注射用地塞米松磷酸鈉藥物組合物和制法
【專利摘要】本發(fā)明涉及注射用地塞米松磷酸鈉藥物組合物和制法。具體地，本發(fā)明涉及一種注射用地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物，其中包含地塞米松磷酸鈉和凍干賦形劑，所述凍干賦形劑選自：甘露醇、甘氨酸、乳糖、山梨醇、蔗糖及其組合；所述地塞米松磷酸鈉和甘露醇的重量比為1：(1～50)。本發(fā)明注射用地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑可用于過敏性與自身免疫性炎癥性疾病治療，特別是多用于結(jié)締組織病、活動性風(fēng)濕病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡、嚴(yán)重支氣管哮喘、嚴(yán)重皮炎、潰瘍性結(jié)腸炎、急性白血病等，也用于某些嚴(yán)重感染及中毒、惡性淋巴瘤的綜合治療，以及用于某些嚴(yán)重感染及中毒、惡性淋巴瘤的綜合治療。本發(fā)明注射用地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑具有如說明書所述的優(yōu)異藥學(xué)性質(zhì)。
【專利說明】注射用地塞米松磷酸鈉藥物組合物和制法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，涉及一種用于過敏性與自身免疫性炎癥性疾病治療， 特別是多用于結(jié)締組織病、活動性風(fēng)濕病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡、嚴(yán)重支氣管哮喘、嚴(yán) 重皮炎、潰瘍性結(jié)腸炎、急性白血病等，也用于某些嚴(yán)重感染及中毒、惡性淋巴瘤的綜合治 療，以及用于某些嚴(yán)重感染及中毒、惡性淋巴瘤的綜合治療的藥物組合物，特別是涉及一種 用于過敏性與自身免疫性炎癥性疾病治療，特別是多用于結(jié)締組織病、活動性風(fēng)濕病、類風(fēng) 濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡、嚴(yán)重支氣管哮喘、嚴(yán)重皮炎、潰瘍性結(jié)腸炎、急性白血病等，也用于 某些嚴(yán)重感染及中毒、惡性淋巴瘤的綜合治療，以及用于某些嚴(yán)重感染及中毒、惡性淋巴瘤 的綜合治療冷凍干燥粉針劑藥物組合物，更特別是涉及一種注射用地塞米松磷酸鈉藥物組 合物，本發(fā)明還涉及該注射用地塞米松磷酸鈉藥物組合物的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 地塞米松（Dexamethasone)，化學(xué)名：16α -甲基-11β, 17α，21_ 三輕基 _9 α -氟 孕甾-1，4-二烯-3, 20-二酮，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式、化學(xué)式和分子量如下：
[0003]

【權(quán)利要求】
1. 一種注射用地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物，其中包含地塞米松磷酸鈉和凍 干賦形劑。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其特征在于： 所述凍干賦形劑選自：甘露醇、甘氨酸、乳糖、山梨醇、蔗糖及其組合； 所述凍干賦形劑包括甘露醇； 所述地塞米松磷酸鈉和甘露醇的重量比為1 :(1?50)，例如1 :(2?30)，例如1 : (2. 5 ?25); 所述凍干賦形劑還包括甘氨酸； 所述甘露醇與甘氨酸的重量比為1 : (〇. 1?〇. 5)，例如1 : (0. 2?0. 4)，例如1 : (0. 2? 0.3)； 其為單位劑量制劑形式； 其為單位劑量制劑形式，每個單位制劑中包含的地塞米松磷酸鈉的量為l_50mg，例如 為 l_30mg，例如為 2_20mg，例如為 2mg、5mg、10mg、15mg、或 20mg ;和 / 或 其用水溶解制成每lml溶液中含地塞米松磷酸鈉10mg的溶液時，該溶液的pH值為7. 5 至 8. 5〇
3. 根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其特征在于： 其中還包括酸堿調(diào)節(jié)劑； 所述酸堿調(diào)節(jié)劑的用量是，使得所述藥物組合物用注射用水復(fù)溶到基本上與冷凍干燥 前溶液相同的體積，所得溶液根據(jù)中國藥典2010年版二部附錄VI H項下的方法測定，該溶 液的pH值為7. 5至8. 5 ; 所述酸堿調(diào)節(jié)劑的用量是，使得所述藥物組合物用注射用水溶解制成每lml溶液中含 地塞米松磷酸鈉 l〇mg的溶液時，根據(jù)中國藥典2010年版二部附錄VI H項下的方法測定， 該溶液的pH值為7. 5至8. 5 ; 其在冷凍干燥前溶液中的固形物含量為2?20% (w/v)，例如3?15% (w/v)，例如 3 ?10% (w/v); 其中地塞米松磷酸鈉和凍干賦形劑的重量之和占冷凍干燥前溶液體積的2?20% (w/ v)jl^n3?15%(w/v)j|^n3?10%(w/v); 其用注射用水復(fù)溶到基本上與冷凍干燥前溶液相同的體積，所得溶液中的固形物含量 為 2 ?20% (w/v)，例如 3 ?15% (w/v)，例如 3 ?10% (w/v); 其用注射用水復(fù)溶到基本上與冷凍干燥前溶液相同的體積，其中地塞米松磷酸鈉和凍 干賦形劑的重量之和占復(fù)溶溶液體積的2?20% (w/v)，例如3?15% (w/v)，例如3? 10% (w/v);和 / 或 其中水分含量低于10 %，優(yōu)選低于8 %，優(yōu)選低于5 %，更優(yōu)選低于3 %。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其特征在于： 其基本上是按包括如下的步驟制備的： (a) 取處方量的活性成分以及凍干賦形劑，加入適量注射用水，使溶解，再加入活性炭， 攪拌，過濾脫炭； (b) 補(bǔ)加注射用水至其處方量，攪拌均勻，測定溶液pH值和任選的測定活性成分含量， 必要時用酸堿調(diào)節(jié)劑（例如酸溶液或堿溶液）調(diào)節(jié)至pH值7. 5至8. 5 ;和 (C)將藥液除菌過濾，灌裝于西林瓶中，冷凍干燥除去水分，壓塞，即得， 其中： 步驟（C)所得經(jīng)過濾的濾液，其中固形物含量為2?20% (w/v)，例如3?15% (w/v)， 例如 3 ?10% (w/v); 步驟（a)所述適量注射用水是注射用水處方量的約50?80% ; 步驟（b)所述補(bǔ)加注射用水至其處方量是指加水至使得溶液中活性成分的濃度達(dá)2? 20mg/ml ； 步驟（a)所述活性炭用量是溶液重量的0. 05%?1%，優(yōu)選0. 05%?0. 5% ; 步驟（c)中除去水分后所得冷凍干燥物料中水分含量低于10%，優(yōu)選低于8%，優(yōu)選低 于5 %，更優(yōu)選低于3 %。
5. 制備注射用地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物的方法，所述藥物組合物包括地 塞米松磷酸鈉和凍干賦形劑；該方法包括以下步驟： (a) 取處方量的活性成分以及凍干賦形劑，加入適量注射用水，使溶解，再加入活性炭， 攪拌，過濾脫炭； (b) 補(bǔ)加注射用水至其處方量，攪拌均勻，測定溶液pH值和任選的測定活性成分含量， 必要時用酸堿調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)至pH值7. 5至8. 5 ; (c) 將藥液除菌過濾，灌裝于西林瓶中，冷凍干燥除去水分，壓塞，即得。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其特征在于： 所述凍干賦形劑選自：甘露醇、甘氨酸、乳糖、山梨醇、蔗糖及其組合； 所述注射用地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物中所述凍干賦形劑包括甘露醇； 所述地塞米松磷酸鈉和甘露醇的重量比為1 : (1?50)、1 : (2?30)或1 : (2. 5?25); 所述注射用地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物中所述凍干賦形劑還包括甘氨 酸； 所述甘露醇與甘氨酸的重量比為1 : (〇. 1?〇. 5)、1 : (0. 2?0. 4)、1 : (0. 2?0. 3); 所述注射用地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物為單位劑量制劑形式，每個單位制 劑中包含的地塞米松磷酸鈉的量為1-5〇11^，1-3〇11^，2-2〇11^，211^、511^、1〇11^、1511^、或2〇11^ ; 所述注射用地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物用水溶解制成每lml溶液中含地 塞米松磷酸鈉 l〇mg的溶液時，該溶液的pH值為7. 5至8. 5 ; 所述注射用地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物在冷凍干燥前溶液中的固形物含 量為2?20% (w/v)，例如3?15% (w/v)，例如3?10% (w/v);和/或 所述注射用地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物中水分含量低于10%，優(yōu)選低于 8 %，優(yōu)選低于5 %，更優(yōu)選低于3 %。
7. 控制注射用地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物中雜質(zhì)增加速度的方法，該方法 包括使用地塞米松磷酸鈉凍干賦形劑一起制備成冷凍干燥粉針劑。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其特征在于： 所述凍干賦形劑選自：甘露醇、甘氨酸、乳糖、山梨醇、蔗糖及其組合； 所述凍干賦形劑包括甘露醇； 所述地塞米松磷酸鈉和甘露醇的重量比為1 : (1?50)、1 : (2?30)、或1 : (2. 5?25); 所述凍干賦形劑還包括甘氨酸； 所述甘露醇與甘氨酸的重量比為1 : (0. 1?0. 5)、1 : (0. 2?0. 4)、1 : (0. 2?0. 3); 所述注射用地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物為單位劑量制劑形式； 所述注射用地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物為單位劑量制劑形式，每個單位制 劑中包含的地塞米松磷酸鈉的量為1-5〇11^，1-3〇11^，2-2〇11^，211^、511^、1〇11^、1511^、或2〇11^ ; 所述注射用地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物用水溶解制成每lml溶液中含地 塞米松磷酸鈉 l〇mg的溶液時，該溶液的pH值為7. 5至8. 5 ; 所述注射用地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物在冷凍干燥前溶液中的固形物含 量為 2 ?20% (w/v)，例如 3 ?15% (w/v)，例如 3 ?10% (w/v); 所述注射用地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物中地塞米松磷酸鈉和凍干賦形劑 的重量之和占冷凍干燥前溶液體積的2?20% (w/v)，例如3?15% (w/v)，例如3?10% (w/v); 所述注射用地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物用注射用水復(fù)溶到基本上與冷凍 干燥前溶液相同的體積，所得溶液中的固形物含量為2?20 % (w/v)，例如3?15 % (w/v)， 例如 3 ?10% (w/v); 所述注射用地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物用注射用水復(fù)溶到基本上與冷凍 干燥前溶液相同的體積，其中地塞米松磷酸鈉和凍干賦形劑的重量之和占復(fù)溶溶液體積的 2 ?20% (w/v)，例如 3 ?15% (w/v)，例如 3 ?10% (w/v); 所述注射用地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物中水分含量低于10%，優(yōu)選低于 8 %，優(yōu)選低于5 %，更優(yōu)選低于3 %。
9. 根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中所述注射用地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物基 本上是按包括如下的步驟制備的： (a) 取處方量的活性成分以及凍干賦形劑，加入適量注射用水，使溶解，再加入活性炭， 攪拌，過濾脫炭； (b) 補(bǔ)加注射用水至其處方量，攪拌均勻，測定溶液pH值和任選的測定活性成分含量， 必要時用酸堿調(diào)節(jié)劑（例如酸溶液或堿溶液）調(diào)節(jié)至pH值7. 5至8. 5 ; (c) 將藥液除菌過濾，灌裝于西林瓶中，冷凍干燥除去水分，壓塞，即得。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其特征在于： 步驟（c)所得經(jīng)過濾的濾液，其中固形物含量為2?20% (w/v)，例如3?15% (w/v)， 例如 3 ?10% (w/v); 步驟（a)所述適量注射用水是注射用水處方量的約50?80% ; 步驟（b)所述補(bǔ)加注射用水至其處方量是指加水至使得溶液中活性成分的濃度達(dá)2? 20mg/ml ； 步驟（a)所述活性炭用量是溶液重量的0. 05%?1%，優(yōu)選0. 05%?0. 5% ; 步驟（b)中所述酸溶液和堿溶液是使用選自下列的pH調(diào)節(jié)劑配制成的水溶液：氫氧化 鈉、氫氧化鉀、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、鹽酸、磷酸、硝酸、硫酸、 或其組合；和/或 步驟（c)中除去水分后所得冷凍干燥物料中水分含量低于10%，優(yōu)選低于8%，優(yōu)選低 于5 %，更優(yōu)選低于3 %。
【文檔編號】A61K9/19GK104490796SQ201410798472
【公開日】2015年4月8日 申請日期:2014年12月19日 優(yōu)先權(quán)日:2014年12月19日
【發(fā)明者】江威, 王敬, 吳國慶, 左偉, 茍治君, 肖流婷, 趙東明 申請人:成都天臺山制藥有限公司