本發(fā)明涉及一種包含莫昔克丁的微粒的制備方法及包含由該制備方法制備的微粒的緩釋注射劑組合物。

背景技術(shù)：

1、心絲蟲(heartworm?disease，hwd)是一種被稱為犬惡絲蟲(dirofilariaimmitis)的寄生蟲，其通過蚊子傳播，并感染狗、貓及黃鼬。顧名思義，心絲蟲寄生在哺乳動(dòng)物的心臟。

2、心絲蟲的成蟲可生長至30cm，主要寄生在肺動(dòng)脈及右心室。成熟的雌性和雄性心絲蟲會(huì)產(chǎn)生非常小的幼蟲，稱為微絲蚴(microfilariae，l1)。這些幼蟲寄生在被感染的動(dòng)物的血液中，并且通過蚊子傳播給其他動(dòng)物。進(jìn)入蚊子體內(nèi)的l1兩周后具有感染能力，并且具有感染能力的幼蟲再次通過蚊子傳播給其他動(dòng)物。感染到其他動(dòng)物的幼蟲會(huì)經(jīng)歷幾個(gè)生長階段，并在3個(gè)月至4個(gè)月后遷移到肺動(dòng)脈。這些成熟的心絲蟲成蟲平均存活5年至7年，并且雌性和雄性心絲蟲通過繁殖產(chǎn)生大量幼蟲。

3、在感染的動(dòng)物的心臟和肺動(dòng)脈中可寄生至少1只至多達(dá)200只的心絲蟲。感染會(huì)導(dǎo)致肺動(dòng)脈增厚并發(fā)炎，為了躲避心絲蟲并將血液輸送到肺部，心臟需要做更多的工作。另外，肺部也會(huì)發(fā)生炎癥。當(dāng)感染的心絲蟲的數(shù)量較少時(shí)，可能沒有特殊癥狀，但通常感染心絲蟲的動(dòng)物可能會(huì)表現(xiàn)出忌諱運(yùn)動(dòng)、咳嗽和體重減輕等早期癥狀。當(dāng)感染嚴(yán)重時(shí)，可出現(xiàn)劇烈咳嗽、呼吸困難、心力衰竭等癥狀。當(dāng)感染心絲蟲的動(dòng)物出現(xiàn)這些癥狀時(shí)，也可產(chǎn)生死于心力衰竭的情況。

4、若經(jīng)診斷證實(shí)感染心絲蟲，則可用砷類藥物(硫胂胺(caparsolate))殺死心絲蟲成蟲，或者可使用美拉索明(melarsomine)進(jìn)行治療。然而，所述治療劑均具有副作用，如嚴(yán)重刺激注射部位及對(duì)肝臟和腎臟具有一定程度的損害。

5、由此，在感染心絲蟲之前進(jìn)行預(yù)防既經(jīng)濟(jì)又安全。預(yù)防在6周齡至8周齡時(shí)進(jìn)行。心絲蟲預(yù)防藥物包括每天服用的乙胺嗪(diethylcarbamazine，dec)或每月服用的伊維菌素(ivermectin)、米爾貝霉素(milbemycin)、莫昔克丁(moxidectin)及塞拉菌素(selamectin)等。若正確施用預(yù)防藥物，則預(yù)防效果均顯著，但是從需要每天或每月服用這一點(diǎn)來看，只要不小心漏服幾次就可能暴露于感染的風(fēng)險(xiǎn)中。

6、由此，需要開發(fā)一種心絲蟲預(yù)防藥物，其使用可預(yù)防心絲蟲的莫昔克丁，通過一次施用保持3個(gè)月以上的藥效，因此改善施用便利性。

7、現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)

8、專利文獻(xiàn)

9、專利文獻(xiàn)1kr10-2006-0005472a1

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、發(fā)明要解決的問題

2、本發(fā)明的目的在于，提供一種包含莫昔克丁的微粒的制備方法及包含由該制備方法制備的微粒的緩釋注射劑組合物。

3、本發(fā)明的另一目的在于，提供一種包含莫昔克丁的微粒的制備方法，其中，通過制備粒子性狀光滑，粒子的平均直徑均勻且直徑的分布跨度窄的微粒，即使施用所述微粒也可防止莫昔克丁的初期突釋，并通過控制藥物的釋放來恒定地保持3個(gè)月以上有效的莫昔克丁的濃度，并且用作注射劑時(shí)，可減少異物感及疼痛。

4、本發(fā)明的又一目的在于，提供一種包含莫昔克丁的微粒，與現(xiàn)有半衰期短因而需要每月定期施用的現(xiàn)有心絲蟲預(yù)防藥物不同，當(dāng)施用包含莫昔克丁的微粒時(shí)，由于莫昔克丁持續(xù)釋放3個(gè)月以上，因此可保持心絲蟲預(yù)防效果。

5、用于解決問題的手段

6、為了實(shí)現(xiàn)所述目的，本發(fā)明涉及一種包含莫昔克丁的微粒的制備方法可包括：步驟1)，將生物降解聚合物及莫昔克丁溶解于有機(jī)溶劑中，以制備油相溶液；步驟2)，將表面活性劑溶解于水中，以制備水相溶液；步驟3)，將所述步驟1)的油相溶液注入到直線方向的微通道中，使其流動(dòng)；步驟4)，將所述步驟2)的水相溶液注入至形成在兩側(cè)面或一側(cè)面的微通道中并使其流動(dòng)，以能夠與所述步驟3)的油相溶液沿著直線方向流動(dòng)的微通道形成交叉點(diǎn)，并且所述油相溶液的流動(dòng)和水相溶液的流動(dòng)交叉，以制備均勻地包含莫昔克丁的微粒；步驟5)，收集在所述步驟4)的交叉點(diǎn)上生成的微粒；步驟6)，通過攪拌所述步驟5)中收集的微粒來蒸發(fā)并去除所述微粒中存在的有機(jī)溶劑；以及步驟7)，清洗并干燥所述步驟6)的微粒。所述生物降解聚合物的固有粘度可以為0.1dl/g至1dl/g，所述微粒的粒子平均直徑(mv)可以為60μm至110μm。

7、所述油相溶液與水相溶液的流量比可以為1:45以上。

8、所述微粒可以是球形，所述微粒中可均勻地包含莫昔克丁。

9、所述微粒的變異系數(shù)(coefficient?of?variation，cv)可以為5％至20％。

10、所述微?？梢砸?:1至12:1的重量比例包含生物降解聚合物及莫昔克丁。

11、所述微?？沙掷m(xù)釋放莫昔克丁3個(gè)月以上。

12、所述生物降解聚合物可選自由聚丙交酯(pla)、聚丙交酯-乙交酯共聚物(plga)、聚磷腈、聚亞胺基碳酸酯、聚磷酸酯、聚酸酐、聚原酸酯、聚己內(nèi)酯、聚羥基戊酸酯、聚羥基丁酸酯、聚氨基酸及它們的混合組成的組中。

13、本發(fā)明的另一實(shí)施例的包含莫昔克丁的緩釋注射劑組合物，所述組合物可包含：包含莫昔克丁的微粒；以及懸浮液。

14、發(fā)明效果

15、本發(fā)明可通過制備粒子性狀光滑，粒子的平均直徑均勻且直徑的分布跨度窄的微粒，即使施用所述微粒也可防止莫昔克丁的初期突釋，并通過控制藥物的釋放來恒定地保持3個(gè)月以上有效的莫昔克丁的濃度，并且用作注射劑時(shí)，可減少異物感及疼痛。

16、另外，與現(xiàn)有半衰期短因而需要每月定期施用的現(xiàn)有心絲蟲預(yù)防藥物不同，當(dāng)施用包含莫昔克丁的微粒時(shí)，由于莫昔克丁能夠持續(xù)釋放3個(gè)月以上，因此可保持心絲蟲預(yù)防效果。

技術(shù)特征：

1.一種包含莫昔克丁的微粒的制備方法，其中，

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的包含莫昔克丁的微粒的制備方法，其中，

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的包含莫昔克丁的微粒的制備方法，其中，

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的包含莫昔克丁的微粒的制備方法，其中，

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的包含莫昔克丁的微粒的制備方法，其中，

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的包含莫昔克丁的微粒的制備方法，其中，

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的包含莫昔克丁的微粒的制備方法，其中，

8.一種包含莫昔克丁的緩釋注射劑組合物，其中，

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明涉及一種包含莫昔克丁的微粒及其制備方法，與現(xiàn)有半衰期短因而需要每天或每月給藥的現(xiàn)有心絲蟲預(yù)防藥物不同，當(dāng)給藥包含莫昔克丁的微粒時(shí)，由于莫昔克丁持續(xù)釋放3個(gè)月以上，因此可保持心絲蟲預(yù)防效果。另外，通過制備具有一定的粒子平均直徑且直徑的分布跨度窄的微粒，即使在施用所述微粒也可防止莫昔克丁的初期突釋，可通過控制藥物的釋放來恒定地保持3個(gè)月以上有效的莫昔克丁的濃度，并且用作注射劑時(shí)，可減少異物感及疼痛。

技術(shù)研發(fā)人員：金株希,李尚魯
受保護(hù)的技術(shù)使用者：創(chuàng)技公司株式會(huì)社
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/10