背景技術(shù)：

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本申請的一方面提供了一種治療或預(yù)防哺乳動物的癌癥的方法，該方法包括：(a)從來自哺乳動物的腫瘤樣本中分離t細胞，其中分離的t細胞是耗竭的和/或分化的，并且分離的t細胞對來自哺乳動物的腫瘤樣本表達的腫瘤特異性抗原具有抗原特異性，其中腫瘤特異性抗原是腫瘤特異性新生抗原或具有腫瘤特異性驅(qū)動突變的抗原；并且任選地擴增分離的腫瘤抗原特異性t細胞的數(shù)量；和(b)向哺乳動物施用(i)(a)的分離的t細胞和(ii)特異性刺激針對腫瘤特異性抗原的免疫應(yīng)答的疫苗，所述分離的t細胞對腫瘤特異性抗原具有抗原特異性。

2、本申請的一方面提供了一種治療或預(yù)防患有腫瘤的哺乳動物的癌癥的方法，該方法包括：(a)從患有腫瘤的哺乳動物的生物樣本中分離t細胞；(b)將包含編碼外源性受體的核苷酸序列的核酸引入分離的t細胞中，所述外源性受體對由哺乳動物的腫瘤表達的腫瘤特異性抗原具有抗原特異性，以產(chǎn)生表達外源性受體的t細胞，其中腫瘤特異性抗原是腫瘤特異性新生抗原或具有腫瘤特異性驅(qū)動突變的抗原；并且任選地擴增表達外源性受體的t細胞的數(shù)量；以及(c)向哺乳動物施用(i)表達(b)的外源性受體的t細胞和(ii)特異性刺激針對腫瘤特異性抗原的免疫應(yīng)答的疫苗，其中所述外源性受體對腫瘤特異性抗原具有抗原特異性。

技術(shù)特征：

1.一種用于治療或預(yù)防哺乳動物的癌癥的用途的組合，其包含：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途的組合，其中所述分離的腫瘤抗原特異性t細胞的數(shù)量被擴增。

3.一種用于治療或預(yù)防患有腫瘤哺乳動物的癌癥的用途的組合，其包含：

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的用途的組合，其中表達所述外源性受體的t細胞的數(shù)量被擴增。

5.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的用途的組合，其中從所述生物樣本中分離的t細胞是耗竭的和/或分化的。

6.根據(jù)權(quán)利要求3-5中任一項所述的用途的組合，其中所述生物樣本是所述腫瘤的樣本。

7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項所述的用途的組合，其中所述分離的t細胞是til。

8.根據(jù)權(quán)利要求3-5中任一項所述的用途的組合，其中所述生物樣本是外周血樣本。

9.根據(jù)權(quán)利要求3-8中任一項所述的用途的組合，其中所述外源性受體是t細胞受體(tcr)。

10.根據(jù)權(quán)利要求3-8中任一項所述的用途的組合，其中所述外源性受體是嵌合抗原受體(car)。

11.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項所述的用途的組合，其中將(i)和(ii)同時施用于所述哺乳動物。

12.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項所述的用途的組合，其中將(i)和(ii)在同一組合物中一起施用于所述哺乳動物。

13.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項所述的用途的組合，其中將(i)和(ii)依次施用于所述哺乳動物。

14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的用途的組合，其中在(ii)之前將(i)施用于所述哺乳動物。

15.根據(jù)權(quán)利要求13所述的用途的組合，其中在(i)之前將(ii)施用于所述哺乳動物。

16.根據(jù)權(quán)利要求13所述的用途的組合，其中在將(ii)施用于所述哺乳動物之前的24小時內(nèi)，將(i)施用于所述哺乳動物。

17.根據(jù)權(quán)利要求13所述的用途的組合，其中在將(ii)施用于所述哺乳動物后的24小時內(nèi)，將(i)施用于所述哺乳動物。

18.根據(jù)權(quán)利要求1-17中任一項所述的用途的組合，其中所述腫瘤特異性驅(qū)動突變是：突變的alk、突變的apc、突變的atrx、突變的braf、突變的cdkn2a、突變的ddx3x、突變的dnmt3a、突變的egfr、突變的esr1、突變的ewsr1、突變的fgfr1、突變的fli1、突變的hras、突變的idh1、突變的idh2、突變的kmt2c、突變的kras、突變的myc、突變的notch1、突變的nras、突變的pik3ca、突變的ptch1、突變的pten、突變的rb1、突變的runx1、突變的setd2、突變的smarca4、突變的stk11或突變的tp53。

19.根據(jù)權(quán)利要求1-18中任一項所述的用途的組合，其中所述疫苗為：癌細胞疫苗、結(jié)合多糖疫苗、樹突狀細胞疫苗、dna疫苗、滅活疫苗、減毒活疫苗、納米顆粒疫苗、肽疫苗、蛋白質(zhì)疫苗、重組疫苗、rna疫苗、亞單位疫苗或病毒疫苗。

20.根據(jù)權(quán)利要求1-19中任一項所述的用途的組合，其中所述分離的t細胞表達以下t細胞耗竭標志物中的任意一種或多種：

21.根據(jù)權(quán)利要求1-20中任一項所述的用途的組合，其中已對所述腫瘤進行了表達所述腫瘤特異性抗原的篩選。

22.根據(jù)權(quán)利要求1-21中任一項所述的用途的組合，其中向所述哺乳動物施用不超過單劑的所述疫苗。

23.根據(jù)權(quán)利要求1-21中任一項所述的用途的組合，其中向所述哺乳動物施用兩劑、三劑或更多劑的所述疫苗。

24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的用途的組合，其中從向所述哺乳動物施用所述t細胞的第一天開始，每隔一天向所述哺乳動物施用所述疫苗。

25.根據(jù)權(quán)利要求1-24中任一項所述的用途的組合，其中所述分離的t細胞表達以下分化標志物中的任意一種或多種：

26.根據(jù)權(quán)利要求1-25中任一項所述的用途的組合，其中所述疫苗通過肌內(nèi)、皮下、靜脈內(nèi)或腹膜內(nèi)施用于所述哺乳動物。

27.根據(jù)權(quán)利要求1-26中任一項所述的用途的組合，其中所述t細胞通過靜脈內(nèi)或腹膜內(nèi)施用于所述哺乳動物。

28.根據(jù)權(quán)利要求1-27中任一項所述的用途的組合，其中所述分離的t細胞是cd4+。

29.根據(jù)權(quán)利要求1-27中任一項所述的用途的組合，其中所述分離的t細胞是cd8+。

30.根據(jù)權(quán)利要求1-29中任一項所述的用途的組合，其中所述哺乳動物是人。

31.根據(jù)權(quán)利要求1-30中任一項所述的用途的組合，其中將(i)和(ii)在彼此的24小時內(nèi)施用于所述哺乳動物。

32.根據(jù)權(quán)利要求1-31中任一項所述的用途的組合，其中將佐劑施用于所述哺乳動物。

33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的用途的組合，其中所述佐劑包括抗cd40抗體或抗pd-1抗體。

34.根據(jù)權(quán)利要求1-33中任一項所述的用途的組合，其中所述腫瘤特異性新生抗原是由所述哺乳動物的腫瘤獨有的一個或多個體細胞突變編碼的個體化新生抗原，任選地其中所述腫瘤特異性新生抗原不是腫瘤特異性驅(qū)動突變。

35.根據(jù)權(quán)利要求1-34中任一項所述的用途的組合，其中分離的t細胞是終末分化的。

36.一種治療或預(yù)防哺乳動物的癌癥的方法，所述方法包括：

37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其包括擴增所述分離的腫瘤抗原特異性t細胞的數(shù)量。

38.一種治療或預(yù)防患有腫瘤的哺乳動物的癌癥的方法，所述方法包括：

39.根據(jù)權(quán)利要求38所述的方法，包括擴增表達所述外源性受體的t細胞的數(shù)量。

40.根據(jù)權(quán)利要求38或39所述的方法，其中從所述生物樣本分離的t細胞是耗竭的和/或分化的。

41.根據(jù)權(quán)利要求38-40中任一項所述的方法，其中所述生物樣本是所述腫瘤的樣本。

42.根據(jù)權(quán)利要求36-41中任一項所述的方法，其中所述分離的t細胞是til。

43.根據(jù)權(quán)利要求38-40中任一項所述的方法，其中所述生物樣本是外周血樣本。

44.根據(jù)權(quán)利要求38-43中任一項所述的方法，其中所述外源性受體是t細胞受體(tcr)。

45.根據(jù)權(quán)利要求38-43中任一項所述的方法，其中所述外源性受體是嵌合抗原受體(car)。

46.根據(jù)權(quán)利要求36-45中任一項的方法，其中將(i)和(ii)同時施用于所述哺乳動物。

47.根據(jù)權(quán)利要求36-46中任一項所述的方法，其中將(i)和(ii)在同一組合物中一起施用于所述哺乳動物。

48.根據(jù)權(quán)利要求36-45中任一項所述的方法，其中將(i)和(ii)依次施用于所述哺乳動物。

49.根據(jù)權(quán)利要求48所述的方法，其中在(ii)之前將(i)施用于所述哺乳動物。

50.根據(jù)權(quán)利要求48所述的方法，其中在(i)之前將(ii)施用于所述哺乳動物。

51.根據(jù)權(quán)利要求48所述的方法，其中在將(ii)施用于所述哺乳動物之前的24小時內(nèi)，將(i)施用于所述哺乳動物。

52.根據(jù)權(quán)利要求48所述的方法，其中在將(ii)施用于所述哺乳動物后24小時內(nèi)，將(i)施用于所述哺乳動物。

53.根據(jù)權(quán)利要求36-52中任一項所述的方法，其中所述腫瘤特異性驅(qū)動突變是：突變的alk、突變的apc、突變的atrx、突變的braf、突變的cdkn2a、突變的ddx3x、突變的dnmt3a、突變的egfr、突變的esr1、突變的ewsr1、突變的fgfr1、突變的fli1、突變的hras、突變的idh1、突變的idh2、突變的kmt2c、突變的kras、突變的myc、突變的notch1、突變的nras、突變的pik3ca、突變的ptch1、突變的pten、突變的rb1、突變的runx1、突變的setd2、突變的smarca4、突變的stk11或突變的tp53。

54.根據(jù)權(quán)利要求36-53任一項所述的方法，其中所述疫苗為：癌細胞疫苗、結(jié)合多糖疫苗、樹突狀細胞疫苗、dna疫苗、滅活疫苗、減毒活疫苗、納米顆粒疫苗、肽疫苗、蛋白質(zhì)疫苗、重組疫苗、rna疫苗、亞單位疫苗或病毒疫苗。

55.根據(jù)權(quán)利要求36-54中任一項所述的方法，其中所述分離的t細胞表達以下t細胞耗竭標志物中的任意一種或多種：

56.根據(jù)權(quán)利要求36-55中任一項所述的方法，其還包括篩選表達所述腫瘤特異性抗原的腫瘤。

57.根據(jù)權(quán)利要求36-56中任一項所述的方法，包括向所述哺乳動物施用不超過單劑的疫苗。

58.根據(jù)權(quán)利要求36-56中任一項所述的方法，包括向所述哺乳動物施用兩劑、三劑或更多劑的疫苗。

59.根據(jù)權(quán)利要求58的方法，包括從向所述哺乳動物施用所述t細胞的第一天開始，每隔一天向所述哺乳動物施用疫苗。

60.根據(jù)權(quán)利要求36-59中任一項的方法，其中所述分離的t細胞表達以下分化標志物中的任意一種或多種：

61.根據(jù)權(quán)利要求36-60中任一項所述的方法，其包括通過肌內(nèi)、皮下、靜脈內(nèi)或腹膜內(nèi)向所述哺乳動物施用所述疫苗。

62.根據(jù)權(quán)利要求36-61中任一項所述的方法，其包括通過靜脈內(nèi)或腹膜內(nèi)向所述哺乳動物施用所述t細胞。

63.根據(jù)權(quán)利要求36-62中任一項的方法，其中所述分離的t細胞是cd4+。

64.根據(jù)權(quán)利要求36-62中任一項所述的方法，其中所述分離的t細胞是cd8+。

65.根據(jù)權(quán)利要求36-64中任一項所述的方法，其中所述哺乳動物是人。

66.根據(jù)權(quán)利要求36-65中任一項的方法，其中將(i)和(ii)在彼此的24小時內(nèi)施用于所述哺乳動物。

67.權(quán)利要求36-66中任一項的方法，其還包括向所述哺乳動物施用佐劑。

68.權(quán)利要求67的方法，其中所述佐劑包括抗cd40抗體或抗pd-1抗體。

69.根據(jù)權(quán)利要求36-68中任一項的方法，其中所述腫瘤特異性新生抗原是由所述哺乳動物的腫瘤獨有的一個或多個體細胞突變編碼的個體化新生抗原，任選地其中所述腫瘤特異性新生抗原不是腫瘤特異性驅(qū)動突變。

70.根據(jù)權(quán)利要求36-69中任一項的方法，其中所述分離的t細胞是終末分化的。

技術(shù)總結(jié)
本申請公開了治療或預(yù)防哺乳動物的癌癥的方法，所述方法包括:(a)從來自哺乳動物的腫瘤樣本中分離T細胞，其中分離的T細胞是衰竭的和/或分化，并且分離的T細胞對由來自所述哺乳動物的腫瘤樣本表達的腫瘤特異性抗原具有抗原特異性，其中所述腫瘤特異性抗原是腫瘤特異性新生抗原或具有腫瘤特異性驅(qū)動突變的抗原；以及任選地擴增分離的腫瘤抗原特異性T細胞的數(shù)量；和(b)向所述哺乳動物施用(i)(a)的分離的T細胞和(ii)特異性刺激針對所述腫瘤特異性抗原的免疫應(yīng)答的疫苗，所述分離的T細胞對所述腫瘤特異性抗原具有抗原特異性。

技術(shù)研發(fā)人員：S·克里希那,Z·于,K·花田,S·A·羅森博格
受保護的技術(shù)使用者：美國政府(由衛(wèi)生和人類服務(wù)部的部長所代表)
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/19