本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，涉及一種鹽酸奈必洛爾口腔速溶膜及其制備方法。
背景技術(shù)：
：近年來(lái)，隨著中國(guó)人民生活水平不斷提高、老年人口的增長(zhǎng)，高血壓正成為一種患病率極高的常見(jiàn)病走進(jìn)我們的生活。目前全球尚無(wú)有效的手段可以根治高血壓，此病一旦患上將伴隨終身并引起很多其他相關(guān)疾病。高血壓是最常見(jiàn)的心血管疾病之一，也是導(dǎo)致充血性心力衰竭、腦卒中、冠心病、腎功能衰竭、主動(dòng)脈瘤的發(fā)病率和病死率升高的主要危險(xiǎn)因素。高血壓的定義是根據(jù)大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果人為確定的。2005年《中國(guó)高血壓指南》將血壓120～139/80～89mmHg定義為正常高值血壓，美國(guó)JNC7將其定義為高血壓前期，均指出對(duì)這類(lèi)人群應(yīng)給予生活方式干預(yù)，以免進(jìn)展為高血壓。2009年中國(guó)衛(wèi)生部公布的第四次國(guó)家衛(wèi)生服務(wù)調(diào)查顯示，心臟病、腦血管病和高血壓等循環(huán)系統(tǒng)疾病明顯增加，醫(yī)生明確診斷的循環(huán)系統(tǒng)疾病例數(shù)達(dá)到1.14億，其中腦血管病患者由500萬(wàn)增加到1300萬(wàn)，高血壓患者由1400萬(wàn)增加到7300萬(wàn)，在高血壓患者中治療率僅24.7%，控制率僅6.1%，絕大部分患者沒(méi)有得到有效治療，使血壓達(dá)標(biāo)。中國(guó)老齡人協(xié)會(huì)相關(guān)資料顯示，從目前至2025年，中國(guó)65歲以上老年人口占總?cè)丝诘谋壤龑?%上升到12%，年齡結(jié)構(gòu)已成為典型的老年型人口類(lèi)型，日益嚴(yán)峻的老齡化趨勢(shì)也意味著典型的老年病如高血壓、腦卒中和冠心病等疾病的危害將進(jìn)一步加重。從目前的醫(yī)學(xué)技術(shù)水平來(lái)看，在不能徹底治愈這些慢性病的情況下，進(jìn)行積極的早期干預(yù)與合理的防治具有重要意義。目前臨床用于高血壓治療的藥物主要有利尿降壓藥、β-受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、長(zhǎng)效鈣拮抗劑及α-受體阻滯劑。奈必洛爾是一個(gè)具有高度選擇性的第三代β1受體阻滯劑，由美國(guó)強(qiáng)生公司研制成功，其阻滯腎上腺素能β1受體作用強(qiáng)度為阻滯腎上腺素能β2受體的290倍，比目前知道的選擇性β1受體阻滯劑阿替洛爾、美托洛爾、比索洛爾等的特異性更強(qiáng)。本品不會(huì)引起支氣管平滑肌和血管平滑肌收縮，無(wú)內(nèi)源性擬交感活性，無(wú)膜穩(wěn)定作用，且不和5-羥色胺受體、多巴胺受體、腎上腺素能α1和α2受體結(jié)合。奈必洛爾為一種劑量小、作用強(qiáng)、服用方便、不良反應(yīng)少的降血壓藥，并可調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮釋放一氧化氮，引起血管生理性擴(kuò)張作用，并具有誘導(dǎo)冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮依賴(lài)性擴(kuò)張，有保護(hù)心肌細(xì)胞免于單電子氧損傷作用，這是本品區(qū)別于其他β受體阻滯劑的一個(gè)顯著優(yōu)點(diǎn)。奈必洛爾的總不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑相同。這些不良反應(yīng)常常是一過(guò)性的，很少有患者因此而停藥。奈必洛爾不引起體位性低血壓，很少誘發(fā)心力衰竭或引起嚴(yán)重緩慢性心律失常。自1997年首次獲批之后，鹽酸奈必洛爾已在歐美日等發(fā)達(dá)國(guó)家上市，目前我國(guó)還沒(méi)有引入此產(chǎn)品。本發(fā)明涉及的一種鹽酸奈必洛爾口腔速溶膜劑為了達(dá)到良好的口感，使用了矯味劑，其中一種是β-環(huán)糊精及其衍生物。由于環(huán)糊精具有特殊的中空筒狀結(jié)構(gòu)，藥物可以被嵌入環(huán)糊精分子內(nèi)部，形成穩(wěn)定的包合物，降低藥物在口中的溶解度或減少藥物與味蕾直接接觸，從而達(dá)到掩蔽苦味的作用。另一種矯味劑是離子交換樹(shù)脂，它是一類(lèi)帶有功能基團(tuán)的惰性高分子材料，具有分子量大、幾乎不溶于水以及不易被人體消化吸收等特點(diǎn)，可以直接用于口服制劑中以掩蓋藥物的不良口味，改善藥物口感。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種制備工藝簡(jiǎn)單，耗時(shí)短，成本較低廉的一種鹽酸奈必洛爾口腔速溶膜的制備方法。本發(fā)明的第二個(gè)目的是提供一種口感良好的鹽酸奈必洛爾口腔速溶膜。本發(fā)明涉及的一種鹽酸奈必洛爾口腔速溶膜劑，其特征是處方包括鹽酸奈必洛爾、矯味劑、成膜材料、崩解劑、填充劑、甜味劑、增塑劑、著色劑、香精。本發(fā)明涉及的一種鹽酸奈必洛爾口腔速溶膜，其特征是矯味劑選自β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精、波拉克林鉀中至少一種。本發(fā)明涉及的一種鹽酸奈必洛爾口腔速溶膜，其特征是成膜材料選自聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物、普魯蘭多糖、羥丙甲基纖維素E-5、羥丙甲基纖維素E-15、羧甲基纖維素鈉中至少一種。本發(fā)明涉及的一種鹽酸奈必洛爾口腔速溶膜，其特征是崩解劑選自微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中至少一種。本發(fā)明涉及的一種鹽酸奈必洛爾口腔速溶膜，其特征是填充劑選自糊精、淀粉、乳糖、木糖醇、海藻糖中至少一種。本發(fā)明涉及的一種鹽酸奈必洛爾口腔速溶膜的制備方法，其特征是甜味劑選自三氯蔗糖、阿斯巴甜、蔗糖中至少一種。本發(fā)明涉及的一種鹽酸奈必洛爾口腔速溶膜，其特征是增塑劑選自甘油、聚乙二醇400中至少一種。本發(fā)明涉及的一種鹽酸奈必洛爾口腔速溶膜，其特征是制備方法包括如下步驟：提前配制好成膜材料膠液，稱(chēng)取鹽酸奈必洛爾，用乙醇溶液溶解，室溫下攪拌加入β-環(huán)糊精或其衍生物，連續(xù)攪拌進(jìn)行包合處理1-2小時(shí)，再加入甜味劑、填充劑、崩解劑，攪拌使其分散均勻，加入成膜材料的膠質(zhì)溶液、色素、香精及增塑劑等，邊加邊攪拌，攪拌均勻后，脫氣，將上述的鹽酸奈必洛爾混懸膠液均勻的涂在平板上，加熱干燥，切割，即得鹽酸奈必洛爾口腔速溶膜。本發(fā)明涉及的一種鹽酸奈必洛爾口腔速溶膜，其特征是制備方法包括如下步驟：提前配制好成膜材料膠液，稱(chēng)取鹽酸奈必洛爾，用乙醇溶液溶解，室溫下攪拌溶解后加入波拉克林鉀樹(shù)脂，連續(xù)攪拌進(jìn)行離子交換1-2小時(shí)，即得鹽酸奈必洛爾藥樹(shù)脂溶液，再加入甜味劑、填充劑、崩解劑，攪拌使其分散均勻，加入成膜材料的膠質(zhì)溶液、色素、香精及增塑劑等，邊加邊攪拌，攪拌均勻后，脫氣，將上述的鹽酸奈必洛爾混懸膠液均勻的涂在平板上，加熱干燥，切割，即得鹽酸奈必洛爾口腔速溶膜。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是通過(guò)環(huán)糊精及其衍生物或離子交換樹(shù)脂對(duì)藥物進(jìn)行掩味，解決了鹽酸奈必洛爾服用時(shí)的苦味；選用水溶性好的高分子材料作為成膜材料，保證了藥膜在口腔中能夠快速溶解；單純使用水溶性好的成膜材料并不能滿(mǎn)足口腔速溶膜在口腔中迅速溶解的要求，本發(fā)明中加入適量的崩解劑，利用崩解劑的毛細(xì)管作用和膨脹作用可以解決這一難題。本發(fā)明所述的鹽酸奈必洛爾口腔速溶膜口味良好，服藥時(shí)無(wú)需飲水，在口腔內(nèi)快速溶解，患者用藥依從性高，尤其適用于兒童、老年及吞咽困難的患者。而且，本發(fā)明所述的鹽酸奈必洛爾口腔速溶膜制備方法簡(jiǎn)單，耗時(shí)短，成本較低廉。具體實(shí)施方式本發(fā)明通過(guò)以下實(shí)施例作進(jìn)一步闡述，但本發(fā)明的范圍并不限于這些實(shí)施例。所以，在本發(fā)明的方法前提下對(duì)本發(fā)明的簡(jiǎn)單改進(jìn)均屬本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。實(shí)施例1每片含鹽酸奈必洛爾2.5mg，每1000片鹽酸奈必洛爾口腔速溶膜劑的組成為：鹽酸奈必洛爾2.5g三氯蔗糖2gβ-環(huán)糊精8g淀粉1g甘油2g低取代羥丙基纖維素2g羥丙甲基纖維素E515g色素0.05g香精2g乙醇適量純化水適量制備工藝如下：提前配制好20%羥丙甲基纖維素E5膠液，稱(chēng)取鹽酸奈必洛爾，用乙醇溶液溶解，室溫下攪拌加入β-環(huán)糊精，連續(xù)攪拌2小時(shí)，再加入三氯蔗糖、低取代羥丙基纖維素、淀粉，攪拌使其分散均勻，加入羥丙甲基纖維素E5膠液、甘油、香精和色素，混合攪拌均勻后，脫氣，涂布，在60℃下烘干，脫膜，按規(guī)格裁剪，即得鹽酸奈必洛爾口腔速溶膜。實(shí)施例2每片含鹽酸奈必洛爾2.5mg，每1000片鹽酸奈必洛爾口腔速溶膜劑的組成為：鹽酸奈必洛爾2.5g三氯蔗糖2g羥丙基-β-環(huán)糊精5g微晶纖維素3g聚乙二醇4002g乳糖5g羥丙甲基纖維素E1512g色素0.1g香精2g乙醇適量純化水適量制備工藝如下：提前配制好15%羥丙甲基纖維素E15膠液，稱(chēng)取鹽酸奈必洛爾，用乙醇溶液溶解，室溫下攪拌加入羥丙基-β-環(huán)糊精，連續(xù)攪拌1小時(shí)，再加入三氯蔗糖、微晶纖維素、乳糖，攪拌使其分散均勻，加入羥丙甲基纖維素E15膠液、聚乙二醇400、香精和色素，混合攪拌均勻后，脫氣，涂布，在80℃下烘干，脫膜，按規(guī)格裁剪，即得鹽酸奈必洛爾口腔速溶膜。實(shí)施例3每片含鹽酸奈必洛爾2.5mg，每1000片鹽酸奈必洛爾口腔速溶膜劑的組成為：鹽酸奈必洛爾2.5g阿斯巴甜2g羥丙基-β-環(huán)糊精5g交聯(lián)聚維酮3g甘油2g海藻糖5g普魯蘭多糖15g色素0.08g香精1.5g乙醇適量純化水適量制備工藝如下：提前配制好20%普魯蘭多糖膠液，稱(chēng)取鹽酸奈必洛爾，用乙醇溶液溶解，室溫下攪拌加入羥丙基-β-環(huán)糊精，連續(xù)攪拌1小時(shí)，再加入阿斯巴甜、交聯(lián)聚維酮、海藻糖，攪拌使其分散均勻，加入普魯蘭多糖膠液、甘油、香精和色素，混合攪拌均勻后，脫氣，涂布，在70℃下烘干，脫膜，按規(guī)格裁剪，即得鹽酸奈必洛爾口腔速溶膜。實(shí)施例4每片含鹽酸奈必洛爾5mg，每1000片鹽酸奈必洛爾口腔速溶膜劑的組成為：鹽酸奈必洛爾5g波拉克林鉀5g三氯蔗糖3g預(yù)膠化淀粉8g木糖醇4g甘油1.5g羧甲基纖維素鈉16g色素0.05g香精2g乙醇適量純化水適量制備工藝如下：提前配制好18%羧甲基纖維素鈉膠液，稱(chēng)取鹽酸奈必洛爾，用乙醇溶液溶解，室溫下攪拌加入波拉克林鉀離子交換樹(shù)脂，連續(xù)攪拌2小時(shí)，再加入三氯蔗糖、預(yù)膠化淀粉、木糖醇，攪拌使其分散均勻，加入羧甲基纖維素鈉膠液、甘油、香精和色素，混合攪拌均勻后，脫氣，涂布，在70℃下烘干，脫膜，按規(guī)格裁剪，即得鹽酸奈必洛爾口腔速溶膜。實(shí)施例5每片含鹽酸奈必洛爾5mg，每1000片鹽酸奈必洛爾口腔速溶膜劑的組成為：鹽酸奈必洛爾5g波拉克林鉀8g蔗糖6g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉6g糊精3g甘油2g聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物14g色素0.08g香精1.6g乙醇適量純化水適量制備工藝如下：提前配制好25%聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物膠液，稱(chēng)取鹽酸奈必洛爾，用乙醇溶液溶解，室溫下攪拌加入波拉克林鉀離子交換樹(shù)脂，連續(xù)攪拌2小時(shí)，再加入蔗糖、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、糊精，攪拌使其分散均勻，加入聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物膠液、甘油、香精和色素，混合攪拌均勻后，脫氣，涂布，在80℃下烘干，脫膜，按規(guī)格裁剪，即得鹽酸奈必洛爾口腔速溶膜。參照2010版印度藥典收載的鹽酸奈必洛爾片標(biāo)準(zhǔn)制定了內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)實(shí)施例1～5中制備的鹽酸奈必洛爾口腔速溶膜進(jìn)行了檢測(cè)，均符合標(biāo)準(zhǔn)。試食實(shí)驗(yàn)的方法：將25名健康志愿者隨機(jī)分為五組，分別試食實(shí)施例1～5中制備的鹽酸奈必洛爾口腔速溶膜鹽酸奈必洛爾口腔速溶膜，每人每次服用一片，在不喝水的情況下，記錄放入口腔后的溶化時(shí)間，并對(duì)口感進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)為：0分：無(wú)苦味，口感優(yōu)良，1分：有輕微口味，口感良好，2分：苦味較明顯，口感一般，3分：有強(qiáng)烈苦味，口感差，具體的結(jié)果（平均值）詳見(jiàn)表1。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，所有樣品均口感良好，無(wú)刺激感，可在一分鐘內(nèi)于口中溶化。表1鹽酸奈必洛爾口腔速溶膜的口感評(píng)分及口腔溶化時(shí)限結(jié)果實(shí)施例編號(hào)12345口感評(píng)分（分）00000口腔溶化時(shí)限（秒）3533373932當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3