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      含有5-羥基-1h-咪唑-4-甲酰胺的片劑的制作方法

      文檔序號:804295閱讀:357來源:國知局
      含有5-羥基-1h-咪唑-4-甲酰胺的片劑的制作方法
      【專利摘要】本發(fā)明提供一種含有(1)5-羥基-1H-咪唑-4-甲酰胺或其鹽或其水合物及(2)二氧化硅的片劑,該片劑中5-羥基-1H-咪唑-4-甲酰胺或其鹽或其水合物的含量多、片劑的大小為容易服用的大小且溶出性優(yōu)異。
      【專利說明】含有5-羥基-1H-咪唑-4-甲酰胺的片劑

      【技術(shù)領(lǐng)域】
      [0001] 本發(fā)明涉及含有(1)5-羥基-IH-咪唑-4-甲酰胺或其鹽或其水合物及(2)二氧 化硅的片劑。

      【背景技術(shù)】
      [0002] 5-羥基-IH-咪唑-4-甲酰胺(下文也稱為化合物A)或其鹽或其水合物由于具有 強(qiáng)力的抑癌作用,所以是作為抗癌劑在醫(yī)療上有用的化合物(專利文獻(xiàn)1)。特別是對于以 往被視為難以化學(xué)治療的實(shí)體癌,是發(fā)揮強(qiáng)力效果且副作用少的安全性高的抗癌劑,是以 經(jīng)口劑、注射劑、軟膏劑及栓劑等寬范圍的給予劑型的臨床應(yīng)用受到期待的化合物。含有化 合物A或其鹽或其水合物的片劑被經(jīng)口給予1片到數(shù)片。
      [0003] 另一方面,報道了容易服用的圓形片劑的大小為直徑7?8mm,容易服用的橢圓形 片劑的大小為長徑9mm(非專利文獻(xiàn)1)。
      [0004] 另外,通常操作容易且適合服用的片劑需要具有適當(dāng)?shù)挠捕?。為了制造具有所?硬度的片劑,在直接壓片法中,添加劑的含有率需要為片劑質(zhì)量的60%以上,優(yōu)選為70% 以上(非專利文獻(xiàn)2)。
      [0005] 已知有使用粘合劑并通過濕式造粒法來提高主藥含率的方法(非專利文獻(xiàn)3)。另 夕卜,通過使用采用干式或濕式造粒法造粒而得到的壓片用粉末,并增強(qiáng)壓片時粒子間的粘 合力,也可以提商硬度。
      [0006] 迄今為止,尚未知有化合物A或其鹽或其水合物的含量多、大小為容易服用的大 小且溶出性優(yōu)異的片劑。
      [0007] 現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)
      [0008] 專利文獻(xiàn)
      [0009] 專利文獻(xiàn)1:日本特開昭53-32124號公報
      [0010] 非專利文獻(xiàn)
      [0011]非專利文獻(xiàn) 1:醫(yī)療薬學(xué)(Jpn.J.Pharm.HealthCareSci.),第 32 卷,842 ?848 頁,2006年
      [0012]非專利文獻(xiàn) 2 :J.Pharm.Pharmaceut.Sci.第 8 卷,76 ?93 頁,2005 年
      [0013] 非專利文獻(xiàn)3:醫(yī)薬品製剤化方略i新技術(shù),第2章,47頁,2007年(CMC出版)


      【發(fā)明內(nèi)容】

      [0014] 發(fā)明所要解決的課題
      [0015]為了制造具有所需硬度的片劑,在直接壓片法中,添加劑的含有率需要為一定以 上,若活性成分的含量變多則片劑的尺寸變大。然而,9mm以上的大片劑別說是小兒、吞咽困 難的患者,就是對于通常的成人患者而言也由于具有阻力感、壓迫感而難以服用,引起服藥 依從性的降低。為了提高硬度,通過增強(qiáng)壓片時粒子間的粘合力的方法,雖然可得到所需的 硬度,但是因粒子間的粘合力上升而導(dǎo)致溶出性降低。
      [0016] 為了提高服藥依從性,期望有服用的個數(shù)減少、服用容易的片劑。即,期望開發(fā)出 化合物A或其鹽或其水合物的含量多、片劑的大小為容易服用的大小的片劑。
      [0017] 用于解決課題的方法
      [0018] 鑒于這樣的情況,本
      【發(fā)明者】反復(fù)進(jìn)行了深入研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn),含有(1)化合物A或 其鹽或其水合物及(2)二氧化硅的片劑能夠解決上述課題,從而完成了本發(fā)明。
      [0019] 本發(fā)明提供下述內(nèi)容。
      [0020] [1] 一種片劑,其含有(1) 5-羥基-IH-咪唑-4-甲酰胺或其鹽或其水合物及(2) 二氧化硅。
      [0021] [2]根據(jù)[1]所述的片劑,其進(jìn)一步含有添加劑。
      [0022] [3]根據(jù)[2]所述的片劑,其中,添加劑為含有崩解劑的添加劑。
      [0023] [4]根據(jù)[1]?[3]中任一項(xiàng)所述的片劑,其中,二氧化娃為選自娃膠、娃酸酐、膠 體狀二氧化硅、輕質(zhì)硅酸酐及含水二氧化硅中的1種或2種以上。
      [0024] [5]根據(jù)[1]?[3]中任一項(xiàng)所述的片劑,其中,二氧化硅為選自輕質(zhì)硅酸酐及含 水二氧化硅中的1種或2種。
      [0025] [6]根據(jù)[1]?[5]中任一項(xiàng)所述的片劑,其中,二氧化硅的含有率為片劑質(zhì)量的 0· 1 ?20%。
      [0026] [7]根據(jù)[3]所述的片劑,其中,崩解劑為選自纖維素衍生物、淀粉衍生物及聚乙 烯基吡咯烷酮衍生物中的1種或2種以上。
      [0027] [8]根據(jù)[3]所述的片劑,其中,崩解劑為選自羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素、低 取代度羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、部分α化淀粉及交聯(lián)聚維酮 中的1種或2種以上。
      [0028] [9]根據(jù)[3]所述的片劑,其中,崩解劑為選自羧甲基纖維素鈣、低取代度羥丙基 纖維素及部分α化淀粉中的1種或2種以上。
      [0029] [10]根據(jù)[3]所述的片劑,其中,崩解劑為羧甲基纖維素鈣。
      [0030] [11]根據(jù)[1]?[10]中任一項(xiàng)所述的片劑,其中,5-羥基-IH-咪唑-4-甲酰胺 或其鹽或其水合物的含有率為片劑質(zhì)量的〇. 3?95%。
      [0031] [12] [1]?[11]中任一項(xiàng)所述的片劑的制造方法,其使用通過濕式造粒法而制造 的造粒粉末來進(jìn)行片劑化。
      [0032] [13]根據(jù)[12]所述的制造方法,其中,濕式造粒法為流化床造粒法。
      [0033] [14] -種片劑,其是將含有(1)5-羥基-IH-咪唑-4-甲酰胺或其鹽或其水合物及 (2)二氧化硅的造粒粉末壓片而得到的。
      [0034] [15]根據(jù)[14]所述的片劑,其是將進(jìn)一步含有添加劑的造粒粉末壓片而得到的。
      [0035] [16]根據(jù)[14]所述的片劑,其中,添加劑為含有崩解劑的添加劑。
      [0036] [17]根據(jù)[14]?[16]中任一項(xiàng)所述的片劑,其中,二氧化娃為選自娃膠、娃酸酐、 膠體狀二氧化硅、輕質(zhì)硅酸酐及含水二氧化硅中的1種或2種以上。
      [0037] [18]根據(jù)[14]?[16]中任一項(xiàng)所述的片劑,其中,二氧化硅為選自輕質(zhì)硅酸酐及 含水二氧化硅中的1種或2種。
      [0038] [19]根據(jù)[14]?[18]中任一項(xiàng)所述的片劑,其中,二氧化硅的含有率為片劑質(zhì)量 的(λ1 ?20%。
      [0039] [20]根據(jù)[16]所述的片劑,其中,崩解劑為選自纖維素衍生物、淀粉衍生物及聚 乙烯基吡咯烷酮衍生物中的1種或2種以上。
      [0040] [21]根據(jù)[16]所述的片劑,其中,崩解劑為選自羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素、 低取代度羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、部分α化淀粉及交聯(lián)聚維 酮中的1種或2種以上。
      [0041] [22]根據(jù)[16]所述的片劑,其中,崩解劑為選自羧甲基纖維素鈣、低取代度羥丙 基纖維素及部分α化淀粉中的1種或2種以上。
      [0042] [23]根據(jù)[16]所述的片劑,其中,崩解劑為羧甲基纖維素鈣。
      [0043] [24]根據(jù)[14]?[23]中任一項(xiàng)所述的片劑,其中,5-羥基-IH-咪唑-4-甲酰胺 或其鹽或其水合物的含有率為片劑質(zhì)量的〇. 3?95%。
      [0044] 發(fā)明效果
      [0045] 本發(fā)明的片劑中化合物A或其鹽或其水合物的含量多、片劑的大小為容易服用的 大小且溶出性優(yōu)異。

      【具體實(shí)施方式】
      [0046] 以下對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明。
      [0047] 本發(fā)明書中使用的%只要沒有特別說明,則是指質(zhì)量百分率。在本發(fā)明中,使用 "?"表示的數(shù)值范圍表示將"?"前后所記載的數(shù)值分別作為最小值及最大值并包含在內(nèi) 的范圍。此外,在本發(fā)明中,關(guān)于組合物中各成分的量,在組合物中存在多種屬于各成分的 物質(zhì)的情況下,只要沒有特別說明,則是指組合物中存在的該多種物質(zhì)的合計(jì)量。
      [0048] 本發(fā)明中,關(guān)于化合物A(與表示為"5-羥基-IH-咪唑-4-甲酰胺"時相同),提 及"化合物A或其鹽或其水合物"時,只要沒有特別說明,則是指選自化合物Α、化合物A的 鹽、化合物A的水合物、及化合物A的鹽的水合物中的任一種,另外,提及"含有化合物A或 其鹽或其水合物"時,只要沒有特別說明,則是指含有選自化合物Α、化合物A的鹽、化合物 A的水合物、及化合物A的鹽的水合物中的至少1種。
      [0049] 本發(fā)明中使用的化合物A或其鹽或其水合物例如可以通過后述的制造例1中記載 的方法來制造。
      [0050] 化合物A或其鹽或其水合物的含有率可以為片劑質(zhì)量的0. 3?95%,優(yōu)選為20? 90%,更優(yōu)選為40?85%。
      [0051] 本發(fā)明中使用的二氧化硅可以配合到造粒粉末內(nèi)和/或造粒粉末外。
      [0052] 二氧化硅的含有率可以為片劑質(zhì)量的0. 1?20%,優(yōu)選為0.5?15%,更優(yōu)選為 1 ?5%〇
      [0053] 二氧化硅的含有率優(yōu)選為片劑質(zhì)量的0. 3?3%。
      [0054]另外,本發(fā)明中提及"片劑質(zhì)量"時,對于薄膜包衣片,除了特別記載的情況以外, 是指包衣前的片劑的質(zhì)量。
      [0055] 作為二氧化硅,沒有特別限定,例如可列舉出硅膠、硅酸酐、膠體狀二氧化硅、輕質(zhì) 硅酸酐及含水二氧化硅,優(yōu)選輕質(zhì)硅酸酐及含水二氧化硅。
      [0056] 作為添加劑,沒有特別限定,例如可列舉出崩解劑、粘合劑、潤滑劑、賦形劑、矯味 齊?、著色劑、著香劑、酸、表面活性劑及增塑劑,優(yōu)選崩解劑、粘合劑、潤滑劑及賦形劑。這些 添加劑只要沒有特別說明,則可以使用任1種或?qū)?種以上組合使用,配合量沒有特別限 定,只要根據(jù)各自的目的并按照其效果充分體現(xiàn)的方式適當(dāng)配合即可。
      [0057] 作為崩解劑,沒有特別限定,例如可列舉出羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素、低取 代度羥丙基纖維素及交聯(lián)羧甲基纖維素鈉等纖維素衍生物;羧甲基淀粉鈉及部分α化淀 粉等淀粉衍生物;以及交聯(lián)聚維酮等聚乙烯基吡咯烷酮衍生物,優(yōu)選羧甲基纖維素鈣、低取 代度羥丙基纖維素、部分α化淀粉及羧甲基纖維素,更優(yōu)選羧甲基纖維素鈣。
      [0058] 崩解劑可以配合到造粒粉末內(nèi)和/或造粒粉末外。
      [0059] 崩解劑的含有率可以為片劑質(zhì)量的1?20%,優(yōu)選為3?15%,更優(yōu)選為5? 10%。
      [0060] 作為粘合劑,沒有特別限定,例如可列舉出羥丙基纖維素、聚乙烯醇、聚維酮、羥丙 甲纖維素(hypromellose)、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、阿拉伯樹膠及糊精,優(yōu)選羥丙基 纖維素及聚乙烯醇。
      [0061] 粘合劑的含有率可以為片劑質(zhì)量的1?20%,優(yōu)選為2. 5?10%。
      [0062] 作為潤滑劑,沒有特別限定,例如可列舉出硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、硬脂酰富 馬酸鈉、滑石及蔗糖脂肪酸酯,優(yōu)選硬脂酸鎂及硬脂酰富馬酸鈉,更優(yōu)選硬脂酸鎂。
      [0063] 潤滑劑的含有率可以為片劑質(zhì)量的0. 1?5%,優(yōu)選為0. 2?5%,更優(yōu)選為0. 5? 3%。
      [0064]作為賦形劑,沒有特別限定,例如可列舉出赤蘚醇、甘露糖醇、木糖醇及山梨糖醇 等糖醇類;白糖、粉糖、乳糖及葡萄糖等糖類;α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、Y-環(huán)糊精、羥丙 基-β-環(huán)糊精及磺基丁基醚-β-環(huán)糊精鈉等環(huán)糊精類;結(jié)晶纖維素及微晶纖維素等纖維 素類;以及玉米淀粉、馬鈴薯淀粉及部分α化淀粉等淀粉類,優(yōu)選甘露糖醇、乳糖、玉米淀 粉及部分α化淀粉,更優(yōu)選乳糖及玉米淀粉。
      [0065]作為矯味劑,沒有特別限定,例如可列舉出阿斯巴甜、糖精、甜葉菊、索馬甜及安賽 蜜。
      [0066] 作為著色劑,沒有特別限定,例如可列舉出二氧化鈦、三氧化二鐵、黃色三氧化二 鐵、氧化鐵黑、食用紅色102號、食用黃色4號及食用黃色5號。
      [0067] 作為著香劑,沒有特別限定,例如可列舉出橙油、檸檬油、薄荷油及松油等精油;柑 橙香精及薄荷香精等香精;櫻桃香料、香草香料及水果香料等香料;蘋果微粉、香蕉微粉、 桃微粉、草莓微粉及柑橙微粉等粉末香料;香草醛;以及乙基香草醛。
      [0068] 作為酸,沒有特別限定,例如可列舉出羥基羧酸,優(yōu)選檸檬酸、酒石酸及蘋果酸。
      [0069] 作為表面活性劑,沒有特別限定,例如可列舉出月桂基硫酸鈉、磺基丁二酸鈉二辛 酯、聚山梨醇酯類及聚氧乙烯固化蓖麻油。
      [0070] 作為增塑劑,沒有特別限定,例如可列舉出檸檬酸三乙酯、聚乙二醇(macrogol)、 三醋精(triacetin)及丙二醇。
      [0071] 本發(fā)明的片劑根據(jù)需要也可以將表面用包衣劑進(jìn)行薄膜包衣。
      [0072] 作為包衣劑,沒有特別限定,例如可列舉出羥丙甲纖維素、甲基丙烯酸氨基烷基酯 共聚物E、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS、乙基纖維素、醋酸鄰苯二甲酸纖維素、羥丙甲 纖維素鄰苯二甲酸酯、甲基丙烯酸共聚物L(fēng)、甲基丙烯酸共聚物L(fēng)D及甲基丙烯酸共聚物S、 聚乙烯醇、羥丙甲纖維素醋酸酯琥珀酸酯、聚乙烯醇?丙烯酸·甲基丙烯酸甲酯共聚物及聚 乙烯醇?聚乙二醇?接枝共聚物,優(yōu)選羥丙甲纖維素及聚乙烯醇,更優(yōu)選羥丙甲纖維素。
      [0073] 作為本發(fā)明的化合物A的鹽,可列舉出通常已知的堿性基團(tuán)或酸性基團(tuán)的鹽。
      [0074] 作為堿性基團(tuán)的鹽,例如可列舉出與鹽酸、溴化氫、磷酸及硫酸等無機(jī)酸的鹽;與 酒石酸、甲酸、醋酸、富馬酸、馬來酸、檸檬酸、三氯乙酸及三氟乙酸等有機(jī)羧酸的鹽、以及與 甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、均三甲苯磺酸及萘磺酸等磺酸的鹽等。
      [0075] 作為酸性基團(tuán)的鹽,例如可列舉出與鈉及鉀等堿金屬的鹽;與鈣及鎂等堿土類 金屬的鹽;銨鹽以及與三甲基胺、三乙基胺、三丁基胺、氨丁三醇、吡啶、N,N-二甲基苯胺、 N-甲基哌陡、N-甲基嗎啉、二乙基胺、二環(huán)己基胺、普魯卡因、二芐基胺、N-芐基-β-苯乙 基胺及Ν,Ν' -二芐基乙二胺等含氮有機(jī)堿的鹽等。
      [0076] 此外,作為上述鹽中化合物A的優(yōu)選的鹽,可列舉出藥理學(xué)上容許的鹽。
      [0077] 作為本發(fā)明的化合物A或其鹽的水合物,可列舉出通過日本特開昭58-24569號公 報中記載的方法制造的化合物A的水合物、通過國際公開第2009/035168號小冊子中記載 的方法制造的化合物A的水合物或通過后述的制造例1中記載的方法制造的化合物A的水 合物等,優(yōu)選通過制造例1中記載的方法制造的化合物A的水合物。
      [0078] 將本發(fā)明的片劑進(jìn)行給予時,給予方法、給予量及給予次數(shù)可以根據(jù)患者的年齡、 體重及癥狀來適當(dāng)選擇,通常可以將可發(fā)揮藥效的量分成1天1次到數(shù)次進(jìn)行給予,通常對 于成人,作為化合物Α,可以將1天10?5000mg、優(yōu)選200?2500mg分成1次到數(shù)次進(jìn)行 給予。
      [0079] 作為本發(fā)明的片劑的制造方法,可列舉出通過干式或濕式造粒法來制造造粒粉 末,根據(jù)期望進(jìn)一步添加賦形劑、崩解劑和/或潤滑劑等,制成壓片用混合粉末,并進(jìn)行壓 片的方法。
      [0080] 作為造粒粉末的制造方法,優(yōu)選濕式造粒法。
      [0081] 作為濕式造粒法,沒有特別限定,例如可列舉出流化床造粒法、離心轉(zhuǎn)動造粒法、 混合攪拌造粒法、高速混合攪拌造粒法、轉(zhuǎn)動造粒法、濕式破碎造粒法及擠出造粒法,優(yōu)選 流化床造粒法、離心轉(zhuǎn)動造粒法、混合攪拌造粒法、高速混合攪拌造粒法、轉(zhuǎn)動造粒法及濕 式破碎造粒法,特別優(yōu)選流化床造粒法。
      [0082] 作為造粒時粘合劑的添加方法,可列舉出(1)對含有化合物A或其鹽或其水合物 的混合粉末噴霧溶解于水中的粘合劑的方法、(2)在含有化合物A或其鹽或其水合物的混 合粉末中添加粘合劑并噴霧水的方法等。
      [0083] 作為二氧化硅的添加方法,可列舉出(1)在含有化合物A或其鹽或其水合物的混 合粉末中添加粉體的二氧化硅的方法、(2)在含有化合物A或其鹽或其水合物的造粒物中 添加粉體的二氧化硅的方法、及(3)將二氧化硅及粘合劑分散到水中后對含有化合物A或 其鹽或其水合物的混合粉末進(jìn)行噴霧的方法等,優(yōu)選(3)的方法。
      [0084] 作為本發(fā)明的片劑,優(yōu)選圓形片劑。圓形片劑的大小只要是直徑:5?9_、厚度: 2?5mm即可,優(yōu)選直徑:7?9_、厚度:3?5_。
      [0085] 本發(fā)明的片劑通過第16次修正日本藥典溶出試驗(yàn)法(paddle法),以日本藥典溶 出試驗(yàn)第2液作為試驗(yàn)液,轉(zhuǎn)速為50次/分鐘的溶出試驗(yàn)中的攪拌15分鐘后的化合物A 的溶出率優(yōu)選為80%以上,更優(yōu)選為85%以上。
      [0086] 本發(fā)明的片劑在直徑為8. 5mm的圓形片劑的情況下,硬度優(yōu)選為30?150N,更優(yōu) 選為50?130N。
      [0087] 接著,通過以下的試驗(yàn)例對本發(fā)明的片劑的有用性進(jìn)行說明。
      [0088] 片劑硬度的測定使用片劑硬度計(jì)8M(SChleuniger制)或硬度測試儀PORTABLE CHECKERPC30 (岡田精工制)。
      [0089] 溶出試驗(yàn)根據(jù)日本藥典溶出試驗(yàn)paddle法來進(jìn)行。使paddle(槳)的轉(zhuǎn)速為 50rpm。在900mL日本藥典溶出試驗(yàn)第2液中投入試樣,采集攪拌15分鐘后的試驗(yàn)液,通過 吸光度法求出化合物A的溶出率(%)。
      [0090] 試驗(yàn)例1
      [0091] 作為試樣,使用實(shí)施例1?3及比較例1的片劑。
      [0092] 將片劑硬度的測定及溶出試驗(yàn)的結(jié)果示于表1中。
      [0093]表1

      【權(quán)利要求】
      1. 一種片劑,其含有(1)5-羥基-1H-咪唑-4-甲酰胺或其鹽或其水合物及(2)二氧化 硅。
      2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的片劑,其進(jìn)一步含有添加劑。
      3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的片劑,其中,添加劑為含有崩解劑的添加劑。
      4. 根據(jù)權(quán)利要求1?3中任一項(xiàng)所述的片劑,其中,二氧化硅為選自硅膠、硅酸酐、膠體 狀二氧化硅、輕質(zhì)硅酸酐及含水二氧化硅中的1種或2種以上。
      5. 根據(jù)權(quán)利要求1?3中任一項(xiàng)所述的片劑,其中,二氧化硅為選自輕質(zhì)硅酸酐及含水 二氧化硅中的1種或2種以上。
      6. 根據(jù)權(quán)利要求1?5中任一項(xiàng)所述的片劑,其中,二氧化硅的含有率為片劑質(zhì)量的 0· 1 ?20%。
      7. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的片劑,其中,崩解劑為選自纖維素衍生物、淀粉衍生物及聚乙 烯基吡咯烷酮衍生物中的1種或2種以上。
      8. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的片劑,其中,崩解劑為選自羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素、 低取代度羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、部分α化淀粉及交聯(lián)聚維 酮中的1種或2種以上。
      9. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的片劑,其中,崩解劑為選自羧甲基纖維素鈣、低取代度羥丙基 纖維素及部分α化淀粉中的1種或2種以上。
      10. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的片劑,其中,崩解劑為羧甲基纖維素鈣。
      11. 根據(jù)權(quán)利要求1?10中任一項(xiàng)所述的片劑,其中,5-羥基-1Η-咪唑-4-甲酰胺或 其鹽或其水合物的含有率為片劑質(zhì)量的〇. 3?95%。
      12. 權(quán)利要求1?11中任一項(xiàng)所述的片劑的制造方法,其使用通過濕式造粒法制造的 造粒粉末來進(jìn)行片劑化。
      13. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的制造方法,其中,濕式造粒法為流化床造粒法。
      【文檔編號】A61K47/02GK104271134SQ201480001101
      【公開日】2015年1月7日 申請日期:2014年1月15日 優(yōu)先權(quán)日:2013年1月15日
      【發(fā)明者】山崎泰臣 申請人:富士膠片株式會社
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