一種福司氟康唑凍干粉組合物及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種福司氟康唑凍干粉組合物及其制備方法。其中，所述組合物包含福司氟康唑和pH調(diào)節(jié)劑，其中所述pH調(diào)節(jié)劑選自氫氧化鈉、枸櫞酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、醋酸鈉、枸櫞酸、磷酸、醋酸、鹽酸中的一種或多種。本發(fā)明的福司氟康唑凍干粉，處方簡(jiǎn)單，以固體形式儲(chǔ)存，方便攜帶和運(yùn)輸，在25℃以下條件中儲(chǔ)存二年以上，可大大延緩福司氟康唑的降解速度，增加穩(wěn)定性，能夠減少有害雜質(zhì)的產(chǎn)生，提高產(chǎn)品的質(zhì)量，保證患者用藥的安全。
【專利說(shuō)明】一種福司氟康唑凍干粉組合物及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種福司氟康唑凍干粉組合物及其制備方法，屬于藥物制劑領(lǐng)域。

【背景技術(shù)】
[0002] 氟康唑能夠抑制真菌細(xì)胞膜中麥角留醇的合成，在真菌的酵母型發(fā)育相及菌絲型 發(fā)育相表現(xiàn)出強(qiáng)大的抗菌力。該藥物2000年的全球銷售額為10. 14億美元，2001年增長(zhǎng) 至Ij 10. 66億美元，同比增長(zhǎng)了 5. 13%，在全球暢銷藥品中排名第43位，2002年的業(yè)績(jī)比上 一年增長(zhǎng)4. 3%，為11. 12%億美元。由于氟康唑在水中微溶（溶解度約2mg/ml)，如制成 5ml:200mg的小水針，必須提高溶解度約20倍以上，這在實(shí)際生產(chǎn)中較難實(shí)現(xiàn)。因此，有必 要對(duì)氟康唑進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾以增加其溶解度。
[0003] 福司氟康唑（Fosfluconazole)就是通過(guò)對(duì)氟康唑結(jié)構(gòu)修飾以增加溶解度的成功 案例。福司氟康唑?yàn)榉颠虻牧姿狨デ八?，其在靜脈給藥后在體內(nèi)酯酶作用下，完全水解成 氟康唑發(fā)揮藥理作用。該藥物由美國(guó)輝端公司中央研究所開發(fā)，2003年10月16日在日本 批準(zhǔn)上市。福司氟康唑?qū)δ钪榫鷮俸碗[球菌屬所致的真菌血癥、呼吸器官真菌癥、真菌性腹 膜炎、消化管真菌癥、尿路真菌癥、真菌性髓膜炎等有良好療效。
[0004] 用氟康唑治療患者深部真菌感染時(shí)，為了較快達(dá)到有效血藥濃度，需在給藥初期 靜脈注射一定高劑量的氟康唑（約200?400mg)，而由于氟康唑的水溶性不佳，溶劑量一般 要達(dá)到100?400ml，且在給藥約1周后，才能達(dá)到有效血藥濃度。與氟康唑相比，福司氟康 唑的溶解性大大提高。在pH 8. 5?9. 5的弱堿性溶液中，福司氟康唑的溶解度比氟康唑高 約80?100倍，給藥量只有氟康唑的1/40左右，經(jīng)靜脈給藥后，在血漿酯酶的作用下，迅速 水解為氟康唑和一分子磷酸，起效迅速。并且，福司氟康唑靜脈給藥2?3d后，即可達(dá)到有 效血藥濃度，安全性好，副作用小。
[0005] 但是，福司氟康唑僅僅是注射液，穩(wěn)定性差，且只能在2?8°C保存，有效期為1年， 按此條件保存，其成本大大增加，而且醫(yī)院或患者也不便于儲(chǔ)存。同時(shí)，在高于25°C的條件 下，其水解速度加快，影響產(chǎn)品的使用安全。這樣較為苛刻的儲(chǔ)存條件不利于其在臨床上的 推廣和應(yīng)用。
[0006] 中國(guó)專利申請(qǐng)CN103877031A公開了一種常溫穩(wěn)定的福斯氟康唑凍干制劑組合 物，但是該組合物中加入精氨酸或賴氨酸作為PH調(diào)節(jié)劑，而且，還加入了賦形劑。由于濃度 較大，制備時(shí)易析出，凍干成型效果不理想。且PH值在凍干過(guò)程中和放置過(guò)程中不穩(wěn)定，隨 放置時(shí)間延長(zhǎng)pH有降低的趨勢(shì)。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 為了克服上述不足，本發(fā)明提供一種新型的福司氟康唑凍干粉組合物，其凍干成 型效果好，易于干燥，且凍干粉易于溶解，而且，本發(fā)明制備得到的凍干粉組合物具有成型 性好，PH值穩(wěn)定，易于制備的特點(diǎn)。熱穩(wěn)定性好，常溫條件即可存儲(chǔ)和運(yùn)輸。
[0008] 本發(fā)明的一個(gè)方面提供一種福司氟康唑凍干粉組合物，其特征在于，所述組合物 包含福司氟康唑和pH調(diào)節(jié)劑，其中所述pH調(diào)節(jié)劑選自氫氧化鈉、枸櫞酸鈉、磷酸二氫鈉、磷 酸氫二鈉、醋酸鈉、枸櫞酸、磷酸、醋酸、鹽酸中的一種或多種。
[0009] 根據(jù)本發(fā)明，所述pH調(diào)節(jié)劑將組合物的pH值調(diào)節(jié)在7. 5?12. 0之間，優(yōu)選 8. 5-9. 5之間。例如，pH可以為8. 0?11. 0、8. 5?10. 0、8. 5?9. 5,具體可以為例如8. 6、 8· 8、9· 0、9· 2、9· 4〇
[0010] 根據(jù)本發(fā)明，所述福司氟康唑和pH調(diào)節(jié)劑的用量為10:1?1:3,優(yōu)選8 :1?1 :2 ; 更優(yōu)選6 :1?1 :1，還可以為5 :1?2 :1。
[0011] 根據(jù)本發(fā)明，所述福司氟康唑凍干粉組合物中可以包含治療有效量的福司氟康 唑。
[0012] 根據(jù)本發(fā)明，所述組合物中還加入凍干賦形劑，所述賦形劑選自氯化鈉。
[0013] 根據(jù)本發(fā)明，所述組合物優(yōu)選不加入凍干賦形劑。經(jīng)試驗(yàn)證明組合物中不加入賦 形劑，產(chǎn)品可達(dá)到良好的凍干效果，且樣品質(zhì)量無(wú)差別。如果在制備凍干粉過(guò)程中就加入氯 化鈉，將會(huì)導(dǎo)致實(shí)際使用過(guò)程中的滲透壓增加，從而會(huì)造成溶血、疼痛等不良反應(yīng)。因此，本 發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，本著保證產(chǎn)品質(zhì)量的前提下，制劑中輔料種類及用量盡量少，為降 低產(chǎn)品滲透壓的原則，產(chǎn)品中優(yōu)選不加入賦形劑。
[0014] 在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，所述pH調(diào)節(jié)劑選自氫氧化鈉、枸櫞酸鈉、磷酸二氫 鈉、磷酸氫二鈉、醋酸鈉、枸櫞酸、磷酸、醋酸、鹽酸的一種或多種。更優(yōu)選選自氫氧化鈉、磷 酸氫二鈉、枸櫞酸鈉、枸櫞酸中的一種或多種。還優(yōu)選枸櫞酸、枸櫞酸鈉的一種與氫氧化鈉 的組合，最優(yōu)選枸櫞酸與氫氧化鈉的組合。在與枸櫞酸的組合中，其中氫氧化鈉作為pH調(diào) 節(jié)劑用于調(diào)節(jié)pH在8. 5-9. 5之間，而枸櫞酸有回調(diào)pH的作用，可以調(diào)節(jié)至在9. 0左右。
[0015] 在本發(fā)明更優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述凍干粉組合物由福司氟康唑和pH調(diào)節(jié)劑組 成，所述PH調(diào)節(jié)劑選自氫氧化鈉、枸櫞酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、醋酸鈉、枸櫞酸、磷 酸、醋酸、鹽酸中的一種或多種。優(yōu)選PH調(diào)節(jié)劑選自氫氧化鈉、磷酸氫二鈉、枸櫞酸鈉、枸櫞 酸中的一種或多種。還優(yōu)選pH調(diào)節(jié)劑選自枸櫞酸枸、櫞酸鈉的一種與氫氧化鈉的組合，最 優(yōu)選PH調(diào)節(jié)劑選自枸櫞酸與氫氧化鈉的組合。
[0016] 最優(yōu)選地，所述凍干粉組合物組合物選自下述組合：
[0017] (1)福司氟康唑和氫氧化鈉組成；
[0018] (2)福司氟康唑、氫氧化鈉和檸檬酸組成；
[0019] (3)福司氟康唑、磷酸氫二鈉和氫氧化鈉組成；
[0020] (4)福司氟康唑、氫氧化鈉、檸檬酸鈉組成。
[0021] 本發(fā)明的另一個(gè)方面提供所述福司氟康唑凍干粉組合物的制備方法，其特征在 于，所述方法包括如下步驟：將福司氟康唑和PH調(diào)節(jié)劑與水混合，然后冷凍干燥。
[0022] 在本發(fā)明的實(shí)施方案中，所述制備方法可包括將福司氟康唑、pH調(diào)節(jié)劑一種或多 種與水混合。
[0023] 根據(jù)本發(fā)明，所述的水優(yōu)選為注射用水。
[0024] 所述的pH調(diào)節(jié)劑如前所述。
[0025] 在本發(fā)明的實(shí)施方案中，所述制備方法還包括一種或多種選自除菌過(guò)濾、無(wú)菌灌 裝、充入惰性氣體（如氮?dú)猓?、加塞及軋蓋的步驟。
[0026] 根據(jù)本發(fā)明的制備方法，調(diào)整pH調(diào)節(jié)劑的量以使得所述福司氟康唑凍干粉組合 物中的各組分與全量的水混合后的pH為7. 5?12. 0。例如，pH可以為8. O?11. 0、8. 5? 10. 0、8. 5 ?9. 5,具體可以為例如 8. 6、8. 8、9. 0、9. 2、9. 4。
[0027] 根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案，提供一種福司氟康唑凍干粉組合物的制備方 法,其特征在于,采用在注射用水中加入重量比1 %?30 %的福司氟康唑，同時(shí)還溶入pH調(diào) 節(jié)劑，除菌過(guò)濾、冷凍干燥后，壓蓋，得到福司氟康唑凍干粉。
[0028] 根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案，提供一種福司氟康唑凍干粉組合物的制備方 法，其特征在于，采用在注射用水中溶入重量比1%?30%的福司氟康唑，同時(shí)還溶入有pH 調(diào)節(jié)劑，除菌過(guò)濾、冷凍干燥后，壓蓋，得到福司氟康唑凍干粉。
[0029] 根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)具體實(shí)施方案，提供一種福司氟康唑凍干粉組合物的制備方 法，其特征在于，采用在注射用水中溶入重量比1%?30%的福司氟康唑，同時(shí)還溶入pH調(diào) 節(jié)劑，然后將溶液用PH劑調(diào)節(jié)至7. 5?12. 0之間，按照常規(guī)的方法除菌過(guò)濾、無(wú)菌灌裝，冷 凍干燥后、乳蓋，得到福司氟康唑凍干粉。
[0030] 根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)具體實(shí)施方案，提供一種福司氟康唑凍干粉組合物的制備方 法，其特征在于，采用在注射用水中溶入重量比1%?30%的福司氟康唑，同時(shí)還溶入pH調(diào) 節(jié)劑，然后將溶液用PH劑調(diào)節(jié)至7. 5?12. 0之間，除菌過(guò)濾、冷凍干燥、壓蓋，得到福司氟 康唑凍干粉。
[0031] 在本發(fā)明的一些具體實(shí)施方案中，福司氟康唑凍干粉組合物的制備可以包括以下 步驟：
[0032] 1)室溫下，將福司氟康唑、pH調(diào)節(jié)劑一種或多種，與部分或全部注射用水（例如 30%至100%，例如50%、60%、70%、80%或90%)混合，攪拌下使其溶解；
[0033] 2)加剩余注射用水至全量，使其pH值為7. 5?12. 0 ;
[0034] 3)加入活性炭，除菌過(guò)濾；
[0035] 4)濾液裝樣，凍干，得到產(chǎn)品。
[0036] 對(duì)于本發(fā)明制備方法中的凍干程序并無(wú)特別限定。例如，可將西林瓶放入凍干箱 內(nèi)，然后將凍干機(jī)內(nèi)溫度在2h內(nèi)降低至-45°C?_40°C以下，使其迅速凍結(jié)。抽真空，在30 分鐘內(nèi)使大氣壓達(dá)到5Pa以下。升華干燥溫度為-20°C，干燥10h，程序升溫到25°C?30°C 干燥，升溫速度不大于5°C/h。干燥完后加塞、壓蓋得到福斯氟康唑凍干粉組合物。本領(lǐng)域 技術(shù)人員將會(huì)根據(jù)凍干粉組合物中具體組分的不同性質(zhì)，對(duì)具體的凍干程序做出改變和調(diào) 整。這樣的具體改變和調(diào)整同樣涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
[0037] 本發(fā)明的另一個(gè)方面還提供所述福斯氟康唑凍干粉組合物在制備藥物，特別是制 備注射劑中的用途。
[0038] 根據(jù)本發(fā)明的福斯氟康唑凍干粉產(chǎn)品可以固體形式儲(chǔ)存，攜帶和運(yùn)輸方便，在 25°C以下條件可儲(chǔ)存二年以上，大大延緩了福司氟康唑的降解速度，增加穩(wěn)定性，能夠減少 有害雜質(zhì)的產(chǎn)生，提高產(chǎn)品質(zhì)量，保證患者用藥的安全。該產(chǎn)品復(fù)溶性好，在臨床上使用時(shí)， 直接加入滅菌注射用水、生理鹽水或葡萄糖注射液等溶解后使用，有利于產(chǎn)品在臨床上的 推廣和應(yīng)用。

【專利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0039] 圖1 :加速6月實(shí)施例1色譜圖。
[0040] 圖2 :加速6月實(shí)施例2色譜圖。
[0041] 圖3 :加速6月實(shí)施例3色譜圖。
[0042] 圖4 :加速6月對(duì)比例1色譜圖。
[0043] 圖5 :加速6月實(shí)施例4色譜圖。
[0044] 圖6 :加速6月市售色譜圖。

【具體實(shí)施方式】
[0045] 本發(fā)明通過(guò)下述實(shí)施例進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明，但本領(lǐng)域技術(shù)人員了解，本發(fā)明的保護(hù)范 圍不局限與此實(shí)施例，任何在本發(fā)明基礎(chǔ)上做出的改進(jìn)和變化，都在本發(fā)明的保護(hù)范圍之 內(nèi)。
[0046] 本發(fā)明實(shí)施例中使用的試劑和儀器如無(wú)特別說(shuō)明，均為市售商品。試劑如無(wú)特別 說(shuō)明，均為注射級(jí)產(chǎn)品。
[0047] 實(shí)施例1

【權(quán)利要求】
1. 一種福司氟康唑凍干粉組合物，其特征在于，所述組合物包含福司氟康唑和pH調(diào) 節(jié)劑，其中所述pH調(diào)節(jié)劑選自氫氧化鈉、枸櫞酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、醋酸鈉、枸櫞 酸、磷酸、醋酸、鹽酸中的一種或多種。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其特征在于，所述pH調(diào)節(jié)劑將組合物的pH值調(diào)節(jié)在 7. 5?12. 0之間，優(yōu)選8. 5-9. 5之間。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2的組合物，其特征在于，所述福司氟康唑和pH調(diào)節(jié)劑的用量為 10:1?1:3,優(yōu)選8 :1?1 :2 ;更優(yōu)選6 :1?1 :1，還可以為5 :1?2 :1。 優(yōu)選地，所述福司氟康唑凍干粉組合物中可以包含治療有效量的福司氟康唑。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的組合物，其特征在于，所述組合物中還加入凍干賦形劑， 所述賦形劑選自氯化鈉。優(yōu)選地，所述組合物優(yōu)選不加入凍干賦形劑。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的組合物，其特征在于，所述pH調(diào)節(jié)劑選自氫氧化鈉、枸櫞 酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、醋酸鈉、枸櫞酸、磷酸、醋酸、鹽酸的一種或多種。 優(yōu)選選自氫氧化鈉、磷酸氫二鈉、枸櫞酸鈉、枸櫞酸中的一種或多種。 還優(yōu)選枸櫞酸枸、櫞酸鈉的一種與氫氧化鈉的組合，最優(yōu)選枸櫞酸與氫氧化鈉的組合。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的組合物，其特征在于，所述凍干粉組合物由福司氟康唑 和pH調(diào)節(jié)劑組成，所述pH調(diào)節(jié)劑選自氫氧化鈉、枸櫞酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、醋酸 鈉、枸櫞酸、磷酸、醋酸、鹽酸中的一種或多種。 優(yōu)選pH調(diào)節(jié)劑選自氫氧化鈉、磷酸氫二鈉、枸櫞酸鈉、枸櫞酸中的一種或多種。 還優(yōu)選pH調(diào)節(jié)劑選自枸櫞酸枸、櫞酸鈉的一種與氫氧化鈉的組合，最優(yōu)選pH調(diào)節(jié)劑選 自氫氧化鈉和枸櫞酸。 最優(yōu)選地，所述凍干粉組合物組合物選自下述組合： (1) 福司氟康唑和氫氧化鈉組成； (2) 福司氟康唑、氫氧化鈉和檸檬酸組成； (3) 福司氟康唑、磷酸氫二鈉和氫氧化鈉組成； (4) 福司氟康唑、氫氧化鈉、檸檬酸鈉組成。
7. 權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的福司氟康唑凍干粉組合物的制備方法，其特征在于，所述方 法包括如下步驟：將福司氟康唑和pH調(diào)節(jié)劑與水混合，然后冷凍干燥。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其特征在于，所述方法包括將福司氟康唑、pH調(diào)節(jié)劑一種或 多種與水混合。 優(yōu)選地，所述的水優(yōu)選為注射用水。 更優(yōu)選地，所述制備方法還包括一種或多種選自除菌過(guò)濾、無(wú)菌灌裝、充入惰性氣體 (如氮?dú)猓?、加塞及軋蓋的步驟。 優(yōu)選地，所述方法包括采用在注射用水中加入重量比1%?30%的福司氟康唑，同時(shí) 還溶入pH調(diào)節(jié)劑，除菌過(guò)濾、冷凍干燥后，壓蓋，得到福司氟康唑凍干粉。 更優(yōu)選地，所述方法包括采用在注射用水中溶入重量比1%?30%的福司氟康唑，同 時(shí)還溶入有pH調(diào)節(jié)劑，除菌過(guò)濾、冷凍干燥后，壓蓋，得到福司氟康唑凍干粉。 還更優(yōu)選地，所述方法包括采用在注射用水中溶入重量比1 %?30 %的福司氟康唑， 同時(shí)還溶入pH調(diào)節(jié)劑，然后將溶液用pH劑調(diào)節(jié)至7. 5?12. 0之間，按照常規(guī)的方法除菌 過(guò)濾、無(wú)菌灌裝，冷凍干燥后、乳蓋，得到福司氟康唑凍干粉。 還更優(yōu)選地，所述方法包括采用在注射用水中溶入重量比1 %?30 %的福司氟康唑， 同時(shí)還溶入pH調(diào)節(jié)劑，然后將溶液用pH劑調(diào)節(jié)至7. 5?12. 0之間，除菌過(guò)濾、冷凍干燥、 壓蓋，得到福司氟康唑凍干粉。
9. 根據(jù)權(quán)利要求7或8的制備方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟： 1) 室溫下，將福司氟康唑、pH調(diào)節(jié)劑一種或多種，與部分或全部注射用水（例如30% 至100%，例如50%、60%、70%、80%或90%)混合，攪拌下使其溶解； 2) 加剩余注射用水至全量，使其pH值為7. 5?12. 0 ; 3) 加入活性炭，除菌過(guò)濾； 4) 濾液裝樣，凍干，得到產(chǎn)品。 優(yōu)選地，所述方法包括將西林瓶放入凍干箱內(nèi)，然后將凍干機(jī)內(nèi)溫度在2h內(nèi)降低 至-45°C?_40°C以下，使其迅速凍結(jié)。抽真空，在30分鐘內(nèi)使大氣壓達(dá)到5Pa以下。升華 干燥溫度為-20°C，干燥10h，程序升溫到25°C?30°C干燥，升溫速度不大于5°C /h。干燥 完后加塞、壓蓋得到福斯氟康唑凍干粉組合物。
10. 權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的福斯氟康唑凍干粉組合物在制備藥物，特別是注射劑中的 用途。
【文檔編號(hào)】A61K31/4196GK104490800SQ201410850743
【公開日】2015年4月8日 申請(qǐng)日期:2014年12月31日 優(yōu)先權(quán)日:2014年12月31日
【發(fā)明者】滿艷哲 申請(qǐng)人:科貝源(北京)生物醫(yī)藥科技有限公司