本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，涉及一種鹽酸普羅帕酮緩釋微片膠囊劑及其制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：隨著心血管病的增加，心律失常疾病也隨著增加，約占心血管病的20％，心律失常的種類很多，以心律不齊發(fā)生的頻率進行分類，大致可分為快速心律、慢性心率及不規(guī)則早期收縮三大類。快速心律常見表現(xiàn)是上心室及房室傳導(dǎo)障礙等。鹽酸普羅帕酮(C21H27NO3·HCl)是具有局部麻醉作用的Ic類抗心律失常藥，鹽酸普羅帕酮化學名稱為：3-苯基-1-[2-[3-(丙氨基)-2-羥基丙氧基]-苯基]-1-丙酮鹽酸鹽，具有下式I所示結(jié)構(gòu)，分子式：C21H27NO3·HCl，分子量：377.92，其顏色為類白色或白色結(jié)晶，味微苦，對光、濕、熱穩(wěn)定。鹽酸普羅帕酮在治療心律失常方面的主要作用是阻斷心肌細胞的鈉離子通道，其電生理效應(yīng)有直接穩(wěn)定細胞膜作用及β受體阻斷作用，它可抑制快Na+內(nèi)流，降低0相最大上升速率，并可抑制慢Ca++內(nèi)流，降低慢反應(yīng)細胞的最大上升速率，減慢傳導(dǎo)速度。臨床口服廣泛應(yīng)用于房性早搏，室性早搏，預(yù)防性心動過速的發(fā)作。1975年由德國Hxlppharm公司首次合成，1982年我國仿制成功。常用的口服普通制劑，在服用后0.5-1小時開始作用，2-3小時達到血漿濃度峰值，作用持續(xù)4-8小時，因此普通片治療量日服3-6次，這樣帶來諸多不便，而且不良反應(yīng)多出現(xiàn)在給藥后的峰值時，因此隨之而來出現(xiàn)了鹽酸普羅帕酮緩控制劑的研究，緩釋制劑可降低普通片的血藥濃度峰谷現(xiàn)象，降低藥物的不良反應(yīng)，并減少給藥次數(shù)，方便病人使用。由于鹽酸普羅帕酮原料藥可壓性較差，同時鹽酸普羅帕酮的規(guī)格為425mg，屬于大劑量藥物，限制了輔料的用量，因此濕法制粒時處方篩選與工藝難度很大。目前技術(shù)大多是采用制備成尺寸較小的微片，然后將微片填裝入膠囊的方法，然而此種微片在制備中存在生產(chǎn)效率低，在微片填裝的過程中也很容易造成微片的破碎等。當前市場上銷售的鹽酸普羅帕酮緩釋膠囊是由葛蘭素史克公司生產(chǎn)的，商品名為美國專利US5,681,588詳細介紹了該產(chǎn)品的制備工藝。該產(chǎn)品采用微片裝膠囊的方法，將直徑2mm的緩釋微片裝進膠囊中制得，425mg規(guī)格的膠囊，其中每個膠囊中裝有大約60-70個微片。微片裝膠囊的方法在生產(chǎn)上有諸多的弊端，首先微片的生產(chǎn)速度非常慢，需要經(jīng)過制粒，干燥，整粒，混合，壓片等步驟才能將微片生產(chǎn)出來，同時由于微片的重量極小(約6-7毫克每片)，導(dǎo)致壓片過程的效率很低，在常規(guī)生產(chǎn)條件下，每小時的產(chǎn)量只有約1-3公斤；與此同時，由于微片的非球形形狀，導(dǎo)致微片流動性差，造成膠囊填充含量均勻度差，其膠囊灌裝過程需要精密的并帶強制填充裝置的膠囊填充機，不僅價格較高，且效率較低。技術(shù)實現(xiàn)要素：針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種鹽酸普羅帕酮緩釋膠囊劑及其制備方法和應(yīng)用。為達到此發(fā)明目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：一方面，本發(fā)明提供一種鹽酸普羅帕酮緩釋片膠囊劑，所述每粒膠囊裝3-15片鹽酸普羅帕酮緩釋微片，所述鹽酸普羅帕酮緩釋微片包含質(zhì)量百分比如下的組分：在本發(fā)明中，每粒膠囊裝3-15片(例如4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14片)鹽酸普羅帕酮緩釋微片，在本發(fā)明中每粒膠囊裝填的微片數(shù)量少，可以降低對于顆粒的流動性的要求，所得膠囊劑均一性好，保證了藥物整體釋放的穩(wěn)定性，本發(fā)明所得微片的顆粒結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，不易破碎，易于裝填。優(yōu)選地，所述鹽酸普羅帕酮緩釋微片呈圓柱形或圓筒形，直徑為3-8mm(例如3.5mm、3.8mm、4mm、4.5mm、4.8mm、5mm、5.8mm、5.5mm、6mm、6.5mm、6.8mm、7mm、7.4mm或7.8mm)，高2-8mm(例如2.5mm、2.8mm、3mm、3.5mm、3.8mm、4mm、4.5mm、4.8mm、5mm、5.8mm、5.5mm、6mm、6.5mm、6.8mm、7mm、7.4mm或7.8mm)。優(yōu)選地，所述鹽酸普羅帕酮緩釋微片的直徑為4-6mm，高為4-6mm。優(yōu)選地，每片鹽酸普羅帕酮緩釋微片含有鹽酸普羅帕酮30-140mg，例如30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg或140mg。在本發(fā)明中，所述鹽酸普羅帕酮緩釋微片中鹽酸普羅帕酮所占的質(zhì)量百分比為60-97％，例如62％、65％、68％、70％、73％、75％、78％、80％、83％、85％、88％、90％、92％、95％或97％。在本發(fā)明中，所述鹽酸普羅帕酮緩釋微片中緩釋材料所占的質(zhì)量百分比為0.1-30％，例如0.1％、0.5％、0.8％、1％、3％、5％、8％、10％、13％、15％、18％、20％、22％、24％、26％、28％或30％，優(yōu)選1-10％。優(yōu)選地，所述緩釋材料為羥丙纖維素、聚維酮、聚氧乙烯或海藻酸鈉中的任意一種或至少兩種的組合，優(yōu)選羥丙纖維素和/或聚維酮。在本發(fā)明中，所述鹽酸普羅帕酮緩釋微片中所述填充劑所占的質(zhì)量百分比為1-40％，例如2％、5％、8％、10％、13％、15％、18％、20％、23％、25％、28％、30％、33％、35％、38％或40％，優(yōu)選5-15％。優(yōu)選地，所述填充劑為微晶纖維素、淀粉、預(yù)膠化淀粉、玉米淀粉，交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉、乳糖或甘露醇中的任意一種或至少兩種的組合，優(yōu)選微晶纖維素、乳糖或預(yù)膠化淀粉中的任意一種或至少兩種的組合。在本發(fā)明中，所述鹽酸普羅帕酮緩釋微片中潤滑劑所占的質(zhì)量百分比為1-5％，例如1％、1.3％、1.5％、1.8％、2％、2.3％、2.5％、2.8％、3％、3.3％、3.5％、3.8％、4％、4.2％、4.5％、4.8％或5％，優(yōu)選1-3％。優(yōu)選地，所述潤滑劑為硬質(zhì)富馬酸鈉、硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉、硬脂酸鈣或聚乙二醇類潤滑劑中的任意一種或至少兩種的組合，優(yōu)選硬質(zhì)富馬酸鈉和/或硬脂酸鎂。另一方面，本發(fā)明提供了一種制備鹽酸普羅帕酮緩釋片膠囊劑的方法，所述方法采用濕法制粒，包括以下步驟：(1)將鹽酸普羅帕酮和填充劑混合均勻，向其中加入緩釋材料溶液，制成濕顆粒；(2)將步驟(1)制備得到的濕顆粒干燥，整粒；(3)向步驟(2)得到的顆粒中加入潤滑劑，而后進行打片，將得到的鹽酸普羅帕酮緩釋微片裝入膠囊得膠囊劑。優(yōu)選地，步驟(1)所述緩釋材料溶液為緩釋材料的水溶液，其濃度為5-20％，例如5％、7％、9％、11％、13％、15％、18％或20％，優(yōu)選8-15％。本發(fā)明通過改進處方和工藝來制備鹽酸普羅帕酮緩釋片膠囊劑，通過對鹽酸普羅帕酮緩釋片膠囊劑中各成分配比的控制，以及工藝的優(yōu)化，成功實現(xiàn)了高載藥量下緩釋片技術(shù)的簡易化，克服了先前微片技術(shù)的短板，本產(chǎn)品生產(chǎn)效率更高，緩釋片結(jié)構(gòu)堅固，流動性良好，非常適合裝填。并且由于每粒膠囊裝3-15片鹽酸普羅帕酮緩釋微片，裝填的微片數(shù)量較少，微片體積大，因此在裝填過程中可以采用數(shù)粒式膠囊填充機以數(shù)片的方式進行膠囊填充，而無需精密的帶強制填充裝置的膠囊填充機，大大降低生產(chǎn)成本。本發(fā)明采用濕法制粒，通過對配方中各成分含量的控制以及對制備工藝條件的控制，成功制備得到鹽酸普羅帕酮緩釋片膠囊劑，與傳統(tǒng)微片技術(shù)相比，采用本發(fā)明的方法制備緩釋片的工藝步驟簡單，只需制粒、干燥、整粒，打片四步即可制得合適的緩釋片，由于每片載藥量提高，生產(chǎn)效率有極大的提高；更為重要的是，生產(chǎn)中對于制粒要求較低，操作簡單，容易生產(chǎn)。因此，與傳統(tǒng)微片相比，采用本發(fā)明的方法制備緩釋片將極大的提高生產(chǎn)效率，并且顯著降低制劑批間差異，提高樣品的穩(wěn)定性。此外，由本發(fā)明方法制備的鹽酸普羅帕酮緩釋片膠囊劑釋藥穩(wěn)定，提高了患者服藥的順應(yīng)性，并減少毒副作用。另一方面，本發(fā)明提供了如上所述的鹽酸普羅帕酮緩釋片膠囊劑在制備用于治療心動過速及預(yù)激綜合癥的藥物中的應(yīng)用。相對于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明具有以下有益效果：本發(fā)明鹽酸普羅帕酮緩釋片膠囊劑中各成分在其用量下相互配合，使得緩釋片結(jié)構(gòu)堅固，流動性良好，非常適合裝填，在本發(fā)明中425mg規(guī)格的膠囊劑中，每粒膠囊裝3-15片鹽酸普羅帕酮緩釋微片，裝填的微片數(shù)量較少，微片體積大，因此在裝填過程中可以采用數(shù)粒式膠囊填充機以數(shù)片的方式進行膠囊填充，大大降低生產(chǎn)成本，提高了生產(chǎn)效率，顯著降低制劑批間差異，提高樣品的穩(wěn)定性，制備得到的鹽酸普羅帕酮緩釋膠囊劑釋藥穩(wěn)定，提高了患者服藥的順應(yīng)性，減少了毒副作用。本發(fā)明的制備方法簡單，生產(chǎn)中對制粒要求較低，方法穩(wěn)定性好，生產(chǎn)效率高，適合工業(yè)化大批量生產(chǎn)。附圖說明圖1是實施例1制備的鹽酸普羅帕酮緩釋片膠囊劑的釋放曲線圖；圖2是實施例1制備的鹽酸普羅帕酮緩釋片膠囊劑與市售的釋放曲線的對比圖；圖3是實施例2制備的鹽酸普羅帕酮緩釋片膠囊劑的釋放曲線圖。圖4是實施例3制備的鹽酸普羅帕酮緩釋片膠囊劑的釋放曲線圖。圖5是實施例4制備的鹽酸普羅帕酮緩釋片膠囊劑的釋放曲線圖。具體實施方式下面通過具體實施方式來進一步說明本發(fā)明的技術(shù)方案。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該明了，所述實施例僅僅是幫助理解本發(fā)明，不應(yīng)視為對本發(fā)明的具體限制。實施例1在本實施例中，鹽酸普羅帕酮緩釋片膠囊劑配方如表1所示。表1采用濕法制粒法制備，具體包括以下步驟：(1)將鹽酸普羅帕酮和填充劑(乳糖和玉米淀粉)分別過30目篩后，將鹽酸普羅帕酮和填充劑按配方量混合均勻，向其中加入濃度為8％的緩釋材料溶液，制成濕顆粒(2)將步驟(1)制備得到濕顆粒干燥，整粒；(3)將步驟(2)得到的顆粒中加入潤滑劑硬脂酸鎂，而后于打片機打片，微片直徑為4mm，高為5mm，每片含有鹽酸普羅帕酮42.5mg，將10片鹽酸普羅帕酮緩釋片裝入膠囊即得到膠囊劑(每個膠囊含有425mg鹽酸普羅帕酮)。對本實施例制備得到的鹽酸普羅帕酮緩釋片進行藥物釋放測定，方法如下：采用50轉(zhuǎn)/分轉(zhuǎn)速，在溫度37℃條件下，經(jīng)鹽酸介質(zhì)釋放1小時，2小時，取濾液進行檢測。酸階段2小時后加入37℃的磷酸鹽緩沖液，經(jīng)4小時，8小時，10小時，12小時，15小時取濾液檢測，照含量項下的檢測方法進行檢測。結(jié)果如圖1所示，由圖1可以看出，本實施例制備的鹽酸普羅帕酮緩釋片在0-15小時內(nèi)緩慢釋放，在15小時時釋放率達到100％。對市售的同樣進行如上釋放研究，圖2示出了實施例1制備的鹽酸普羅帕酮緩釋片與市售的的藥物釋放曲線的對比圖，由圖2可以看出，本發(fā)明制備的鹽酸普羅帕酮緩釋片具有與市售的相似的藥物釋放情況。實施例2在本實施例中，鹽酸普羅帕酮緩釋片膠囊劑配方如表2所示。表2組分質(zhì)量質(zhì)量百分比鹽酸普羅帕酮425mg90％羥丙甲纖維素10mg2％甘露醇20mg4％玉米淀粉20mg4％硬脂酸鎂2.5mg0.5％制備方法與實施例1不同之處僅在于，打片制備得到的微片直徑為5mm，高為6mm，每微片含有鹽酸普羅帕酮85mg，將5片鹽酸普羅帕酮緩釋微片裝入膠囊。以實施例1中相同的方法，對得到的鹽酸普羅帕酮緩釋片進行藥物釋放測定，結(jié)果如圖3所示，由圖3可以看出，本實施例制備的鹽酸普羅帕酮緩釋微片在0-15小時內(nèi)緩慢釋放，在15小時時釋放率達到93％。實施例3在本實施例中，鹽酸普羅帕酮緩釋片膠囊劑配方如表3所示。表3制備方法與實施例1不同之處僅在于，打片制備得到的微片直徑為6mm，高為8mm，每片含有鹽酸普羅帕酮106.25mg，將4片鹽酸普羅帕酮緩釋片裝入膠囊。以實施例1中相同的方法，對得到的鹽酸普羅帕酮緩釋片進行藥物釋放測定，結(jié)果如圖4所示，由圖4可以看出，本實施例制備的鹽酸普羅帕酮緩釋微片在0-15小時內(nèi)緩慢釋放，在15小時時釋放率達到100％。實施例4在本實施例中，鹽酸普羅帕酮緩釋片膠囊劑配方如表4所示。表4組分質(zhì)量質(zhì)量百分比鹽酸普羅帕酮425mg82％聚維酮15mg3％微晶纖維素40mg8％硬脂酸鎂2.5mg0.5％制備方法與實施例1不同之處僅在于，打片制備得到的微片直徑為4mm，高為6mm，每片含有鹽酸普羅帕酮70.83mg，將6片鹽酸普羅帕酮緩釋片裝入膠囊。以實施例1中相同的方法，對得到的鹽酸普羅帕酮緩釋片進行藥物釋放測定，結(jié)果如圖5所示，由圖5可以看出，本實施例制備的鹽酸普羅帕酮緩釋微片在0-15小時內(nèi)緩慢釋放，在15小時時釋放率達到100％。申請人聲明，本發(fā)明通過上述實施例來說明本發(fā)明的鹽酸普羅帕酮緩釋片膠囊劑及其制備方法和應(yīng)用，但本發(fā)明并不局限于上述實施例，即不意味著本發(fā)明必須依賴上述實施例才能實施。所屬
技術(shù)領(lǐng)域：
的技術(shù)人員應(yīng)該明了，對本發(fā)明的任何改進，對本發(fā)明所選用原料的等效替換及輔助成分的添加、具體方式的選擇等，均落在本發(fā)明的保護范圍和公開范圍之內(nèi)。當前第1頁1 2 3