本發(fā)明涉及一種parp7抑制劑與pd-1或pd-l1抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用，尤其涉及一種具有協(xié)同增效作用的在制備治療癌癥的藥物中的聯(lián)合應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、parp7作為monoparp蛋白家族的成員之一，是一種新的細(xì)胞中核酸感應(yīng)器的負(fù)調(diào)控因子，并在腫瘤中過度表達(dá)。由于癌細(xì)胞可以通過parp7來抑制干擾素信號，“躲藏”在免疫系統(tǒng)之外，因此許多癌細(xì)胞都依賴parp7而存活。抑制parp7可恢復(fù)細(xì)胞內(nèi)的干擾素信號傳導(dǎo)，恢復(fù)機(jī)體的先天和適應(yīng)性免疫，進(jìn)而抑制癌細(xì)胞的生長。

2、pd-1(programmed?cell?death?protein?1，程序性死亡受體1)屬于免疫球蛋白超家族成員，是一種位于t淋巴細(xì)胞表面的免疫抑制分子，其通過與腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的配體蛋白——pd-l1相結(jié)合，來傳導(dǎo)抑制性的信號，抑制t淋巴細(xì)胞的增殖以及細(xì)胞因子的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸和生長。因此，阻止pd-1與pd-l1相結(jié)合，恢復(fù)被抑制的t淋巴細(xì)胞的殺傷能力，可以有效抑制腫瘤細(xì)胞的生長。

3、雖然pd-1和pd-l1抑制劑在治療癌癥上已取得較大的進(jìn)展，但單藥使用時(shí)對于大多數(shù)患者的響應(yīng)較為微弱，適用范圍較窄，目前認(rèn)為腫瘤突變負(fù)荷高、pd-l1高表達(dá)的患者更易從中獲益。同時(shí)，針對三陰性乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、輸卵管癌、原發(fā)性腹膜癌、前列腺癌、肺癌、胃癌、肝癌、腎癌、胰腺癌、結(jié)腸癌等，特別是胰腺癌和三陰性乳腺癌的惡性程度高、預(yù)后差，單一使用parp7抑制劑不能對胰腺癌和三陰性乳腺癌起到滿意的治療效果。

4、us20220265654a1公開了一種parp7抑制劑——pbn2397與pembrolizumab的聯(lián)合應(yīng)用，雖然聯(lián)合用藥是一種有效的治療方案，但是針對一些惡性腫瘤，臨床上仍需要開發(fā)出多種有效的治療方案。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、發(fā)明目的：本發(fā)明旨在提供了一種具有協(xié)同增效作用的parp7抑制劑與pd-1或pd-l1抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用。

2、技術(shù)方案：本發(fā)明所述的應(yīng)用為parp7抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽與pd-1或pd-l1抑制劑在制備治療癌癥的藥物中的聯(lián)合應(yīng)用，其中，所述parp7抑制劑優(yōu)選自以下任一化合物：

3、

4、進(jìn)一步地，更優(yōu)選自以下任一化合物：

5、

6、

7、進(jìn)一步地，所述pd-1抑制劑優(yōu)選自帕博利珠單抗(pembrolizumab)、納武利尤單抗(nivolumab)、特瑞普利單抗(toripalimab)、信迪利單抗(sintilimab)、卡瑞麗珠單抗(camrelizumab)、替雷利珠單抗(tislelizumab)、派安普利單抗(penpulimab)、賽帕利單抗(zimberelimab)、瑞弗利單抗(retifanlimab)或普特利單抗(pucotenlimab)；更優(yōu)選自帕博利珠單抗(pembrolizumab)、納武利尤單抗(nivolumab)、特瑞普利單抗(toripalimab)、信迪利單抗(sintilimab)、卡瑞麗珠單抗(camrelizumab)、替雷利珠單抗(tislelizumab)、派安普利單抗(penpulimab)或賽帕利單抗(zimberelimab)。所述pd-l1抑制劑選自阿替珠單抗(atezolizumab)、度伐單抗(durvalumab)或阿維單抗(avelumab)。

8、本發(fā)明所述的聯(lián)合應(yīng)用的機(jī)理如下：

9、從parp7抑制劑和pd-1或pd-l1抑制劑的抗腫瘤機(jī)理可知，由于pd-1或pd-l1抑制劑能夠恢復(fù)t淋巴細(xì)胞的增殖以及促進(jìn)細(xì)胞因子的產(chǎn)生，從而提高殺傷腫瘤細(xì)胞的效果；而parp7抑制劑通過恢復(fù)tbk1的磷酸化，促進(jìn)一型干擾素的釋放，從而招募自然殺傷細(xì)胞和細(xì)胞毒性t淋巴細(xì)胞到腫瘤部位，起到殺死腫瘤細(xì)胞的作用。所以，聯(lián)用pd-1或pd-l1抑制劑和parp7抑制劑后可以減輕pd-l1介導(dǎo)的t細(xì)胞活性抑制并恢復(fù)細(xì)胞毒性t淋巴細(xì)胞的殺傷腫瘤作用，從而發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用。

10、進(jìn)一步地，所述parp7抑制劑的單次使用劑量優(yōu)選為0.05～400mg/kg，更優(yōu)選為0.1～100mg/kg，最優(yōu)選為25mg/kg或50mg/kg。所述pd-1抑制劑的單次使用劑量優(yōu)選為0.05～40mg/kg，更優(yōu)選為0.1～10mg/kg，最優(yōu)選為0.25mg/kg或2.5mg/kg。

11、更進(jìn)一步地，所述聯(lián)合應(yīng)用優(yōu)選為化合物a-2與pd-1抑制劑聯(lián)用，其中pd-1抑制劑優(yōu)選為信迪利單抗(sintilimab)；二者單次給藥劑量比為10:1～100:1，更優(yōu)選為10:1～20:1，最優(yōu)選為10:1、20:1和100:1；在每個(gè)給藥頻次計(jì)算周期內(nèi)優(yōu)選為2次給藥。更優(yōu)選為化合物a-2(每次25mg/kg，每天2次)與信迪利單抗(每次0.25mg/kg，每周2次)聯(lián)用、化合物a-2(每次25mg/kg，每天2次)與信迪利單抗(每次2.5mg/kg，每周2次)聯(lián)用、化合物a-2(每次50mg/kg，每天2次)與信迪利單抗(每次2.5mg/kg，每周2次)聯(lián)用。

12、聯(lián)用方式可以為口服或注射給藥，具體為腹腔內(nèi)、皮下、靜脈內(nèi)或肌肉內(nèi)注射。

13、更進(jìn)一步地，所述癌癥為中晚期實(shí)體瘤或血液瘤；具體優(yōu)選為三陰性乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、輸卵管癌、原發(fā)性腹膜癌、前列腺癌、肺癌、胃癌、肝癌、腎癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌；更優(yōu)選為胰腺癌、三陰性乳腺癌、結(jié)直腸癌、肺癌；最優(yōu)選為結(jié)直腸癌、胰腺癌、三陰性乳腺癌。

14、有益效果：與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下顯著優(yōu)點(diǎn)：

15、具有優(yōu)異的協(xié)同增效抗腫瘤作用，尤其是體內(nèi)依然可以顯著抑制腫瘤增殖，甚至能夠完全消退腫瘤。

技術(shù)特征：

1.一種parp7抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽與pd-1或pd-l1抑制劑在制備治療癌癥的藥物中的聯(lián)合應(yīng)用，其特征在于，所述parp7抑制劑選自以下任一化合物：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述pd-1抑制劑選自帕博利珠單抗、納武利尤單抗、特瑞普利單抗、信迪利單抗、卡瑞麗珠單抗、替雷利珠單抗、派安普利單抗、賽帕利單抗、瑞弗利單抗或普特利單抗。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述pd-l1抑制劑選自阿替珠單抗、度伐單抗或阿維單抗。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述parp7抑制劑選自以下任一化合物：

5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征在于，所述pd-1抑制劑選自帕博利珠單抗、納武利尤單抗、特瑞普利單抗、信迪利單抗、卡瑞麗珠單抗、替雷利珠單抗、派安普利單抗或賽帕利單抗。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述parp7抑制劑的單次使用劑量為0.05～400mg/kg，所述pd-1抑制劑的單次使用劑量為0.05～40mg/kg。

7.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的應(yīng)用，其特征在于，所述parp7抑制劑的單次使用劑量為0.1～100mg/kg，所述pd-1抑制劑的單次使用劑量為0.1～10mg/kg。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的癌癥為中晚期實(shí)體瘤或血液瘤。

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的癌癥為三陰性乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、輸卵管癌、原發(fā)性腹膜癌、前列腺癌、肺癌、胃癌、肝癌、腎癌、胰腺癌或結(jié)直腸癌。

10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的癌癥為胰腺癌、三陰性乳腺癌、結(jié)直腸癌或肺癌。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開了PARP7抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽與PD?1或PD?L1抑制劑在制備治療癌癥的藥物中的聯(lián)合應(yīng)用。該聯(lián)合應(yīng)用具有優(yōu)異的協(xié)同增效抗腫瘤作用，尤其是體內(nèi)依然可以顯著抑制腫瘤增殖，甚至能夠完全消退腫瘤。

技術(shù)研發(fā)人員：徐云根,古宏峰,劉備備,嚴(yán)文昕,王紅霞,鄒毅
受保護(hù)的技術(shù)使用者：中國藥科大學(xué)
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/10