聯(lián)苯四氮唑類(lèi)化合物的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及一種式（I）所示的聯(lián)苯四氮唑類(lèi)化合物或其藥用鹽及其制備方法和應(yīng)用，其中X基團(tuán)的定義與說(shuō)明書(shū)中相同；其具有血管緊張素II受體拮抗活性，并且用作預(yù)防或治療循環(huán)系統(tǒng)疾病例如高血壓等。
【專(zhuān)利說(shuō)明】聯(lián)苯四氮睡類(lèi)化合物

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本領(lǐng)域?qū)儆卺t(yī)藥技術(shù)和有機(jī)合成領(lǐng)域，具體涉及一種具有血管緊張素II受體枯 抗活性的聯(lián)苯四氮哇類(lèi)化合物或其藥用鹽及其制備方法和用途。
[0002]

【背景技術(shù)】
[0003] 也血管疾病發(fā)病率高，并發(fā)癥多而重，嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康。高血壓被認(rèn)為是也血管 疾?。–VD)的主要危險(xiǎn)因子之一。非膚類(lèi)血管緊張素ATI受體枯抗劑（ARB)是作用于腎 素-血管緊張素系統(tǒng)（RA巧的一類(lèi)新型抗高血壓藥，與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI)相 比，降壓作用更顯著，更有選擇性的阻斷RAS，且副作用小，已被列為六大類(lèi)抗高血壓藥物之 〇
[0004] 腎素-血管緊張素系統(tǒng)對(duì)調(diào)節(jié)人體血壓、體液平衡和電介質(zhì)平衡方面具有重要的 作用，它激活血漿內(nèi)血管緊張素原生成無(wú)升壓活性的血管緊張素I(Ang I，十膚）"Ang I在 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（AC巧作用下，轉(zhuǎn)變?yōu)檠芫o張素lUAngll，八膚）。Ang II有收縮血 管，促進(jìn)酵固麗分泌的作用，它是高血壓的主要誘因之一，在高血壓病的生理病理中起著重 要作用。血管緊張素II受體有四種亞型，即AT1、AT2、AT3、AT4, W ATI和AT2為主。ATI 受體幾乎介導(dǎo)血管緊張素II受體的所有病理生理功能。AT2受體亞型目前知道甚少，據(jù)認(rèn) 為可能與胚胎發(fā)育過(guò)程中細(xì)胞增殖和分化有關(guān)。血管緊張素II受體枯抗劑作為針對(duì)RAS 系統(tǒng)抗高血壓新藥，已表現(xiàn)出親和力強(qiáng)、選擇性高、口服有效、半衰期長(zhǎng)、耐受性好等優(yōu)點(diǎn)， 作用直接，副作用小。自1994年D證ount/Merck公司研發(fā)的第一個(gè)非膚類(lèi)血管緊張素II 受體枯抗劑氯沙坦鐘在瑞典上市W來(lái)，到目前為止相繼有額沙坦、坎地沙坦、替米沙坦和阿 齊沙坦等8個(gè)單方制劑和3個(gè)復(fù)方制劑批準(zhǔn)上市。已進(jìn)入臨床及臨床前階段的藥物有50 多個(gè)，它們大多是W氯沙坦為先導(dǎo)化合物，進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾和改造而獲得的ATI受體枯抗劑。 血管緊張素II受體枯抗劑在臨床上的作用包括：抗高血壓、抗也力衰竭、抗血栓形成、保護(hù) 也、腦、腎和血管，另外還具有逆轉(zhuǎn)左也室服大的作用。由于ARB降壓效果顯著，尤其是對(duì)也 血管疾病的獨(dú)特療效，ARB已成為世界衛(wèi)生組織機(jī)陽(yáng)指定的降壓藥之一。
[0005] W0 1995/26724描述了使用血管緊張素II受體枯抗劑來(lái)提高膜島素抵抗性的方 法和伴隨高血壓的治療來(lái)提高膜島素敏感性的方法。W0 2007/053406、W0 2007/051007、 W0 2007/013078、W02006/000564、W02005/288272、W0 2005/020984、W0 2004/053903、 W01996/40256、W0 1996/40255、W02009/137465、W0 2009/118292、W0 2009/039069、 US2009/0012052和W02008/060899描述了下式的化合物和該化合物具有血管緊張素II 枯抗活性和降血壓作用，并且用作循環(huán)系統(tǒng)疾病例如高血壓、也臟疾病、腦卒中等等的治療 劑。

【權(quán)利要求】
1. 式（I)結(jié)構(gòu)所示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或異構(gòu)體：
其中表羧基、酯基、酰胺基或取代酰胺基。
2. 如權(quán)利要求1所述的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或異構(gòu)體，其 特征在于式（I)中X代表-OX1、-NHX2、或氨基酸殘基； 其中X1選自氫原子、烷基、環(huán)烷基或芐基； X2選自芳基、雜芳基、烷基、氨基、烷基氨基，其中芳基、雜芳基、烷基進(jìn)一步被一個(gè)或多 個(gè)選自齒素、二氣甲基、氣基、燒基氣基、輕基、輕燒基、燒氧基、氛基、硝基、芳基和雜芳基的 基團(tuán)所取代； R1、R2分別獨(dú)立地選自烷基。
3. 如權(quán)利要求2所述的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或異構(gòu)體，其 特征在于X2選自苯基、吡啶基、Cp4烷基、-NH2，其中苯基、吡啶基、CV4烷基進(jìn)一步被一個(gè)或 多個(gè)選自氟、氯、三氟甲基或-NH2的基團(tuán)所取代。
4. 如權(quán)利要求2所述的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或異構(gòu)體，其 特征在于R1、R2分別獨(dú)立地選自Q_4烷基。
5. 如權(quán)利要求2所述的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或其異構(gòu)體，其特征在于所述的 氨基酸殘基為：甘氨酸殘基、酪氨酸殘基、苯丙氨酸殘基、亮氨酸殘基或谷氨酸殘基中的任 意一種。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1?5任一項(xiàng)所述的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物 或異構(gòu)體，其特征在于化合物選自：

及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或異構(gòu)體。
7. -種藥物組合物，該藥物組合物包含治療有效量的游離形式或可藥用鹽形式的權(quán)利 要求1至6中任意一項(xiàng)所定義的化合物作為活性成分；一種或多種藥用載體物質(zhì)和/或稀 釋劑。
8. 權(quán)利要求7的藥物組合物，在治療高血壓藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】A61K38/05GK104447763SQ201410786984
【公開(kāi)日】2015年3月25日 申請(qǐng)日期:2014年12月18日 優(yōu)先權(quán)日:2014年12月18日
【發(fā)明者】張孝清, 包金遠(yuǎn), 宋志春, 蔣玉偉 申請(qǐng)人:南京華威醫(yī)藥科技開(kāi)發(fā)有限公司