含有5-羥基-1h-咪唑-4-甲酰胺或其鹽或其水合物的固體制劑的包裝體的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種包裝體，其特征在于，將含有5-羥基-1H-咪唑-4-甲酰胺或其鹽或其水合物的固體制劑與環(huán)境調(diào)節(jié)劑一起進(jìn)行包裝。本發(fā)明作為變色得到抑制、具有優(yōu)異的保存穩(wěn)定性且含有5-羥基-1H-咪唑-4-甲酰胺或其鹽或其水合物的固體制劑的包裝體是有用的。
【專利說明】含有5-羥基-1H-咪唑-4-甲酰胺或其鹽或其水合物的固 體制劑的包裝體

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及用于將含有5-羥基-IH-咪唑-4-甲酰胺或其鹽或其水合物的固體制 劑穩(wěn)定地保存的包裝體。

【背景技術(shù)】
[0002] 5-羥基-IH-咪唑-4-甲酰胺（下文稱為化合物A)或其鹽或其水合物由于具有強(qiáng) 力的抑癌作用，所以是作為抗癌劑在醫(yī)療上有用的化合物（專利文獻(xiàn)1)。特別是對于以往 被視為難以化學(xué)治療的實體癌，為發(fā)揮強(qiáng)力效果且副作用少的安全性高的抗癌劑，是以經(jīng) 口劑、注射劑、軟膏劑及栓劑等寬范圍的給予劑型的臨床應(yīng)用受到期待的化合物。通常對于 患者最優(yōu)選的劑型為片劑（非專利文獻(xiàn)1)。
[0003] 化合物A具有因氧、熱、光等而容易顯示變色的性狀，例如，當(dāng)制成經(jīng)口劑時，受到 共存的賦形劑的相互作用，存在進(jìn)一步顯示顯著的變色的傾向（專利文獻(xiàn)2)。
[0004] 以往，作為在制劑設(shè)計上防止所述變色的手段，已知有使用硫化合物的方法（專 利文獻(xiàn)3)。另外，作為防止化合物A的變色的手段，已知有使化合物A的固體制劑與一般通 用的自活化型脫氧劑或脫氧二氧化碳?xì)怏w產(chǎn)生劑共存的方法（專利文獻(xiàn)2)。
[0005] 現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)
[0006] 專利文獻(xiàn)
[0007] 專利文獻(xiàn)1 :日本特開昭53-32124號公報
[0008] 專利文獻(xiàn)2 :日本特開昭59-36624號公報
[0009] 專利文獻(xiàn)3 :日本特開昭57-80328號公報
[0010] 非專利文獻(xiàn)
[0011] 非專利文獻(xiàn)1 :福室憲治，" 2 > 7。7 4 7 7 f上(少飛工夫2，，，CLINICIAN, No. 405, ρ·1020,1991 年


【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 發(fā)明所要解決的課題
[0013] 為了防止變色而使用的硫化合物雖然對于防止化合物A的變色發(fā)揮強(qiáng)力的效果， 但在內(nèi)服該制劑時具有硫化合物的獨(dú)特臭氣，對于用于使用硫化合物的固體制劑而言未必 能夠令人滿意。
[0014] 另外，通過使化合物A的固體制劑與一般通用的自活化型脫氧劑或脫氧二氧化碳 氣體產(chǎn)生劑共存的方法，得不到實用上所需的防止變色的效果。
[0015] 期望保存中的變色被抑制到實用上所需的水準(zhǔn)的、含有化合物A或其鹽或其水合 物的固體制劑的穩(wěn)定的包裝體。
[0016] 用于解決課題的方法
[0017] 鑒于這樣的情況，本
【發(fā)明者】著眼于以往不認(rèn)為與穩(wěn)定性相關(guān)的水分，驚人地發(fā)現(xiàn) 水分與氧同等或在其以上地對變色產(chǎn)生影響。此外還發(fā)現(xiàn)，脫氧劑中基于特定機(jī)制的脫氧 劑具有防止變色的效果。此外，本
【發(fā)明者】反復(fù)進(jìn)行了深入研究，結(jié)果完成了保存中的變色被 抑制到實用上所需的水準(zhǔn)的、含有化合物A或其鹽或其水合物的穩(wěn)定的包裝體。
[0018] 即，本發(fā)明提供一種固體制劑的包裝體，其特征在于，其是將含有化合物A或其鹽 或其水合物的固體制劑與環(huán)境調(diào)節(jié)劑一起包裝而成的。
[0019] 另外，本發(fā)明還提供一種固體制劑的穩(wěn)定化方法，其特征在于，將含有化合物A或 其鹽或其水合物的固體制劑與環(huán)境調(diào)節(jié)劑一起進(jìn)行包裝。
[0020] [1] 一種固體制劑的包裝體，其特征在于，其是將含有化合物A或其鹽或其水合物 的固體制劑與環(huán)境調(diào)節(jié)劑一起包裝而成的。
[0021] [2]根據(jù)[1]所述的固體制劑的包裝體，其中，環(huán)境調(diào)節(jié)劑為干燥劑、在干燥氣氛 中發(fā)揮脫氧功能的脫氧劑、或兼具脫氧功能和干燥功能的脫氧劑。
[0022] [3]根據(jù)[1]所述的固體制劑的包裝體，其中，環(huán)境調(diào)節(jié)劑為干燥劑。
[0023] [4]根據(jù)[2]或[3]所述的包裝體，其中，干燥劑為硅膠。
[0024] [5]根據(jù)[3]或[4]所述的固體制劑的包裝體，其特征在于，其是進(jìn)一步與在干燥 氣氛中發(fā)揮脫氧功能的脫氧劑一起包裝而成的。
[0025] [6]根據(jù)[2]或[5]所述的固體制劑的包裝體，其中，在干燥氣氛中發(fā)揮脫氧功能 的脫氧劑為利用碳-碳不飽和鍵的氧化的脫氧劑。
[0026] [7]根據(jù)[3]或[4]所述的固體制劑的包裝體，其特征在于，其是進(jìn)一步與自活化 型脫氧劑一起包裝而成的。
[0027] [8] -種固體制劑的穩(wěn)定化方法，其特征在于，將含有化合物A或其鹽或其水合物 的固體制劑與環(huán)境調(diào)節(jié)劑一起進(jìn)行包裝。
[0028] [9]根據(jù)[8]所述的固體制劑的穩(wěn)定化方法，其中，環(huán)境調(diào)節(jié)劑為干燥劑、在干燥 氣氛中發(fā)揮脫氧功能的脫氧劑、或兼具脫氧功能和干燥功能的脫氧劑。
[0029] [10]根據(jù)[8]所述的固體制劑的穩(wěn)定化方法，其中，環(huán)境調(diào)節(jié)劑為干燥劑。
[0030] [11]根據(jù)[9]或[10]所述的固體制劑的穩(wěn)定化方法，其中，干燥劑為硅膠。
[0031] [12]根據(jù)[10]或[11]所述的固體制劑的穩(wěn)定化方法，其特征在于，進(jìn)一步與在干 燥氣氛中發(fā)揮脫氧功能的脫氧劑一起進(jìn)行包裝。
[0032] [13]根據(jù)[9]或[12]所述的固體制劑的穩(wěn)定化方法，其中，在干燥氣氛中發(fā)揮脫 氧功能的脫氧劑為利用碳-碳不飽和鍵的氧化的脫氧劑。
[0033] [14]根據(jù)[10]或[11]所述的固體制劑的穩(wěn)定化方法，其特征在于，進(jìn)一步與自活 化型脫氧劑一起進(jìn)行包裝。
[0034] 發(fā)明效果
[0035] 根據(jù)本發(fā)明，能夠提供將含有化合物A或其鹽或其水合物的固體制劑的保存中的 變色抑制到實用上所需的水準(zhǔn)、并具有優(yōu)異的保存穩(wěn)定性的包裝體。

【具體實施方式】
[0036] 以下對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)敘述。
[0037] 本說明書中使用的％只要沒有特別說明，則是指質(zhì)量百分率。在本發(fā)明中使用 "?"表示的數(shù)值范圍表示將"?"的前后所記載的數(shù)值分別作為最小值及最大值并包含在 內(nèi)的范圍。此外，在本發(fā)明中，關(guān)于組合物中各成分的量，在組合物中存在多種屬于各成分 的物質(zhì)的情況下，只要沒有特別說明，則是指組合物中存在的該多種物質(zhì)的合計量。
[0038] 本發(fā)明中，關(guān)于化合物A(與表示為"5-羥基-IH-咪唑-4-甲酰胺"時相同），提 及"化合物A或其鹽或其水合物"時，只要沒有特別說明，則是指選自化合物A、化合物A的 鹽、化合物A的水合物、及化合物A的鹽的水合物中的任一種，另外，提及"含有化合物A或 其鹽或其水合物"時，只要沒有特別說明，則是指含有選自化合物A、化合物A的鹽、化合物 A的水合物、及化合物A的鹽的水合物中的至少1種。
[0039] 本說明書中，所謂"變色"是指在外觀上由白色呈現(xiàn)為除白色以外的顏色、或由有 色呈現(xiàn)為其他的顏色。
[0040] 本說明書中，所謂"實用上所需的水準(zhǔn)"是指例如用色差計測定在40°C、相對濕度 為75%的條件下保存3個月前后的固體制劑表面時，色差（ΛΕ*)為3以下。另外，例如是 指用色差計測定在60°C的條件下保存4周前后的固體制劑表面時，色差（Λ E*)為3以下。
[0041] 本發(fā)明中使用的化合物A或其鹽或其水合物例如可以通過后述的制造例1的方法 來制造。
[0042] 本發(fā)明中的"包裝"是指將對象（固體制劑、或封入透過性的包裝容器中的固體制 齊?)封入對光、水分或氧為非透過性或難透過性的包裝容器中。優(yōu)選是指封入對光、水分及 氧為非透過性或難透過性的包裝容器中。
[0043] 在本發(fā)明中，"包裝體"是指至少由含有5-羥基-IH-咪唑-4-甲酰胺或其鹽或其 水合物的固體制劑和封入有該固體制劑的包裝容器構(gòu)成的物體。"包裝體"也可換稱為"包 裝物"、"經(jīng)包裝（的）固體制劑"、"封入包裝容器（中）（的）固體制劑"等。
[0044] 本發(fā)明中的"環(huán)境調(diào)節(jié)劑"是指干燥劑、在干燥氣氛中發(fā)揮脫氧功能的脫氧劑、及 兼具脫氧功能和干燥功能的脫氧劑。
[0045] 本發(fā)明中的"干燥劑"只要是醫(yī)療用中使用的干燥劑就沒有特別限定，例如可列 舉出硅膠、氯化鈣、生石灰、干燥塑料（高吸水性聚合物）、二氧化硅氧化鋁系粘土（水鋁英 石）、沸石及MoistCatch (共同印刷株式會社）等"使樹脂與合成沸石一體化而使薄膜自身 具有吸濕性能的吸濕薄膜封裝體"等，優(yōu)選可列舉出硅膠及沸石，更優(yōu)選可列舉出硅膠。 [0046] 本發(fā)明中的"在干燥氣氛中發(fā)揮脫氧功能的脫氧劑"是指按照在不需要水分供給 體的情況下在干燥氣氛中發(fā)揮脫氧功能的方式設(shè)計的脫氧劑，例如可列舉出PharmaKe印 KH類型（三菱GAS化學(xué)）等"利用碳-碳不飽和鍵的氧化的脫氧劑"、將以具有不飽和基 團(tuán)的液態(tài)烴低聚物作為主劑且含有氧吸收促進(jìn)物質(zhì)的物質(zhì)擔(dān)載于載體上而成的"具有氧吸 收組合物的脫氧劑"、將過渡金屬擔(dān)載于載體上并進(jìn)行活化而成的"以金屬作為主劑的脫氧 劑"、通過將鎂化合物擔(dān)載于載體上后進(jìn)行還原而得到的"以活化鎂作為主劑的脫氧劑"及 OxyCatch(共同印刷株式會社）等"氧吸收時不需要水分且以高密度含有氧化鈰系脫氧劑 的氧吸收薄膜"等，優(yōu)選可列舉出"利用碳-碳不飽和鍵的氧化的脫氧劑"。
[0047] 本發(fā)明中的"兼具脫氧功能和干燥功能的脫氧劑"是指預(yù)先將脫氧劑與干燥劑組 合而設(shè)計的脫氧劑，例如可列舉出PharmaKe印KD類型（三菱GAS化學(xué)）等"預(yù)先將利用 碳-碳不飽和鍵的氧化的脫氧劑與硅膠組合而成的脫氧劑"。
[0048] 本發(fā)明中的"自活化型脫氧劑"是指按照由脫氧劑中存在的水分供給體供給脫氧 所需的水分的方式設(shè)計的脫氧劑，例如可列舉出AGELESS ZP類型（三菱GAS化學(xué)）等。
[0049] 在干燥氣氛中發(fā)揮脫氧功能的脫氧劑、及自活化型脫氧劑優(yōu)選與干燥劑一起被包 裝。
[0050] 含有化合物A或其鹽或其水合物的固體制劑沒有特別限定，例如可列舉出散劑、 細(xì)粒劑、顆粒劑、干糖漿劑、膠囊劑及片劑，優(yōu)選可列舉出顆粒劑（造粒成經(jīng)口給予的粒狀 的制劑。除了特別記載的情況以外，包括細(xì)粒劑）及片劑，更優(yōu)選可列舉出片劑。
[0051] 作為片劑，可列舉出未包衣片、糖衣片及薄膜包衣片等，優(yōu)選可列舉出薄膜包衣 片。
[0052] 在任一固體制劑的情況下，均能夠與上述任意的環(huán)境調(diào)節(jié)劑優(yōu)選地組合。作為特 別合適的組合的例子，可列舉出片劑或顆粒劑與干燥劑、在干燥氣氛中發(fā)揮脫氧功能的脫 氧劑、或兼具脫氧功能和干燥功能的脫氧劑。
[0053] 本發(fā)明的固體制劑中含有的化合物A或其鹽或其水合物的含有率為1?99%。
[0054] 本發(fā)明中的對光、水分、氧為非透過性的容器，只要是能夠維持封入固體制劑時的 密閉性的容器就沒有特別限制，例如可列舉出玻璃瓶、鋁罐、鋁袋、及金屬箔層疊或金屬蒸 鍍塑料制的袋或瓶等。
[0055] 關(guān)于本發(fā)明中的對光、水分、氧為難透過性的容器，可列舉出聚乙烯瓶及樹脂薄膜 制的袋等塑料制包裝容器等。
[0056] 作為可形成塑料制包裝容器的包裝材料，例如可列舉出高密度聚乙烯、低密度聚 乙烯、聚丙烯、聚對苯二甲酸乙二醇酯、聚偏氯乙烯、聚氯乙烯、聚三氟氯乙烯、聚乙烯醇、聚 酰胺、聚乙烯-玻璃紙層疊品、乙烯-乙烯醇共聚樹脂及聚丙烯腈等，可以將它們單獨(dú)使用 或使用將它們適當(dāng)層疊而成的材料。
[0057] 接著，列舉出制造例、實施例、比較例及試驗例來說明本發(fā)明的有用性，但本發(fā)明 并不限定于這些。
[0058] 制造例1
[0059] (1)在氮?dú)夥障?，?00mL 2-丙醇中添加30g 2-氨基丙二酰胺（立山化成） 及115mg草酸，加熱至82°C后，用10分鐘滴加106mL原甲酸三乙酯（日寶化學(xué)，純度： 99. 5% )。接著，將反應(yīng)混合物在84°C下攪拌7小時30分鐘。冷卻至57°C后，在反應(yīng)混合 物中依次添加30mL水及24mL濃鹽酸。將反應(yīng)混合物冷卻至5°C，濾取晶體，用120mL丙酮 洗滌，得到49g淡黃色晶體的5-羥基-IH-咪唑-4-甲酰胺鹽酸鹽二水合物。
[0060] (2)在氮?dú)夥障拢?4011^0.45111〇1/1鹽酸中添加20.(^5-羥基-1!1-咪唑-4-甲 酰胺鹽酸鹽二水合物，加熱至50°C使其溶解。向該溶液中用33分鐘滴加將14. 3g甲酸鈉溶 解到40mL水中而成的溶液。將反應(yīng)混合物冷卻至5°C，濾取晶體，用20mL丙酮及40mL水的 混合液洗滌，接著用60mL丙酮洗滌，得到12. Sg作為淡黃色晶體的5-羥基-IH-咪唑-4-甲 酰胺3/4水合物。
[0061] 實施例1
[0062] (1)白色固體制劑的制備
[0063] 作為化合物A的水合物，使用通過與制造例1中記載的方法同樣的方法制造的化 合物A的3/4水合物。
[0064] 在442. 52g利用釘磨粉碎機(jī)（ALPINE微粉碎機(jī)630, Powrex)粉碎的化合物A的 水合物中，添加27. 88g用篩孔為850μηι的篩子篩過的乳糖水合物（Pharmatose 200M， DMV-Fonterra Excipients)及 44. 82g 羧甲基纖維素|丐（E.C.G-505, Nichirin 化學(xué)工業(yè)）。 對所得的混合物利用噴霧器吹送在將16. 79g羥丙基纖維素（HPC-L，日本曹達(dá)）溶解于 302. 50g純化水（純化水，??；t界制藥）中而得到的溶液中分散16. 80g輕質(zhì)娃酸酐（Aerosil 200,日本Aerosil)而得到的水溶液，用流化床造粒機(jī)（FD-MP-01，Powrex)造粒后，進(jìn)行干 燥。將該干燥后的粉末通過篩孔為LOmm的篩子進(jìn)行整粒，制成整粒粉末。在461. 33g所 得的整粒粉末中，添加9. 41g用篩孔為180 μ m的篩子過篩的硬脂酸鎂（硬脂酸鎂，Merck)， 用V型混合機(jī)（混合器S-5形，筒井理化學(xué)器械，容積為3L)以30rpm進(jìn)行30分鐘混合，得 到壓片用混合粉末。將該混合粉末使用片劑直徑為8. 5mm的雙R(12RX3Rmm)面的杵，用 旋轉(zhuǎn)型壓片機(jī)（HT-P18A，HATA)進(jìn)行壓片（壓片壓力為約10kN、20rpm)，得到1片280mg的 圓形的未包衣片。對未包衣片以每1片12mg的比例用包衣機(jī)（DRC-200, Powrex)包上包 衣劑（Opadry 03A48081，日本Colorcon(組成：羥丙甲纖維素2910 :60%、滑石：20%、氧化 鈦：20% ))后，相對于364. 77g未包衣片添加54. 70mg巴西棕櫚蠟（Polishing Wax-105， Freund產(chǎn)業(yè)），進(jìn)行拋光，由此得到薄膜包衣片（直徑：約8. 6mm、厚度：約4· 3?4. 7mm、圓 形）。
[0065] (2)包裝體的制備
[0066] 將3片上述（1)中所得的薄膜包衣片與2g硅膠（硅膠SB2gN，分包品，丸谷化工 機(jī)）一起裝入內(nèi)容積為50mL的玻璃瓶中并蓋上塞子，裝盒到紙制的箱子中，得到包裝體。
[0067] 實施例2
[0068] 將3片實施例I (1)中所得的薄膜包衣片與1個2g硅膠（硅膠SB2gN，分包品，丸 谷化工機(jī)）及1個AGELESS Z-20PKC (三菱GAS化學(xué)）一起裝入內(nèi)容積為50mL的玻璃瓶中 并蓋上塞子，裝盒到紙制的箱子中，得到包裝體。
[0069] 實施例3
[0070] 將3片實施例I (1)中所得的薄膜包衣片與1個PharmaKe印KH-20 (三菱GAS化 學(xué)）一起裝入內(nèi)容積為50mL的玻璃瓶中并蓋上塞子，裝盒到紙制的箱子中，得到包裝體。
[0071] 實施例4
[0072] 將3片實施例I (1)中所得的薄膜包衣片與1個PharmaKe印KD-20 (三菱GAS化 學(xué)）一起裝入內(nèi)容積為50mL的玻璃瓶中并蓋上塞子，裝盒到紙制的箱子中，得到包裝體。
[0073] 實施例5
[0074] 將3片實施例I (1)中所得的薄膜包衣片與1個2g硅膠（硅膠SB2gN，分包品，丸 谷化工機(jī)）及1個PharmaKe印KH-20 (三菱GAS化學(xué)）一起裝入內(nèi)容積為50mL的玻璃瓶 中并蓋上塞子，裝盒到紙制的箱子中，得到包裝體。
[0075] 實施例6
[0076] 將3片實施例I (1)中所得的薄膜包衣片與1個Ig沸石（MS三方Ig (F-9)新越化 成工業(yè)，分包品）一起裝入內(nèi)容積為20mL的玻璃瓶中并蓋上塞子，裝盒到紙制的箱子中，得 到包裝體。
[0077] 實施例7
[0078] (1)白色固體制劑的制備
[0079] 化合物A的水合物通過與制造例1中記載的方法同樣的方法來制造。
[0080] 在221. 29g利用釘磨粉碎機(jī)（ALPINE微粉碎機(jī)630, Powrex)粉碎的化合物A的 水合物中，添加13. 95g用篩孔為500μηι的篩子過篩的乳糖水合物（Pharmatose 200M， DMV-Fonterra Excipients)及 22. 40g 羧甲基纖維素 |丐（E. C. G-505，Nichirin 化學(xué)工 業(yè)）。向所得的混合物中，量取168. 04g在使18. OOg羥丙基纖維素（HPC-L，日本曹達(dá)）溶 解于324. 32g離子交換水（G-20B形，Organo)中而得到的溶液中分散18. 03g輕質(zhì)硅酸酐 (Aerosil 200,日本Aerosil)而得到的水溶液并利用噴霧器進(jìn)行吹送，用流化床造粒機(jī) (FD-MP-01，Powrex)造粒后，進(jìn)行干燥。在186. 91g所得的造粒粉末中，添加3. 83g用篩孔 為180 μ m的篩子過篩的硬脂酸鎂（硬脂酸鎂，Merck)，用V型混合機(jī)（混合器S-5形，筒井 理化學(xué)器械，容積為3L)以30rpm混合30分鐘，得到壓片用混合粉末。將該混合粉末使用片 劑直徑為8. 5mm的雙R(12RX3Rmm)面的杵、用旋轉(zhuǎn)型壓片機(jī)（HT-P18A、HATA)進(jìn)行壓片（壓 片壓力為約10kN、20rpm)，得到1片280mg的圓形的未包衣片。對未包衣片以每1片12mg 的比例用包衣機(jī)（DRC-200,Powrex)包上包衣劑（Opadry 03A48081，日本Colorcon(組成： 羥丙甲纖維素2910 :60%、滑石：20%、氧化鈦：20%))后，相對于171. 66g所得的片劑添加 26. 86mg巴西棕櫚錯（Polishing Wax-105, Freund產(chǎn)業(yè)），進(jìn)行拋光，由此得到薄膜包衣片 (直徑：約8. 6mm、厚度：約4. 3?4. 7mm、圓形）。
[0081] (2)包裝體的制備
[0082] 將上述（1)中得到的薄膜包衣片使用PTP半自動包裝機(jī)（K200LS、大和化成工業(yè)）、 用聚氯乙烯制成形片材（型號：R-1T、厚度：225?275μπκ尺寸：196±2_X228±2mm、 成形小袋排列：1〇Χ8,大和化成工業(yè)）及鋁箔（材質(zhì)：鋁、厚度：18?22 μ m、尺寸： 205±2mmX176±2mm，大和化成工業(yè)）進(jìn)行PTP包裝（熱封溫度：150°C、熱封壓力：45Hz、 熱封時間：1. 8秒）。將1個該P(yáng)TP包裝體（10片1個片材）和1個PharmaKe印KD-20 (三 菱GAS化學(xué)）裝入鋁袋（材質(zhì)：鋁、聚對苯二甲酸乙二醇酯及聚乙烯、厚度：67?81 μ m、尺 寸：85±2!1111^250±2111111，大和化成工業(yè)）中，用熱封機(jī)（(^-600-10，富士1111?11186)對鋁袋 的口進(jìn)行熱封（溫度：150°C、加熱時間：2秒），得到包裝體。
[0083] 實施例8
[0084] (1)細(xì)粒劑的制備
[0085] 化合物A的水合物通過與制造例1記載的方法同樣的方法來制造。
[0086] 將10. 608g用篩孔為500 μ m的篩子過篩的化合物A的水合物、0. 638g玉米淀粉 (玉米淀粉，日本食品化工）加入研缽中進(jìn)行混合。量取I. 344g將2. Og玉米淀粉及檸檬酸 酐（檸檬酸酐，小松屋）溶解到17. 929g離子交換水（G-20B形，Organo)中而得到的溶液， 添加5. 376g離子交換水而制成粘合液。邊將6. 72g該溶液添加到研缽中邊進(jìn)行造粒。將 所得的造粒粉末在40°C下干燥2小時后，通過篩孔為500 μ m的篩子，得到細(xì)粒。
[0087] (2)包裝體的制備
[0088] 將上述⑴中得到的細(xì)粒劑使用熱封機(jī)（0PL-600-10,富士 Impulse)每Ig地分包 至細(xì)粒用分包（原材料：玻璃紙/聚乙烯）中，得到細(xì)粒分包品。將1個該細(xì)粒分包品和1個 PharmaKeep KD-20(三菱GAS化學(xué)）裝入錯袋（材質(zhì)：錯、聚對苯二甲酸乙二醇酯及聚乙烯、 厚度：67?81μπκ尺寸：85±2謹(jǐn)X250±2謹(jǐn)，大和化成工業(yè)）中，用熱封機(jī)（0PL-600-10， 富士 Impulse)對鋁袋的口進(jìn)行熱封（溫度：150°C、加熱時間：2秒），得到包裝體。
[0089] 比較例1
[0090] 將3片實施例I (1)中所得的薄膜包衣片裝入內(nèi)容積為50mL的玻璃瓶中并蓋上塞 子，裝盒到紙制的箱子中，得到包裝體。
[0091] 比較例2
[0092] 將3片實施例I (1)中所得的薄膜包衣片與1個AGELESS Z-20PKC(三菱GAS化 學(xué)）一起裝入內(nèi)容積為50mL的玻璃瓶中并蓋上塞子，裝盒到紙制的箱子中，得到包裝體。
[0093] 比較例3
[0094] 將1個實施例8(2)中得到的細(xì)粒分包品裝入鋁袋（材質(zhì)：錯、聚對苯二甲酸乙二 醇酯及聚乙烯、厚度：67?81μπι、尺寸 ：85±2mmX250±2mm，大和化成工業(yè)）中，用熱封機(jī) (0PL-600-10,富士 Impulse)對鋁袋的口進(jìn)行熱封（溫度：150°C、加熱時間：2秒），裝盒到 紙制的箱子中，得到包裝體。
[0095] 試驗例1
[0096] 將實施例1?5及比較例1?2的包裝體在60°C下保存4周。
[0097] 在試驗開始時及保存后，使用分光色差計（日本電色工業(yè)，SE2000、C光源、視角為 2度、片劑用孔徑為6πιπιΦ)測定薄膜包衣片的片劑表面的L* (明亮度）、a*及b*(色相彩 度），求出色差（ΔΕ*)。色差（ΔE*)由試驗前后的各試樣的L*、a*及b*的差以及下面的 式子算出。
[0098] Δ E* = {( Δ L*)2+ ( Δ a*)2+ ( Δ b*)2}1/2
[0099] 將結(jié)果示于表1中。
[0100] 表 1
[0101]

【權(quán)利要求】
1. 一種固體制劑的包裝體，其特征在于，其是將含有5-羥基-1H-咪唑-4-甲酰胺或其 鹽或其水合物的固體制劑與環(huán)境調(diào)節(jié)劑一起包裝而成的。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的固體制劑的包裝體，其中，環(huán)境調(diào)節(jié)劑為干燥劑、在干燥氣氛 中發(fā)揮脫氧功能的脫氧劑、或兼具脫氧功能和干燥功能的脫氧劑。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的固體制劑的包裝體，其中，環(huán)境調(diào)節(jié)劑為干燥劑。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的包裝體，其中，干燥劑為硅膠。
5. 根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的固體制劑的包裝體，其特征在于，其是進(jìn)一步與在干燥氣 氛中發(fā)揮脫氧功能的脫氧劑一起包裝而成的。
6. 根據(jù)權(quán)利要求2或5所述的固體制劑的包裝體，其中，在干燥氣氛中發(fā)揮脫氧功能的 脫氧劑為利用碳-碳不飽和鍵的氧化的脫氧劑。
7. 根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的固體制劑的包裝體，其特征在于，其是進(jìn)一步與自活化型 脫氧劑一起包裝而成的。
8. -種固體制劑的穩(wěn)定化方法，其特征在于，將含有5-羥基-1H-咪唑-4-甲酰胺或其 鹽或其水合物的固體制劑與環(huán)境調(diào)節(jié)劑一起進(jìn)行包裝。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的固體制劑的穩(wěn)定化方法，其中，環(huán)境調(diào)節(jié)劑為干燥劑、在干燥 氣氛中發(fā)揮脫氧功能的脫氧劑、或兼具脫氧功能和干燥功能的脫氧劑。
10. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的固體制劑的穩(wěn)定化方法，其中，環(huán)境調(diào)節(jié)劑為干燥劑。
11. 根據(jù)權(quán)利要求9或10所述的固體制劑的穩(wěn)定化方法，其中，干燥劑為硅膠。
12. 根據(jù)權(quán)利要求10或11所述的固體制劑的穩(wěn)定化方法，其特征在于，進(jìn)一步與在干 燥氣氛中發(fā)揮脫氧功能的脫氧劑一起進(jìn)行包裝。
13. 根據(jù)權(quán)利要求9或12所述的固體制劑的穩(wěn)定化方法，其中，在干燥氣氛中發(fā)揮脫氧 功能的脫氧劑為利用碳-碳不飽和鍵的氧化的脫氧劑。
14. 根據(jù)權(quán)利要求10或11所述的固體制劑的穩(wěn)定化方法，其特征在于，進(jìn)一步與自活 化型脫氧劑一起進(jìn)行包裝。
【文檔編號】A61K31/4164GK104271105SQ201480001097
【公開日】2015年1月7日 申請日期:2014年1月15日 優(yōu)先權(quán)日:2013年1月15日
【發(fā)明者】中野駿馬 申請人:富士膠片株式會社