包含耐胃液的活性物質(zhì)基質(zhì)的藥丸的制作方法【專利摘要】本發(fā)明涉及平均粒徑為300至1100μm、含有包埋于一種或多種水不溶性聚合物的聚合物基質(zhì)中的藥物活性物質(zhì)的藥丸，其特征在于，所述聚合物基質(zhì)另外包含10至90重量％的陰離子型聚合物，條件是，所述藥丸在根據(jù)USP的釋放試驗(yàn)中，在人造胃液中，在pH1.2下，120分鐘后釋放不超過(guò)10％所包含的活性物質(zhì)，并且在pH6.8下和/或在pH7.5下，總共又經(jīng)300分鐘之后，釋放至少50％所包含的活性物質(zhì)?！緦＠f(shuō)明】包含耐胃液的活性物質(zhì)基質(zhì)的藥丸[0001]本分案申請(qǐng)是基于申請(qǐng)?zhí)枮?00880004035.5,申請(qǐng)日為2008年1月8日，發(fā)明名稱為"包含耐胃液的活性物質(zhì)基質(zhì)的藥丸"的中國(guó)專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。【
背景技術(shù)：
】[0002]WO01/68058描述了配制為耐胃液的藥物劑型。該藥物劑型基本上由以下構(gòu)成：含有藥物活性物質(zhì)的核；共聚物或共聚物混合物內(nèi)包衣，所述共聚物由85至98重量％的自由基聚合的丙烯酸的或甲基丙烯酸的Cl-至C4-烷基酯和15至2重量％的在烷基上帶有季銨基團(tuán)的（甲基）丙烯酸酯單體組成；和共聚物外包衣，所述共聚物由75至95重量％的自由基聚合的丙烯酸的或甲基丙烯酸的C1-至C4-烷基酯和5至25重量％的在烷基上帶有陰離子基團(tuán)的（甲基）丙烯酸酯單體組成。[0003]US2005/0191352描述了通過(guò)熔融擠出制備含有藥物活性物質(zhì)的擠出物，其受控地釋放活性物質(zhì)。除了活性物質(zhì)外，待擠出的混合物還可以含有聚合物，例如Eudragit?RS、Eudragit?NE或這些聚合物的混合物。擠出優(yōu)選在雙螺桿擠出機(jī)中進(jìn)行。排出的擠出物可以在熱狀態(tài)下通過(guò)轉(zhuǎn)刀而粉碎并成型為圓柱狀或者球狀、橢球狀或透鏡狀顆粒。由此獲得的含有活性物質(zhì)的顆?？梢岳缤ㄟ^(guò)填充至膠囊中而進(jìn)一步加工成多顆粒藥物劑型。[0004]EP1563897Al描述了一種用于生產(chǎn)圓形化丸粒的設(shè)備（制丸機(jī)）。該設(shè)備包括用于尤其從擠出機(jī)進(jìn)料可成型物料的上游進(jìn)料裝置，和帶有用于將該物料切割成物料段的旋轉(zhuǎn)切割單元的殼體，以及用于在殼體中產(chǎn)生氣流的部件，通過(guò)其作用，物料段碰撞殼體壁，從而使其圓形化。優(yōu)選殼體壁被冷卻，從而減少物料損耗。該設(shè)備特別適合于生產(chǎn)醫(yī)藥領(lǐng)域的藥丸，方式為通過(guò)將藥物助劑，例如聚合物，在擠出機(jī)中與至少一種藥物活性物質(zhì)混合，切割殼體中的擠出物通過(guò)噴嘴排出，并通過(guò)在氣體冷卻下熱模面切割（Heiβabschlag)而粉碎并整圓成丸粒。[0005]WO96/14058描述了熔融擠出的口服阿片類制劑。提出例如活性物質(zhì)氧可酮HC1、Eudragit?RS、Eudragit?L和硬脂酸的混合物。根據(jù)實(shí)施例13,四種物質(zhì)相應(yīng)的量比可以為25.0/48.75/3.75和22.5%。首先混合這些物質(zhì)，隨后在擠出機(jī)中在約83°C下擠出，進(jìn)料至制丸機(jī)，粉碎成約I.5mm的丸粒，然后填充至膠囊。根據(jù)實(shí)施例13的配制劑在人造胃液中2小時(shí)后就釋放了20%所包含的活性物質(zhì)，因此不耐胃液。在人造腸液中，活性物質(zhì)連續(xù)延遲地釋放，以致于在pH7.5下8小時(shí)后釋放約44%的活性物質(zhì)?！?br/>發(fā)明內(nèi)容】[0006]目的和方案[0007]本發(fā)明從具有耐胃液包衣的藥物劑型如已知于WO01/68058的藥物劑型出發(fā)。WO01/68058中描述的藥物劑型由于其層結(jié)構(gòu)的原因而生產(chǎn)復(fù)雜。旨在提供耐胃液的藥物劑型或其前體，提供可更容易且成本更有利地制備的工業(yè)選擇。[0008]該目的尤其通過(guò)平均粒徑為300至1100μm、含有包埋于一種或多種水不溶性聚合物的聚合物基質(zhì)中的藥物活性物質(zhì)的藥丸而實(shí)現(xiàn)，其特征在于，所述聚合物基質(zhì)另外包含10至90重量％的陰離子型聚合物，條件是，所述藥丸在根據(jù)USP的釋放試驗(yàn)中，在人造胃液中，在pH1.2下，120分鐘后釋放不超過(guò)10%所包含的活性物質(zhì)，并且在pH6.8下和/或在pH7.5下，總共又經(jīng)300分鐘（總共420分鐘）之后，釋放至少50%所包含的活性物質(zhì)。[0009]具體地，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案：[0010]第1項(xiàng)、平均粒徑為300至1100μm、含有包埋于一種或多種水不溶性聚合物的聚合物基質(zhì)中的藥物活性物質(zhì)的藥丸，其特征在于，所述聚合物基質(zhì)另外包含10至90重量％的陰離子型聚合物，條件是，所述藥丸在根據(jù)USP的釋放試驗(yàn)中，在人造胃液中，在pH1.2下，120分鐘后釋放不超過(guò)10%所包含的活性物質(zhì)，并且在pH6.8下和/或在pH7.5下，總共又經(jīng)300分鐘之后，釋放至少50%所包含的活性物質(zhì)。[0011]第2項(xiàng)、根據(jù)第1項(xiàng)的藥丸，其特征在于，基于藥丸重量，活性物質(zhì)的比例為0.1至70重量％。[0012]第3項(xiàng)、根據(jù)第1或2項(xiàng)的藥丸，其特征在于，基于藥丸重量，聚合物基質(zhì)的比例為20至99.9重量％。[0013]第4項(xiàng)、根據(jù)第1至3之一項(xiàng)或多項(xiàng)的藥丸，其特征在于，所述藥丸包含藥物常用的助劑。[0014]第5項(xiàng)、根據(jù)第1至4之一項(xiàng)或多項(xiàng)的藥丸，其特征在于，水不溶性聚合物是由98至85重量％的丙烯酸的或甲基丙烯酸的C1-至C4-烷基酯和2至15重量％的具有季銨基團(tuán)的（甲基）丙烯酸酯單體形成的聚合產(chǎn)物，或者存在該物質(zhì)類型的多種聚合物的混合物。[0015]第6項(xiàng)、根據(jù)第5項(xiàng)的藥丸，其特征在于，水不溶性聚合物是由93至88重量％的丙烯酸的或甲基丙烯酸的C1-至C4-烷基酯和7至12重量％的具有季銨基團(tuán)的（甲基）丙烯酸酯單體形成的聚合產(chǎn)物。[0016]第7項(xiàng)、根據(jù)第5項(xiàng)的藥丸，其特征在于，水不溶性聚合物是由97至高于93重量％的丙烯酸的或甲基丙烯酸的C1-至C4-烷基酯和3至低于7重量％的具有季銨基團(tuán)的（甲基）丙烯酸酯單體形成的聚合產(chǎn)物。[0017]第8項(xiàng)、根據(jù)第6或7之一項(xiàng)或多項(xiàng)的藥丸，其特征在于，水不溶性聚合物是根據(jù)第7和8項(xiàng)的聚合物以20:1至1:20比例的混合物。[0018]第9項(xiàng)、根據(jù)第1至4之一項(xiàng)或多項(xiàng)的藥丸，其特征在于，水不溶性聚合物是由20至40重量％的丙烯酸乙酯和60至80重量％的甲基丙烯酸甲酯和0至小于5重量％的丙烯酸和/或甲基丙烯酸形成的共聚物。[0019]第10項(xiàng)、根據(jù)第1至4之一項(xiàng)或多項(xiàng)的藥丸，其特征在于，水不溶性聚合物是聚乙酸乙烯酯、聚乙酸乙烯酯共聚物、乙基纖維素或甲基纖維素。[0020]第11項(xiàng)、根據(jù)第1至4之一項(xiàng)或多項(xiàng)的藥丸，其特征在于，陰離子型聚合物是由25至95重量％的丙烯酸的或甲基丙烯酸的C1-至C4-烷基酯和5至75重量％的帶有陰離子基團(tuán)的（甲基）丙烯酸酯單體形成的聚合產(chǎn)物。[0021]第12項(xiàng)、根據(jù)第11項(xiàng)的藥丸，其特征在于，陰離子型聚合物是（甲基）丙烯酸酯共聚物，是由40至60重量％的甲基丙烯酸和60至40重量％的甲基丙烯酸甲酯或60至40重量％的丙烯酸乙酯形成的聚合產(chǎn)物。[0022]第13項(xiàng)、根據(jù)第11項(xiàng)的藥丸，其特征在于，陰離子型聚合物是（甲基）丙烯酸酯共聚物，是由20至40重量％的甲基丙烯酸和80至60重量％的甲基丙烯酸甲酯形成的聚合產(chǎn)物。[0023]第14項(xiàng)、根據(jù)第11項(xiàng)的藥丸，其特征在于，陰離子型聚合物是（甲基）丙烯酸酯共聚物，是由10至30重量％的甲基丙烯酸甲酯，50至70重量％的丙烯酸甲酯和5至15重量％的甲基丙烯酸形成的聚合產(chǎn)物。[0024]第15項(xiàng)、根據(jù)第1至14之一項(xiàng)或多項(xiàng)的藥丸，其特征在于，所含有的藥物活性物質(zhì)是藥物活性化合物或食品補(bǔ)充劑。[0025]第16項(xiàng)、根據(jù)第15項(xiàng)的藥丸，其特征在于，考慮包含以下藥物活性物質(zhì)之一：阿坎酸、醋氯芬酸、阿西美辛、乙酰半胱氨酸、乙酰水楊酸、乙酰酪氨酸、阿昔莫司、阿維A、丙氨酸、阿侖膦酸、氨甲蝶呤、氨基酸、阿莫西林、氨芐西林、維生素C、阿托伐他汀、阿度西林、氨曲南、巴氨西林、巴氯芬、貝那普利、苯達(dá)莫司汀、青霉素、苯扎貝特、生物素、波那普令、布美他尼、卡巴斯汀、坎利酸、卡巴芬乙酸、卡比多巴、卡比馬唑、羧甲司坦、卡立普多、頭孢克洛、頭孢羥氨芐、頭孢氨芐、頭孢唑林、頭孢吡肟、頭孢他美、頭孢克肟、頭孢噻肟、頭孢替安、頭孢西丁、頭孢泊肟、頭孢他啶、頭孢布烯、頭孢曲松、頭孢呋辛、西替利嗪、鵝去氧膽酸、苯丁酸氮芥、西多福韋、西司他丁、西拉普利、西諾沙星、環(huán)丙沙星、順式苯磺阿曲庫(kù)銨、克拉維酸、氯膦酸、氯拉.革、色甘酸、地美尼諾、雙氯芬酸、雙氯西林、依諾沙星、依普洛沙坦、依他尼酸、依替膦酸、乙羥茶堿、依托咪酯、聯(lián)苯乙酸、非洛地平、非諾貝特、非索非那定、黃酮哌醋、氟羅沙星、氟氯西林、氟芬那酸、氟馬西尼、氟啦汀、氟比洛芬、氟伐他汀、磷霉素、福辛普利、呋塞米、夫西地酸、加巴噴丁、吉非貝齊、伊班膦酸、布洛芬、伊洛前列素、咪達(dá)普利、亞胺培南、吲哚美辛、伊立替康、伊拉地平、酮洛芬、樂(lè)卡地平、左旋多巴、左氧氟沙星、碘塞羅寧、硫辛酸、賴諾普利、洛度沙胺、洛美沙星、氯那P坐酸、氯碳頭孢、氯雷他定、洛伐他汀、甲芬那酸、美羅培南、美沙拉秦、安乃近、甲氨喋呤、甲基多巴、美洛西林、莫昔普利、孟魯司特、莫西沙星、莫匹羅星、萘普生、那他霉素、那格列奈、奈多羅米、煙酸、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、諾氟沙星、氧氟沙星、奧沙拉秦、乳清酸、苯唑西林、帕米膦酸、泮加酸、青霉胺、青霉素V、木聚硫酸鹽、培哚普利、哌替啶、吡哌酸、哌拉西林、吡諾克辛、吡咯他尼、丙磺舒、丙谷胺、丙匹西林、前列腺素、喹那普利、喹普利拉、雷米普利、瑞格列奈、利舍平、利塞膦酸、水楊酸、柳氮磺胺吡啶、螺普利、舒巴坦、柳氮磺胺吡啶、舒他西林、他扎羅汀、三唑巴坦、替米沙坦、噻加賓、噻洛芬酸、替利定、替魯膦酸、群多普利、氨甲環(huán)酸、丙戊酸、氨己烯酸、長(zhǎng)春胺、長(zhǎng)春西丁、扎那米韋、唑來(lái)膦酸、佐匹克隆，以及它們的鹽、異構(gòu)體和組合。[0026]第17項(xiàng)、根據(jù)第1至16之一項(xiàng)或多項(xiàng)的藥丸，其特征在于，所述藥丸具有由延遲釋放的聚合物形成的包衣。[0027]第18項(xiàng)、根據(jù)第17項(xiàng)的藥丸，其特征在于，所述聚合物包衣占藥丸重量的1至10重量％。[0028]第19項(xiàng)、根據(jù)第1至18之一項(xiàng)或多項(xiàng)的藥丸，其特征在于，它們包含于多顆粒藥物劑型中，尤其包含于含有藥丸的片劑、微片劑、膠囊、小袋劑型或濃縮汁中。[0029]第20項(xiàng)、制備根據(jù)第1至18之一項(xiàng)或多項(xiàng)的藥丸的方法，其特征在于，將藥物活性物質(zhì)、一種或多種水不溶性聚合物和陰離子型聚合物混合，并使聚合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度以上至少5°C的溫度或者在聚合物混合物情況下使具有最高玻璃化轉(zhuǎn)變溫度的聚合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度以上至少5°C的溫度作用至少10秒，將混合物在擠出機(jī)中擠出，排出，并通過(guò)帶有隨即整圓的熱模面切割整圓成平均粒徑在300至1100μm范圍內(nèi)的藥丸。[0030]第21項(xiàng)、根據(jù)第20項(xiàng)的方法，其特征在于，在藥丸生產(chǎn)中，向聚合物基質(zhì)中添加常規(guī)藥物助劑。[0031]第22項(xiàng)、根據(jù)第20或21項(xiàng)的方法，其特征在于，擠出機(jī)中的加工溫度為50至200。。。[0032]第23項(xiàng)、含有根據(jù)第1至18之一項(xiàng)或多項(xiàng)的藥丸的多顆粒藥物劑型。[0033]第24項(xiàng)、根據(jù)第1至18之一項(xiàng)或多項(xiàng)的藥丸用于制備多顆粒藥物劑型的用途。[0034]藥丸[0035]本發(fā)明尤其涉及平均粒徑為300至1100μm，優(yōu)選400至1000μm，特別優(yōu)選500至900μm、含有包埋于一種或多種水不溶性聚合物的聚合物基質(zhì)中的藥物活性物質(zhì)的藥丸，其特征在于，所述聚合物基質(zhì)另外包含10至90,優(yōu)選20至90,尤其是50至90重量％的陰離子型聚合物。[0036]基于藥丸重量，活性物質(zhì)的比例可以為0.1至70,優(yōu)選1至60,尤其是5至50重量％。[0037]基于藥丸重量，聚合物基質(zhì)的比例可以為20至99.9,優(yōu)選30至90,尤其是40至80重量％。[0038]所述藥丸可以還包含藥物常規(guī)助劑。[0039]水不溶性聚合物[0040]水不溶性聚合物是指在整個(gè)pH范圍1至14內(nèi)均為水不溶性或僅在水中溶漲的那些聚合物。通常，藥物組合物中僅包含一種水不溶性聚合物。然而，任選地，兩種或更多種水不溶性聚合物也可并存或以混合物存在。[0041]水不溶性聚合物大概具有以下功能：將水溶性較差的、從中釋放后的活性物質(zhì)較長(zhǎng)時(shí)間穩(wěn)定于較高溶解度狀態(tài)，從而延緩或防止減小溶解度的凝聚、重結(jié)晶或沉降。在本發(fā)明意義上，水不溶性聚合物與延遲釋放性聚合物的意思相同。[0042]適當(dāng)?shù)乃蝗苄跃酆衔锏膶?shí)例特別為：[0043]中性（甲基）丙烯酸酯共聚物CEUDRAGIT?NE型）[0044]中性或基本中性的甲基丙烯酸酯共聚物尤其可以由至少95,尤其是至少98,優(yōu)選至少99,尤其是到至少99,特別優(yōu)選到100重量％的自由基聚合的（甲基）丙烯酸酯單體形成，所述單體帶有中性殘基，尤其是C1-至C4-烷基。[0045]適當(dāng)?shù)膸в兄行詺埢模谆┍┧狨误w例如是甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯。甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和丙烯酸甲酯是優(yōu)選的。[0046]可以以小比例，至低于5,優(yōu)選至多2,特別優(yōu)選至多1或0.05至1重量％包含帶有陰離子殘基例如丙烯酸和/或甲基丙烯酸的甲基丙烯酸酯單體。[0047]例如，由20至40重量％的丙烯酸乙酯、60至80重量％的甲基丙烯酸甲酯和0至低于5、優(yōu)選〇至2或0.05至1重量％的CEUDRAGIT?NE型）形成的中性或接近中性的（甲基）丙烯酸酯共聚物是適當(dāng)?shù)?。[0048]EUDRAGIT?NE是3〇重量％的丙稀酸乙醋和7〇重量％的甲基丙稀酸甲酯的共聚物。[0049]優(yōu)選中性或基本中性的丙烯酸甲酯共聚物，根據(jù)WO01/68767它們作為分散體在使用1-10重量％的HLB值為15.2至17.3的非離子型乳化劑的情形下制備。后者提供以下優(yōu)點(diǎn)：通過(guò)乳化劑CEUDRAGIT?麗型）使形成晶體結(jié)構(gòu)的相分離受到抑制。[0050]然而，根據(jù)EP1571164A2,相應(yīng)的接近中性的含有低比例、0.05至1重量％單烯屬不飽和C3-C8-羧酸的（甲基）丙烯酸酯共聚物，也可以通過(guò)在相對(duì)少量陰離子乳化劑的存在下，如〇.001至1重量％，進(jìn)行乳液聚合反應(yīng)而制備。[0051]具有季銨基團(tuán)的（甲基）丙烯酸酯共聚物CEUDRAGIT?RS/RL型）[0052]其它適當(dāng)?shù)乃蝗苄裕谆┍┧狨ス簿畚锢缬蒃P-A181515或由DE-PS1617751公開(kāi)。不依賴于pH值，其是溶解性或溶漲性聚合產(chǎn)物，適合用于藥物包衣。作為可能的制備方法，可提及在溶于單體混合物中的形成自由基的引發(fā)劑存在下的本體聚合。同樣地，通過(guò)溶液聚合或沉淀聚合反應(yīng)也可以制備該聚合產(chǎn)物。以這種方式可以獲得細(xì)粉形式的聚合產(chǎn)物，該細(xì)粉在本體聚合中可通過(guò)粉碎獲得，在溶液聚合和沉淀聚合反應(yīng)中例如可通過(guò)噴霧干燥獲得。[0053]所述水不溶性聚合物可以是由98至85重量％的丙烯酸的或甲基丙烯酸的C1-至C4-烷基酯和2至15重量％的具有季銨基團(tuán)的（甲基）丙烯酸酯單體形成的聚合產(chǎn)物，或者是該物質(zhì)類型的多種聚合物的混合物。[0054]所述水不溶性聚合物可以是由97至高于93重量％的丙烯酸的或甲基丙烯酸的C1-至C4-烷基酯和3至低于7重量％的具有季銨基的（甲基）丙烯酸酯單體形成的聚合產(chǎn)物（!Eudragit?RS型）。[0055]優(yōu)選的丙烯酸的或甲基丙烯酸的C1-至C4-烷基酯是丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯。[0056]作為具有季按基團(tuán)的（甲基）丙烯酸酯單體，特別優(yōu)選甲基丙烯酸乙酯2-三甲基氯化銨。[0057]特別適當(dāng)?shù)墓簿畚锇?5重量％的甲基丙烯酸甲酯、30重量％的丙烯酸乙酯和5重量％的甲基丙烯酸乙酯2-三甲基氯化銨(EUDRAGIT?RS)。[0058]所述水不溶性聚合物可以是由93至88重量％的丙烯酸的或甲基丙烯酸的C1-至C4-烷基酯和7至12重量％的具有季銨基團(tuán)的（甲基）丙烯酸酯單體形成的聚合產(chǎn)物(Eudragit?RL型）。[0059]特別適當(dāng)?shù)墓簿畚锇?0重量％的甲基丙烯酸甲酯、30重量％的丙烯酸乙酯和1〇重量％的甲基丙烯酸乙酯2-三甲基氯化銨(EUDRAGIT?RL)。[0060]所述水不溶性聚合物可以是Eudragit?RS型聚合物和Eudragit?RL型聚合物以比例20:1至1:20的混合物。[0061]特別適當(dāng)?shù)倪€有，EUDRAGIT?RS和EUDRAGIT?RL的例如以比例20:1至1:20重量份的混合物。[0062]聚乙酸乙烯酯/聚乙酸乙烯酯共聚物、乙基纖維素和甲基纖維素[0063]所述藥物組合物也可包含聚乙酸乙烯酯、聚乙酸乙烯酯共聚物（例如Kollicoat?SR30D或Kollidon?SR型）、乙基纖維素或甲基纖維素作為水不溶性聚合物。[0064]陰離子型聚合物[0065]陰離子型聚合物優(yōu)選是指具有至少5%，特別優(yōu)選5至75%帶有陰離子基團(tuán)的單體殘基的聚合物。陰離子型（甲基）丙烯酸酯共聚物是優(yōu)選的。[0066]帶有陰離子基團(tuán)的（甲基）丙烯酸酯共聚物CEUDRAGIT?L、lioo-55、s和FS型）[0067]適當(dāng)?shù)年庪x子型（甲基）丙烯酸酯共聚物是例如由25至95重量％的丙烯酸的或甲基丙烯酸的C1-至C4-烷基酯和5至75重量％的帶有陰離子基團(tuán)的（甲基）丙烯酸酯單體形成的聚合物。取決于陰離子基團(tuán)的含量和其它單體的特性，相應(yīng)的聚合物在高于PH5.0的PH值下是水溶性的，因此也是腸液可溶性的。[0068]通常，提到的比例合計(jì)達(dá)100重量％。然而，在不導(dǎo)致基本性質(zhì)受損或改變的情況下，可以額外包含〇至10,例如1至5重量％范圍的少量其它乙烯基可共聚的單體，如甲基丙烯酸羥乙酯或丙烯酸羥乙酯。[0069]丙烯酸的或甲基丙烯酸的C1-至C4-烷基酯尤其是甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和丙烯酸丁酯。[0070]帶有陰離子基團(tuán)的（甲基）丙烯酸酯單體可以是例如丙烯酸，但優(yōu)選甲基丙烯酸。[0071]另外適當(dāng)?shù)氖怯?0至60重量％的甲基丙烯酸和60至40重量％的甲基丙烯酸甲酯或60至40重量％的丙烯酸乙酯形成的陰離子型（甲基）丙烯酸酯共聚物(EUDRAGIT?L或EUDRAGIT?L100-55型）。[0072]EUDRAGIT⑧L是由50重量％的甲基丙烯酸甲酯和50重量％的甲基丙烯酸形成的共聚物。[0073]EUDRAGIT⑧L100-55是由50重量％的丙稀酸乙醋和50重量％的甲基丙烯酸形成的共聚物。EUDRAGIT?L30D-55是包含30重量％的EUDRAGIT?L100-55的分散體。[0074]同樣適當(dāng)?shù)氖怯?0至40重量％的甲基丙烯酸和80至60重量％的甲基丙烯酸甲酯形成的陰離子型（甲基）丙烯酸酯共聚物（EUDRAGIT?S型）。[0075]此外，例如由10至30重量％的甲基丙烯酸甲酯、50至70重量％的丙烯酸甲酯和5至15重量％的甲基丙烯酸形成的陰離子型（甲基）丙烯酸酯共聚物（EUDRAGIT?FS型）是適當(dāng)?shù)摹0076]EUDRAGIT?FS是由25重量％的甲基丙烯酸甲酯、65重量％的丙烯酸甲酯和?ο重量％的甲基丙烯酸形成的共聚物。EUDRAGIT?FS30D是包含3〇重量％的EUDRAGIT?FS的分散體。[0077]還適合于本發(fā)明目的的是由以下物質(zhì)形成的陰離子型（甲基）丙烯酸酯共聚物(參見(jiàn)WO2003/072087):[0078]20至34重量％的甲基丙烯酸和/或丙烯酸，[0079]20至69重量％的丙烯酸甲酯和[0080]0至40重量％的丙烯酸乙酯和/或任選地[0081]0至10重量％的其它乙烯基可共聚單體，[0082]條件是，根據(jù)ISO11357-2,第3.3.3項(xiàng)，共聚物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度最高為60°C。[0083]所述共聚物尤其可以由以下自由基聚合的單元組成：[0084]20至34,優(yōu)選25至33,特別優(yōu)選28至32重量％的甲基丙烯酸或丙烯酸，優(yōu)選甲基丙烯酸，[0085]20至69,優(yōu)選35至65,特別優(yōu)選35至55重量％的丙烯酸甲酯和任選地，[0086]0至40,優(yōu)選5至35,特別優(yōu)選15至35重量％的丙烯酸乙酯，條件是，根據(jù)ISO11357-2,第3.3.3項(xiàng)（Tmg)，共聚物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度（在沒(méi)有添加增塑劑、殘余單體含量(REMO)低于IOOppm下，加熱速率10°C/分鐘，氮?dú)夥涨闆r下測(cè)量）最高為60,優(yōu)選40至60,特別優(yōu)選為45至55°C。[0087]優(yōu)選所述共聚物基本上至完全由以上述量比的單體甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯和丙烯酸乙酯形成。[0088]然而，在不導(dǎo)致基本性質(zhì)受損的情況下，可以額外包含0至10,例如1至5重量％范圍的少量其它乙烯基可共聚的單體，例如甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸丁酯或甲基丙烯酸羥乙酯。[0089]玻璃化轉(zhuǎn)變溫度在此尤其是指，根據(jù)ISO11357-2,第3.3.3項(xiàng)的中點(diǎn)溫度Tmg。該測(cè)量在沒(méi)有添加增塑劑，在殘余單體含量（REMO)低于lOOppm，加熱速率KTC/分鐘和在氮?dú)夥障逻M(jìn)行。[0090]所述共聚物以本身已知方式通過(guò)自由基的本體聚合、溶液聚合、珠狀聚合或乳液聚合反應(yīng)而獲得。加工之前，必須通過(guò)適當(dāng)?shù)姆鬯樘幚?、干燥處理或噴霧處理而使其達(dá)到本發(fā)明的粒徑范圍。這可以通過(guò)擠出和冷卻的顆粒鏈的簡(jiǎn)單粉碎或熱模面切割實(shí)現(xiàn)。[0091]尤其是，當(dāng)與其它粉末或液體混合時(shí)，使用粉末會(huì)是有利的。適合生產(chǎn)粉末的設(shè)備是技術(shù)人員所熟悉的，例如射流式磨機(jī)、棒磨機(jī)、風(fēng)扇磨機(jī)。任選地可包括相應(yīng)的篩分步驟。用于工業(yè)大規(guī)模的適當(dāng)磨機(jī)是例如對(duì)沖型射流磨機(jī)（MultiNo.4200)，其在約6巴超壓下操作。[0092]還適合于本發(fā)明目的的是由以下物質(zhì)形成的陰離子型（甲基）丙烯酸酯共聚物(參見(jiàn)WO2004/096185):[0093]20至33重量％的甲基丙烯酸和/或丙烯酸，[0094]5至30重量％的丙烯酸甲酯和[0095]20至40重量％的丙烯酸乙酯和[0096]大于10至30重量％的甲基丙烯酸丁酯和[0097]任選地[0098]0至10重量％的其它乙烯基可共聚的單體，其中所述單體的份額合計(jì)達(dá)100重量％，[0099]條件是，根據(jù)ISO11357-2,第3.3.3項(xiàng)（中點(diǎn)溫度Tmg)，所述共聚物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為55至70°C。[0100]上述共聚物尤其是由以下自由基聚合的單元組成[0101]20至33,優(yōu)選25至32,特別優(yōu)選28至31重量％的甲基丙烯酸或丙烯酸，優(yōu)選甲基丙烯酸，[0102]5至30,優(yōu)選10至28,特別優(yōu)選15至25重量％的丙烯酸甲酯，[0103]20至40,優(yōu)選25至35,特別優(yōu)選28至32重量％的丙烯酸乙酯，和[0104]大于10至30,優(yōu)選15至25,特別優(yōu)選18至22重量％的甲基丙烯酸丁酯，[0105]其中，這樣選擇單體組成，使得所述共聚物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為55至70°C，優(yōu)選59至66,特別優(yōu)選60至65°C。[0106]為了調(diào)節(jié)特定的釋放特性或釋放位置，也可以使用所提及共聚物的混合物。[0107]玻璃化轉(zhuǎn)變溫度在此尤其是指，根據(jù)ISO11357-2,第3.3.3項(xiàng)的中點(diǎn)溫度Tmg。該測(cè)量在沒(méi)有添加增塑劑，殘余單體含量（REMO)低于lOOppm、加熱速率KTC/分鐘和在氮?dú)夥障逻M(jìn)行。[0108]所述共聚物優(yōu)選基本上至完全由直至90、95或99至100重量％以上述量范圍的單體甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸丁酯形成。[0109]然而，在必須不導(dǎo)致基本性質(zhì)受損的情況下，可以額外包含0至10,例如1至5重量％范圍內(nèi)的少量其它乙烯基可共聚的單體，例如甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸羥乙酯、乙烯基吡咯烷酮、乙烯基丙二酸、苯乙烯、乙烯醇、乙酸乙烯酯和/或其衍生物。[0110]上述陰離子型（甲基）丙烯酸酯共聚物優(yōu)選以本身已知的方式通過(guò)自由基本體聚合、溶液聚合、珠狀聚合或乳液聚合而獲得。加工之前，必須通過(guò)適當(dāng)?shù)姆鬯樘幚?、干燥處理或噴霧處理而使其達(dá)到本發(fā)明的粒徑范圍。這可以通過(guò)擠出和冷卻的顆粒鏈的簡(jiǎn)單粉碎或熱模面切割實(shí)現(xiàn)。[0111]在聚合產(chǎn)物中陰離子單體比例超過(guò)5重量％的陰離子型（甲基）丙烯酸酯共聚物的制備可以以本身已知的方式通過(guò)單體的自由基聚合反應(yīng)進(jìn)行（參見(jiàn)例如EP0704207A2、EP0704208A2、W02003/072087、W02004/096185)。所述共聚物可以以本身已知的方式通過(guò)在水相中在優(yōu)選陰離子型乳化劑存在下的自由基乳液聚合反應(yīng)來(lái)制備，例如根據(jù)DE-C2135073中描述的方法。[0112]尤其是當(dāng)與其它粉末或液體混合時(shí)，使用粉末會(huì)是有利的。制備粉末的適當(dāng)設(shè)備是技術(shù)人員所熟悉的，例如射流式磨機(jī)、棒磨機(jī)、風(fēng)扇磨機(jī)。任選地，可以包括相應(yīng)的篩分步驟。用于工業(yè)大規(guī)模的適當(dāng)磨機(jī)是例如對(duì)沖型射流磨機(jī)（MultiNo.4200)，其在約6巴超壓下操作。[0113]所述共聚產(chǎn)物可以根據(jù)自由基聚合的常規(guī)方法，在形成自由基的引發(fā)劑和任選地用于調(diào)節(jié)分子量的調(diào)節(jié)劑的存在下，以本體、以溶液，通過(guò)珠狀聚合或者以乳液連續(xù)或非連續(xù)地（批次法）制備。平均分子量Mw(重均，例如通過(guò)測(cè)量溶液粘度來(lái)測(cè)定）可以是例如在80000至1000000(g/mol)的范圍內(nèi)。優(yōu)選，乳液聚合是在水相中在溶于水的引發(fā)劑和（優(yōu)選陰離子）乳化劑存在下進(jìn)行。在本體聚合的情況下，共聚物可以通過(guò)粉碎、擠出、造?；驘崮Ｃ媲懈钜怨腆w形式獲得。[0114]藥物活性物質(zhì)[0115]包含于藥丸中的藥物活性物質(zhì)可以是藥物活性化合物或者是最寬泛意義上的食品補(bǔ)充劑。[0116]優(yōu)選地，包含一種或多種以下的藥物活性物質(zhì)：阿坎酸、醋氯芬酸、阿西美辛、乙酰半胱氨酸、乙酰水楊酸、乙酰酪氨酸、阿昔莫司、阿維A、丙氨酸、阿侖膦酸、氨甲蝶呤、氨基酸、阿莫西林、氨芐西林、維生素C、阿托伐他汀、阿度西林、氨曲南、巴氨西林、巴氯芬、貝那普利、苯達(dá)莫司汀、青霉素、苯扎貝特、生物素、波那普令、布美他尼、卡巴斯汀、坎利酸、卡巴芬乙酸、卡比多巴、卡比馬唑、羧甲司坦、卡立普多、頭孢克洛、頭孢羥氨芐、頭孢氨芐、頭孢唑林、頭孢吡肟、頭孢他美、頭孢克肟、頭孢噻肟、頭孢替安、頭孢西丁、頭孢泊肟、頭孢他啶、頭孢布烯、頭孢曲松、頭孢呋辛、西替利嗪、鵝去氧膽酸、苯丁酸氮芥、西多福韋、西司他丁、西拉普利、西諾沙星、環(huán)丙沙星、順式苯磺阿曲庫(kù)銨、克拉維酸、氯膦酸、氯拉革酸、色甘酸、地美尼諾、雙氯芬酸、雙氯西林、依諾沙星、依普洛沙坦、依他尼酸、依替膦酸、乙羥茶堿、依托咪酯、聯(lián)苯乙酸、非洛地平、非諾貝特、非索非那定、黃酮哌酯、氟羅沙星、氟氯西林、氟芬那酸（FlufenaminsSure)、氟馬西尼、氟吡汀、氟比洛芬、氟伐他汀、磷霉素、福辛普利、呋塞米、夫西地酸、加巴噴丁、吉非貝齊、伊班膦酸、布洛芬、伊洛前列素、咪達(dá)普利、亞胺培南、吲哚美辛、伊立替康、伊拉地平、酮洛芬、樂(lè)卡地平、左旋多巴、左氧氟沙星、碘塞羅寧、硫辛酸、賴諾普利、洛度沙胺、洛美沙星、氯那唑酸、氯碳頭孢、氯雷他定、洛伐他汀、甲芬那酸、美羅培南、美沙拉秦、安乃近、甲氨喋呤、甲基多巴、美洛西林、莫昔普利、孟魯司特、莫西沙星、莫匹羅星、萘普生、那他霉素、那格列奈、奈多羅米、煙酸、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、諾氟沙星、氧氟沙星、奧沙拉秦、乳清酸、苯唑西林、帕米膦酸、泮加酸、青霉胺、青霉素V、木聚硫酸鹽、培哚普利、哌替啶、吡哌酸、哌拉西林、吡諾克辛、吡咯他尼、丙磺舒、丙谷胺、丙匹西林、前列腺素、喹那普利、喹普利拉、雷米普利、瑞格列奈、利舍平、利塞膦酸、水楊酸、柳氮磺胺吡啶、螺普利、舒巴坦、柳氮磺胺吡啶、舒他西林、他扎羅汀、三唑巴坦、替米沙坦、噻加賓、噻洛芬酸、替利定、替魯膦酸、群多普利、氨甲環(huán)酸、丙戊酸、氨己烯酸、長(zhǎng)春胺、長(zhǎng)春西丁、扎那米韋、唑來(lái)膦酸、佐匹克隆，是考慮中的，及其鹽、異構(gòu)體和組合。[0117]延遲釋放包衣[0118]所述藥丸可以額外具有由延遲釋放的聚合物形成的包衣。藥丸的較高密度及其特別小的易碎性使得有可能遮蓋性施涂很薄的聚合物包衣。延遲釋放的聚合物包衣因此優(yōu)選可以為例如僅1至10,優(yōu)選2至7重量％，基于藥丸重量。[0119]延遲釋放藥物劑型[0120]延遲釋放藥物劑型或涂有延遲釋放包衣的藥物劑型一般是指維持活性物質(zhì)釋放(維持釋放型）、延長(zhǎng)活性物質(zhì)釋放（延長(zhǎng)釋放型）、活性物質(zhì)分級(jí)釋放（重復(fù)作用型或分層-時(shí)間-作用型）或延遲活性物質(zhì)釋放（延遲釋放型）的藥物劑型，所述藥物劑型用于口服。所述活性物質(zhì)的釋放通常應(yīng)控制較長(zhǎng)時(shí)間以致所保持活性物質(zhì)血液水平濃度在治療最佳范圍內(nèi)起作用。[0121]多顆粒藥物劑型[0122]根據(jù)本發(fā)明的藥丸特別適合作為生產(chǎn)多顆粒藥物劑型的前體。因此，所述藥丸可以用于生產(chǎn)多顆粒藥物劑型。[0123]因此，藥丸可以包含于所有類型的多顆粒藥物劑型中，尤其是在含有藥丸的片劑、微片劑、膠囊、小袋劑型或濃縮汁（TrockensSften)中。[0124]通過(guò)將藥物常規(guī)的粘合劑與含活性物質(zhì)的顆粒進(jìn)行壓制來(lái)制備多顆粒藥物劑型例如在Beckert等人（1996)，"Compressionofenteric-coatedpelletstodisintegratingtablets"，InternationalJournalofPharmaceutics143,13?23頁(yè)，和TO96/01624中有詳細(xì)描述。[0125]用于從包衣的顆粒生產(chǎn)片劑的混合物可以通過(guò)將藥丸與適當(dāng)?shù)闹破谜澈蟿┗旌?，需要時(shí)添加促進(jìn)崩解的物質(zhì)和需要時(shí)添加潤(rùn)滑劑來(lái)進(jìn)行配制?？稍谶m當(dāng)?shù)臋C(jī)器中進(jìn)行混合。通過(guò)藥丸與潤(rùn)滑劑或脫模劑硬脂酸鎂進(jìn)行預(yù)混合，可以使其表面疏水化，并因此避免粘附。[0126]適合制片的混合物通?？梢院?至15重量％的崩解助劑，例如KollidonCL以及例如0.1至1重量％的潤(rùn)滑劑和脫模劑，如硬脂酸鎂。粘合劑的比例根據(jù)所需包衣顆粒的比例來(lái)確定。[0127]典型的多顆粒藥物劑型用的粘合劑是例如Cellactose'?、微晶纖維素、磷酸鈣、Ludipress?、乳糖或其它適合的糖類、硫酸鈣或淀粉衍生物。優(yōu)選使用堆密度小的物質(zhì)。[0128]典型的崩解助劑（崩解劑）是交聯(lián)的淀粉衍生物或纖維素衍生物以及交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮。纖維素衍生物也是適當(dāng)?shù)?。通過(guò)選擇適當(dāng)?shù)恼澈蟿┛梢允÷允褂帽澜庵鷦0129]典型的潤(rùn)滑劑和脫模劑是硬脂酸鎂或其它適當(dāng)?shù)闹舅猁}或在文獻(xiàn)中為此目的提到的物質(zhì)（例如月桂酸、硬脂酸鈣、滑石等）。當(dāng)使用適當(dāng)?shù)臋C(jī)器（例如帶有外部潤(rùn)滑的壓片機(jī)）或適當(dāng)配制劑時(shí)，可以省略在混合物中使用潤(rùn)滑劑和脫模劑。[0130]可以向所述混合物中任選地添加改善流動(dòng)的助劑（例如高分散硅酸衍生物、滑石等）。[0131]可以在常規(guī)壓片機(jī)、偏心壓片機(jī)或旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)中進(jìn)行制片，壓力為5至40kN，優(yōu)選10至20kN。壓片機(jī)可以配備用于外部潤(rùn)滑的體系。任選地使用基質(zhì)填充用的專用體系，其避免通過(guò)攪拌器槳葉填充基質(zhì)。[0132]生產(chǎn)本發(fā)明藥丸的方法[0133]本發(fā)明還涉及一種生產(chǎn)本發(fā)明藥丸的方法，其中將藥物活性物質(zhì)、一種或多種水不溶性聚合物和陰離子型聚合物混合，并使比具有最高玻璃化轉(zhuǎn)變溫度的聚合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度高至少5,優(yōu)選至少KTC的溫度作用至少10,優(yōu)選至少20秒，將混合物在擠出機(jī)，優(yōu)選雙螺桿擠出機(jī)中擠出，排出，并通過(guò)帶有隨即整圓的熱模面切割整圓成平均粒徑在300至1100μ--范圍內(nèi)的藥丸。[0134]優(yōu)選地，為了熱模面切割和整圓成藥丸，使用生產(chǎn)圓形化藥丸用的裝置（造丸機(jī)），如技術(shù)人員例如從EP1563897Al獲知的那樣。適當(dāng)?shù)难b置例如這樣構(gòu)成：用于從擠出機(jī)輸入物料的上游進(jìn)料裝置，和帶有用于將該物料切割成物料段的旋轉(zhuǎn)切割單元的殼體，以及在殼體中用于產(chǎn)生氣流的部件，通過(guò)其作用，物料段碰撞殼體壁，從而使其圓形化。優(yōu)選殼體壁被冷卻，從而減少物料損耗。[0135]在藥丸生產(chǎn)中，可以向聚合物基質(zhì)中添加常規(guī)藥物助劑。[0136]作為最低要求，比具有最高玻璃化轉(zhuǎn)變溫度的聚合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度高至少5，優(yōu)選至少l〇°C的溫度應(yīng)當(dāng)作用于待加工的混合物至少10,優(yōu)選至少20秒。這導(dǎo)致可以形成均一的熔融相形成。通常，但并不總是，陰離子型聚合物具有比水不溶性聚合物更高的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，因此陰離子型聚合物可以用作對(duì)加工溫度最低要求的參考點(diǎn)。[0137]玻璃化轉(zhuǎn)變溫度在此特別是指根據(jù)ISO11357-2,第3.3.3項(xiàng)的中點(diǎn)溫度Tmg。該測(cè)量在沒(méi)有添加增塑劑，在殘余單體含量（REMO)低于IOOppm，加熱速率KTC/分鐘，在氮?dú)夥障逻M(jìn)行。[0138]用于生產(chǎn)本發(fā)明藥丸的混合物例如可以由20重量％的藥物活性物質(zhì)，其包埋于的由75重量％的水不溶性聚合物Eudragit?RS和5重量％的陰離子型聚合物Eudragit?L構(gòu)成的基質(zhì)所組成。Eudragit?RS的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為約5〇°c，Eudragit?L的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為約150°c。在此情況下，至少155°c的溫度應(yīng)作用于該混合物至少5秒。[0139]用于生產(chǎn)本發(fā)明藥丸的混合物例如可以由20重量％的藥物活性物質(zhì)，其包埋于的由75重量％的水不溶性聚合物Eudragit?RS和5重量％的陰離子型聚合物Eudragit?FS構(gòu)成的基質(zhì)所組成。Eudragit?RS的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為約5〇°c，Eudragit?FS的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為約48°c。在此情況下，至少55°c的溫度應(yīng)作用于該混合物至少5秒。[0140]實(shí)際條件下，在很多情況下，相應(yīng)的最低溫度通常易于達(dá)到或超過(guò)，并保持較長(zhǎng)時(shí)間，而對(duì)藥物活性物質(zhì)或所含聚合物并不重要。取決于混合物的聚合物組成，擠出機(jī)中的典型加工溫度可以為例如50至200,優(yōu)選100至180°C。[0141]然而，取決于混合物成分，特別是所含的藥物活性物質(zhì)，要注意的是，如此測(cè)量溫度和停留時(shí)間，從而盡可能避免熱破壞或影響。通常嘗試盡可能小地調(diào)節(jié)加工溫度和停留時(shí)間。在了解了本發(fā)明情況下，技術(shù)人員可以容易地在各種情況下適應(yīng)這點(diǎn)并相應(yīng)進(jìn)行。[0142]根據(jù)USP的活性物質(zhì)釋放[0143]活性物質(zhì)釋放可以根據(jù)USP，特別是USP28-NF23,總章〈711>，Dissolution，Apparatus2(Paddle)，方法<724>〃DelayedRelease(EntericCoated)Articles-GeneralGeneralDrugReleaseStandard"，方法B(100rpm，37°C)，在以下變化下確定：首先，將藥丸在人造胃液（USP)中，在pH1.2下進(jìn)行耐胃液試驗(yàn)120分鐘，隨后用磷酸鹽緩沖液再緩沖至pH6.8或7.5,這相當(dāng)于人造腸介質(zhì)。試驗(yàn)介質(zhì)中的活性物質(zhì)濃度可以取決于活性物質(zhì)，例如通過(guò)光度法確定?！揪唧w實(shí)施方式】[0144]實(shí)施例[0145]所有實(shí)施例都在同步的18mm雙螺桿擠出機(jī)中進(jìn)行，其具有40D加工部分的有效長(zhǎng)度。在進(jìn)口區(qū)域的擠出溫度為10°c?100°C，在擠出機(jī)之后的圓筒中，溫度升高至160°C。熔融物在160°C下排出，并在空氣冷卻的熱模面切割加工中切割成藥丸。對(duì)于熱模面切割加工，熔融物在擠出法部分末導(dǎo)入錐形熔融物通道，其末端在環(huán)狀基部具有多個(gè)排出口。在該環(huán)上，一個(gè)或多個(gè)切割熱狀態(tài)下的熔融物的刀在旋轉(zhuǎn)。藥丸在空氣流中冷卻并輸送走。藥丸的圓形化通過(guò)在熔融物中尚存在的表面張力進(jìn)行，而沒(méi)有或僅非常小的程度地在切割加工后直接輸送藥丸的過(guò)程中進(jìn)行。活性物質(zhì)和聚合物通過(guò)重量計(jì)量法進(jìn)料至擠出機(jī)。[0146]實(shí)施例Vl至V9、Vll至V15和V19為比較例：[0147]實(shí)施例Vi的藥丸含有水不溶性聚合物Eudragit?RS且不含水溶性聚合物。該配制劑顯示出延遲的活性物質(zhì)釋放，但不耐胃液，因?yàn)樵?20分鐘后，在pH1.2下已經(jīng)釋放19.8%最初含有的活性物質(zhì)。[0148]實(shí)施例V2、V3、V4和V6的藥丸含有水不溶性聚合物Eudragit?RS和非本發(fā)明的水溶性聚合物Eudragit?EP0。實(shí)施例V5中的藥丸不含有水不溶性聚合物，而只含有非本發(fā)明的水溶性聚合物Eudragit?EP0。在所有情況下，3〇分鐘之后，在pH1.2下，活性物質(zhì)就已釋放超過(guò)40%，因此不存在任何耐胃液性。[0149]實(shí)施例V7至V9含有水不溶性聚合物Eudragit?RL和根據(jù)本發(fā)明的陰離子型聚合物Eudragit?FS，但不是充分量，在V9中至多3〇重量％，并且不顯示充分的耐胃液性，因?yàn)?20分鐘后，在pH1.2下，它們已經(jīng)釋放明顯超過(guò)10%最初含有的活性物質(zhì)。為了比較，實(shí)施例VII的藥丸僅含有陰離子型聚合物Eudragit?FS。該配制劑顯示出延遲的活性物質(zhì)釋放，但是其不耐胃液，因?yàn)?20分鐘后，在pH1.2下，已經(jīng)釋放14.4%最初含有的活性物質(zhì)。[0150]實(shí)施例V12至V15在不同的混合物中含有水不溶性聚合物Eudragit?RS和根據(jù)本發(fā)明的陰離子型聚合物Eudragit?FS。即使從實(shí)施例V12中基于聚合物混合物的4重量^Eudragit?FS的比例，也實(shí)現(xiàn)僅9.1%的活性物質(zhì)耐胃液性釋放，低于10%的釋放度。然而，所述配制劑這么強(qiáng)地延遲釋放，以致于即使420分鐘后，也才釋放至多20.3%(V13)所含有的活性物質(zhì)。這太低了，以致較大部分活性物質(zhì)沒(méi)有被身體吸收，而再次排出。[0151]實(shí)施例10、16?18、20是枏據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例：[0152]實(shí)施例?ο含有水不溶性聚合物Eudragit?RL和根據(jù)本發(fā)明的水溶性聚合物Eudragit?FS,在聚合物混合物中的比例為4〇重量％或8〇重量％。該配制劑是耐胃液性的，因?yàn)?20分鐘后，在pH1.2下，僅9.1%最初含有的活性物質(zhì)釋放。在pH6.8下，直至240分鐘的時(shí)間點(diǎn)，實(shí)際上沒(méi)有進(jìn)一步發(fā)生活性物質(zhì)釋放（11.1%)。再緩沖至pH7.5后，直至360分鐘的時(shí)間點(diǎn)，活性物質(zhì)迅速釋放至100%。[0153]實(shí)施例16至18含有以不同混合物的水不溶性聚合物Eudragit?RS和根據(jù)本發(fā)明的水溶性聚合物Eudragit?FS。實(shí)施例16中，從配制劑的20重量％或基于聚合物混合物40重量％的Eudragit?FS的比例起，再緩沖至pH7.5后，開(kāi)始顯示出活性物質(zhì)釋放明顯加速。[0154]實(shí)施例2〇含有水不溶性聚合物Eudragit?NE和根據(jù)本發(fā)明的水溶性聚合物Eudragit⑧FS。該配制劑是耐胃液性的，因?yàn)?20分鐘后，在pH1.2下僅8.1%最初含有的活性物質(zhì)釋放。再緩沖至pH6.8后，直至300分鐘的時(shí)間點(diǎn)，活性物質(zhì)迅速釋放至100%〇[0155]實(shí)施例[0156]比較例Vl至V6【權(quán)利要求】1.平均粒徑為300至1100ym、含有包埋于一種或多種水不溶性聚合物的聚合物基質(zhì)中的藥物活性物質(zhì)的藥丸，其特征在于，所述聚合物基質(zhì)另外包含10至90重量％的陰離子型聚合物，條件是，所述藥丸在根據(jù)USP的釋放試驗(yàn)中，在人造胃液中，在pH1.2下，120分鐘后釋放不超過(guò)10%所包含的活性物質(zhì)，并且在PH6.8下和/或在pH7.5下，總共又經(jīng)300分鐘之后，釋放至少50%所包含的活性物質(zhì)，其中水不溶性聚合物是由98至85重量％的丙烯酸的或甲基丙烯酸的C1-至C4-烷基酯和2至15重量％的具有季銨基團(tuán)的（甲基）丙烯酸酯單體形成的聚合產(chǎn)物，或者存在該物質(zhì)類型的多種聚合物的混合物，或者水不溶性聚合物是由20至40重量％的丙烯酸乙酯和60至80重量％的甲基丙烯酸甲酯和〇至小于5重量％的丙烯酸和/或甲基丙烯酸形成的共聚物；其中所述陰離子型聚合物是由10至30重量％的甲基丙烯酸甲酯，50至70重量％的丙烯酸甲酯和5至15重量％的甲基丙烯酸形成的聚合產(chǎn)物。2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥丸，其特征在于，基于藥丸重量，活性物質(zhì)的比例為0.1至70重量％。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的藥丸，其特征在于，基于藥丸重量，聚合物基質(zhì)的比例為20至99.9重量％。4.根據(jù)權(quán)利要求1至3之任一項(xiàng)的藥丸，其特征在于，所述藥丸包含藥物常用的助劑。5.根據(jù)權(quán)利要求1的藥丸，其特征在于，水不溶性聚合物是由93至88重量％的丙烯酸的或甲基丙烯酸的C1-至C4-烷基酯和7至12重量％的具有季銨基團(tuán)的（甲基）丙烯酸酯單體形成的聚合產(chǎn)物。6.根據(jù)權(quán)利要求1的藥丸，其特征在于，水不溶性聚合物是由97至高于93重量％的丙烯酸的或甲基丙烯酸的C1-至C4-烷基酯和3至低于7重量％的具有季銨基團(tuán)的（甲基）丙烯酸酯單體形成的聚合產(chǎn)物。7.根據(jù)權(quán)利要求5或6的藥丸，其特征在于，水不溶性聚合物是根據(jù)權(quán)利要求5的聚合物和根據(jù)權(quán)利要求6的聚合物以20:1至1:20比例的混合物。8.根據(jù)權(quán)利要求1至7之任一項(xiàng)的藥丸，其特征在于，所含有的藥物活性物質(zhì)是藥物活性化合物或食品補(bǔ)充劑。9.根據(jù)權(quán)利要求8的藥丸，其特征在于，包含以下藥物活性物質(zhì)之一：阿坎酸、醋氯芬酸、阿西美辛、乙酰半胱氨酸、乙酰水楊酸、乙酰酪氨酸、阿昔莫司、阿維A、丙氨酸、阿侖膦酸、氨甲蝶呤、氨基酸、阿莫西林、氨芐西林、維生素C、阿托伐他汀、阿度西林、氨曲南、巴氨西林、巴氯芬、貝那普利、苯達(dá)莫司汀、青霉素、苯扎貝特、生物素、波那普令、布美他尼、卡巴斯汀、坎利酸、卡巴芬乙酸、卡比多巴、卡比馬唑、羧甲司坦、卡立普多、頭孢克洛、頭孢羥氨芐、頭孢氨芐、頭孢唑林、頭孢吡肟、頭孢他美、頭孢克肟、頭孢噻肟、頭孢替安、頭孢西丁、頭孢泊肟、頭孢他啶、頭孢布烯、頭孢曲松、頭孢呋辛、西替利嗪、鵝去氧膽酸、苯丁酸氮芥、西多福韋、西司他丁、西拉普利、西諾沙星、環(huán)丙沙星、順式苯磺阿曲庫(kù)銨、克拉維酸、氯膦酸、氯拉革酸、色甘酸、地美尼諾、雙氯芬酸、雙氯西林、依諾沙星、依普洛沙坦、依他尼酸、依替膦酸、乙羥茶堿、依托咪酯、聯(lián)苯乙酸、非洛地平、非諾貝特、非索非那定、黃酮哌酯、氟羅沙星、氟氯西林、氟芬那酸、氟馬西尼、氟吡汀、氟比洛芬、氟伐他汀、磷霉素、福辛普利、呋塞米、夫西地酸、加巴噴丁、吉非貝齊、伊班膦酸、布洛芬、伊洛前列素、咪達(dá)普利、亞胺培南、吲哚美辛、伊立替康、伊拉地平、酮洛芬、樂(lè)卡地平、左旋多巴、左氧氟沙星、碘塞羅寧、硫辛酸、賴諾普利、洛度沙胺、洛美沙星、氯那唑酸、氯碳頭孢、氯雷他定、洛伐他汀、甲芬那酸、美羅培南、美沙拉秦、安乃近、甲氨喋呤、甲基多巴、美洛西林、莫昔普利、孟魯司特、莫西沙星、莫匹羅星、萘普生、那他霉素、那格列奈、奈多羅米、煙酸、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、諾氟沙星、氧氟沙星、奧沙拉秦、乳清酸、苯唑西林、帕米膦酸、泮加酸、青霉胺、青霉素V、木聚硫酸鹽、培哚普利、哌替啶、吡哌酸、哌拉西林、吡諾克辛、吡咯他尼、丙磺舒、丙谷胺、丙匹西林、前列腺素、喹那普利、喹普利拉、雷米普利、瑞格列奈、利舍平、利塞膦酸、水楊酸、柳氮磺胺吡啶、螺普利、舒巴坦、柳氮磺胺吡啶、舒他西林、他扎羅汀、三唑巴坦、替米沙坦、噻加賓、噻洛芬酸、替利定、替魯膦酸、群多普利、氨甲環(huán)酸、丙戊酸、氨己烯酸、長(zhǎng)春胺、長(zhǎng)春西丁、扎那米韋、唑來(lái)膦酸、佐匹克隆，以及它們的鹽、異構(gòu)體和組合。10.根據(jù)權(quán)利要求1至9之任一項(xiàng)的藥丸，其特征在于，所述藥丸具有由延遲釋放的聚合物形成的包衣。11.根據(jù)權(quán)利要求10的藥丸，其特征在于，所述聚合物包衣占藥丸重量的1至10重量％。12.根據(jù)權(quán)利要求1至11之任一項(xiàng)的藥丸，其特征在于，它們包含于多顆粒藥物劑型中。13.根據(jù)權(quán)利要求12的藥丸，其特征在于，它們包含于含有藥丸的片劑、微片劑、膠囊、小袋劑型或濃縮汁中。14.制備根據(jù)權(quán)利要求1至11之任一項(xiàng)的藥丸的方法，其特征在于，將藥物活性物質(zhì)、所述一種或多種水不溶性聚合物和陰離子型聚合物混合，并使聚合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度以上至少5°C的溫度或者在聚合物混合物情況下使具有最高玻璃化轉(zhuǎn)變溫度的聚合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度以上至少5°C的溫度作用至少10秒，將混合物在擠出機(jī)中擠出，排出，并通過(guò)帶有隨即整圓的熱模面切割整圓成平均粒徑在300至1100ym范圍內(nèi)的藥丸。15.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其特征在于，在藥丸生產(chǎn)中，向聚合物基質(zhì)中添加藥物常用助劑。16.根據(jù)權(quán)利要求14或15的方法，其特征在于，擠出機(jī)中的加工溫度為50至200°C。17.含有根據(jù)權(quán)利要求1至11之任一項(xiàng)的藥丸的多顆粒藥物劑型。18.根據(jù)權(quán)利要求1至11之任一項(xiàng)的藥丸用于制備多顆粒藥物劑型的用途?！疚臋n編號(hào)】A61K47/32GK104490789SQ201410746852【公開(kāi)日】2015年4月8日申請(qǐng)日期:2008年1月8日優(yōu)先權(quán)日:2007年2月22日【發(fā)明者】A·格里茲克申請(qǐng)人:贏創(chuàng)羅姆有限責(zé)任公司