本公開涉及包含抗組織因子抗體-藥物綴合物(adc)的藥物組合物。

背景技術(shù)：

1、血液凝固涉及一組引起血液凝結(jié)的復(fù)雜過(guò)程。組織因子(tf)在這些凝血過(guò)程中起重要作用。tf是絲氨酸蛋白酶因子viia?(fviia)的細(xì)胞表面受體。tf/fviia復(fù)合物催化無(wú)活性蛋白酶因子x?(fx)轉(zhuǎn)化成活性蛋白酶因子xa?(fxa)。fxa和它的輔因子fva形成凝血酶原酶復(fù)合物，所述凝血酶原酶復(fù)合物從凝血酶原產(chǎn)生凝血酶。凝血酶將可溶性血纖維蛋白原轉(zhuǎn)化成不溶性纖維蛋白股且催化許多其它凝血相關(guān)過(guò)程。

2、tf在多種類型的實(shí)體腫瘤上過(guò)度表達(dá)。在癌癥中，tf/fviia信號(hào)傳導(dǎo)可支持血管生成、腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。

3、本領(lǐng)域需要包含抗組織因子抗體-藥物綴合物(adc)的穩(wěn)定制劑，所述制劑可用于治療諸如實(shí)體腫瘤和癌癥的疾病或病癥。本公開解決此一需要。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本文提供包含抗組織因子抗體-藥物綴合物的藥物組合物。

2、在一些實(shí)施方案中，本文提供藥物組合物，所述藥物組合物包含：

3、(i)下式(i)的抗體-藥物綴合物：

4、

5、或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，

6、其中：

7、ab是組織因子(tf)抗體，其中ab包含vh-cdr1、vh-cdr2、vh-cdr3、vl-cdr1、vl-cdr2和vl-cdr3，其中vh-cdr1、vh-cdr2、vh-cdr3、vl-cdr1、vl-cdr2和vl-cdr3來(lái)自命名為25a3的抗體；

8、n是大于或等于1的整數(shù)；且

9、琥珀酰亞胺基通過(guò)共價(jià)鍵連接到ab；

10、(ii)緩沖劑；

11、(iii)張力劑；和

12、(iv)表面活性劑。

13、在一些實(shí)施方案中，琥珀酰亞胺基通過(guò)ab的半胱氨酸殘基連接到ab。

14、在一些實(shí)施方案中，緩沖劑是組氨酸，張力劑是蔗糖，且表面活性劑是聚山梨醇酯80。在一些實(shí)施方案中，本文所提供的藥物組合物包含本文所提供的抗體-藥物綴合物、組氨酸、鹽酸、蔗糖和聚山梨醇酯80。

15、在一些實(shí)施方案中，本文提供藥物組合物，所述藥物組合物包含5-20mg/ml的本文所提供的抗體-藥物綴合物、10-50mm組氨酸、5％-10％(w/v)蔗糖和0.01％-0.05％(w/v)聚山梨醇酯80，且其中藥物組合物具有介于5到6之間的ph值。

16、在一些實(shí)施方案中，本文提供藥物組合物，所述藥物組合物包含10mg/ml的本文所提供的抗體-藥物綴合物、20mm組氨酸、8％(w/v)蔗糖和0.02％(w/v)聚山梨醇酯80，且其中藥物組合物具有約5.5的ph值。

17、在另一方面中，本文提供本文所提供的藥物組合物，所述藥物組合物用于治療受試者的疾病或病癥。在一些實(shí)施方案中，藥物組合物是凍干的。在一些實(shí)施方案中，藥物組合物儲(chǔ)存在玻璃小瓶或聚碳酸酯瓶中。

18、在另一方面中，本文提供治療受試者的疾病或病癥的方法，所述方法包括向受試者施用本文所提供的藥物組合物。在一些實(shí)施方案中，疾病或病癥是癌癥。在一些實(shí)施方案中，癌癥選自由以下組成的組：非小細(xì)胞肺癌(nsclc)、尿路上皮癌、卵巢癌(例如上皮)、子宮頸癌(例如具有鱗狀細(xì)胞或腺癌組織學(xué))、頭頸癌(例如具有鱗狀細(xì)胞組織學(xué))和胰腺癌。在一些實(shí)施方案中，受試者是人受試者。

技術(shù)特征：

1.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含

2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述琥珀酰亞胺基通過(guò)所述ab的半胱氨酸殘基連接到所述ab。

3.如權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其中n選自由1、2、3和4組成的組，任選地其中n選自由3和4組成的組。

4.如權(quán)利要求1到3中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述抗體-藥物綴合物的藥物-抗體比(dar)是約1到約4，任選地約2到約4，進(jìn)一步任選地約3，又進(jìn)一步任選地約3.8。

5.如權(quán)利要求1到4中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述ab包含含有seq?id?no：37的氨基酸序列的vh和含有seq?id?no：38的氨基酸序列的vl。

6.如權(quán)利要求1到5中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述ab包含：

7.如權(quán)利要求1到6中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述緩沖劑是組氨酸，所述張力劑是蔗糖，且所述表面活性劑是聚山梨醇酯80；且其中所述藥物組合物還包含鹽酸。

8.如權(quán)利要求1到7中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，所述藥物組合物包含5-20mg/ml的所述抗體-藥物綴合物、10-50mm組氨酸、5％-10％(w/v)蔗糖和0.01％-0.05％(w/v)聚山梨醇酯80，且其中所述藥物組合物具有介于5到6之間的ph值。

9.如權(quán)利要求1到8中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，所述藥物組合物包含約10mg/ml的所述抗體-藥物綴合物、約20mm組氨酸、約8％(w/v)蔗糖和約0.02％(w/v)聚山梨醇酯80，且其中所述藥物組合物具有約5.5的ph值。

10.如權(quán)利要求1到9中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，所述藥物組合物用于治療受試者的疾病或病癥。

11.一種治療受試者的疾病或病癥的方法，所述方法包括向所述受試者施用如權(quán)利要求1到9中任一項(xiàng)所述的藥物組合物。

12.如權(quán)利要求10所述的藥物組合物或如權(quán)利要求11所述的方法，其中所述疾病或病癥是癌癥，所述癌癥任選地選自由以下組成的組：非小細(xì)胞肺癌(nsclc)、尿路上皮癌、卵巢癌(例如上皮)、子宮頸癌(例如具有鱗狀細(xì)胞或腺癌組織學(xué))、頭頸癌(例如具有鱗狀細(xì)胞組織學(xué))和胰腺癌。

13.如權(quán)利要求10到12中任一項(xiàng)所述的藥物組合物或方法，其中所述受試者是人受試者。

14.如權(quán)利要求1到9中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物是凍干的。

15.如權(quán)利要求1到9和14中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物儲(chǔ)存在玻璃小瓶或聚碳酸酯瓶中。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明提供藥物組合物，所述藥物組合物包含抗組織因子抗體?藥物綴合物(ADC)和醫(yī)藥學(xué)上可接受的賦形劑。

技術(shù)研發(fā)人員：馬克·雷諾斯,李慧,拉吉夫·默哈金
受保護(hù)的技術(shù)使用者：埃克塞里艾克西斯公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/10/10