康。高血壓被認為是心血管 疾?。–VD)的主要危險因子之一。非肽類血管緊張素 ATl受體拮抗劑（ARB)是作用于腎 素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS)的一類新型抗高血壓藥，與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI)相 t匕，降壓作用更顯著，更有選擇性的阻斷RAS，且副作用小，已被列為六大類抗高血壓藥物之 〇
[0004] 腎素-血管緊張素系統(tǒng)對調(diào)節(jié)人體血壓、體液平衡和電介質(zhì)平衡方面具有重要的 作用，它激活血漿內(nèi)血管緊張素原生成無升壓活性的血管緊張素 UAng I，十肽KAng I在 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE)作用下，轉(zhuǎn)變?yōu)檠芫o張素 II (Angll，八肽）。Ang II有收縮血 管，促進醛固酮分泌的作用，它是高血壓的主要誘因之一，在高血壓病的生理病理中起著重 要作用。血管緊張素 Π 受體有四種亞型，即41'1、4了2、4了34了4，以41'1和4了2為主。41'1受 體幾乎介導血管緊張素 II受體的所有病理生理功能。AT2受體亞型目前知道甚少，據(jù)認為 可能與胚胎發(fā)育過程中細胞增殖和分化有關。血管緊張素 II受體拮抗劑作為針對RAS系 統(tǒng)抗高血壓新藥，已表現(xiàn)出親和力強、選擇性高、口服有效、半衰期長、耐受性好等優(yōu)點，作 用直接，副作用小。自1994年DuPount/Merck公司研發(fā)的第一個非肽類血管緊張素 II受 體拮抗劑氯沙坦鉀在瑞典上市以來，到目前為止相繼有纈沙坦、坎地沙坦、替米沙坦等8個 單方制劑和3個復方制劑批準上市。已進入臨床及臨床前階段的藥物有50多個，它們大多 是以氯沙坦為先導化合物，進行結(jié)構(gòu)修飾和改造而獲得的ATl受體拮抗劑。血管緊張素 II 受體拮抗劑在臨床上的作用包括：抗高血壓、抗心力衰竭、抗血栓形成、保護心、腦、腎和血 管，另外還具有逆轉(zhuǎn)左心室肥大的作用。由于ARB降壓效果顯著，尤其是對心血管疾病的 獨特療效，ARB已成為世界衛(wèi)生組織WHO指定的降壓藥之一。
[0005] WO 1995/26724描述了使用血管緊張素 II受體拮抗劑來提高胰島素抵抗性的方 法和伴隨高血壓的治療來提高胰島素敏感性的方法。WO 2007/053406、WO 2007/051007、 WO 2007/013078、W02006/000564、W02005/288272、WO 2005/020984、WO 2004/053903、 W01996/40256、WO 1996/40255、W02009/137465、WO 2009/118292、WO 2009/039069、 US2009/0012052和W02008/060899描述了下式的化合物和該化合物具有血管緊張素 II 拮抗活性和降血壓作用，并且用作循環(huán)系統(tǒng)疾病例如高血壓、心臟疾病、腦卒中等等的治療 劑。

【權(quán)利要求】
1. 式（I)結(jié)構(gòu)所示的化合物及其藥學上可接受的鹽或其異構(gòu)體：
其中
代表羧基、酯基、酰胺基或取代酰胺基。
2. 如權(quán)利要求1所述的化合物及其藥學上可接受的鹽或其異構(gòu)體，其特征在于式（I) 中X代表-OX^-NHX2
或者
其中X1選自氫原子、烷基、環(huán)烷基或芐基； X2選自芳基、雜芳基、烷基、氨基、烷基氨基，其中芳基、雜芳基、烷基進一步被一個或多 個選自齒素、二氣甲基、氣基、燒基氣基、輕基、輕燒基、燒氧基、氛基、硝基、芳基和雜芳基的 基團所取代； R1、R2分別獨立地選自烷基。
3. 如權(quán)利要求2所述的化合物及其藥學上可接受的鹽或其異構(gòu)體，其特征在于X2選 自苯基、吡啶基、（V4烷基、-NH2，其中苯基、吡啶基、（V4烷基進一步被一個或多個選自氟、 氯、三氟甲基或_NH2的基團所取代。
4. 如權(quán)利要求2所述的化合物及其藥學上可接受的鹽或其異構(gòu)體，其特征在于R1、!?2 分別獨立地選自Ch烷基。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1?4任一項所述的化合物及其藥學上可接受的鹽或其異構(gòu)體，其特 征在于化合物選自：

其藥學上可接受的鹽或其異構(gòu)體。
6. -種藥物組合物，該藥物組合物包含治療有效量的游離形式或可藥用鹽形式的權(quán)利 要求1至6中任意一項所定義的化合物作為活性成分；一種或多種藥用載體物質(zhì)和/或稀 釋劑。
7. 權(quán)利要求7的藥物組合物，在治療高血壓藥物中的應用。
【文檔編號】A61P9/12GK104402892SQ201410722575
【公開日】2015年3月11日 申請日期:2014年12月3日 優(yōu)先權(quán)日:2014年12月3日
【發(fā)明者】張孝清, 包金遠, 宋志春, 蔣玉偉 申請人:南京華威醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司