背景技術(shù)：

1、腸易激綜合征(ibs)是最常見的胃腸道疾病之一，影響美國和歐洲約11％的人口，其中復(fù)發(fā)性腹痛與排便習(xí)慣的改變有關(guān)。常規(guī)上，ibs被視為具有與腸道運(yùn)動異常和內(nèi)臟痛覺高敏感性相關(guān)的身心因素的疾病與。盡管在消化道層面沒有明顯的生理異常，但是定量形態(tài)學(xué)和分子技術(shù)的應(yīng)用使得能夠在大部分ibs患者中，在組織、細(xì)胞和分子水平上顯示出胃腸道粘膜和/或管腔的一些改變。

2、還有一些實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，腸道微生物群的定性/定量組成對ibs的病理生理學(xué)也有影響。首先，前瞻性研究表明，3％到36％的腸道感染導(dǎo)致腸道微生物生態(tài)系統(tǒng)明顯破壞，從而導(dǎo)致新的ibs診斷，即感染后。其次，已經(jīng)在至少一個(gè)ibs患者亞群中發(fā)現(xiàn)了鞭毛蛋白(存在于居住在人類腸道的本地細(xì)菌鞭毛中的球狀蛋白)、毒素b和黏著斑蛋白(與腸道微生物群改變有關(guān))的抗體，以及人β防御素-2(抗菌誘導(dǎo)蛋白)水平的升高。這些數(shù)據(jù)表明，宿主對腸道微生物群的成分存在免疫反應(yīng)。此外，許多研究報(bào)告稱，ibs患者腸道微生物群的組成和穩(wěn)定性隨著時(shí)間的推移發(fā)生了變化。雖然這些研究并不全面，也無法得出明確的結(jié)論，但是仍然表明ibs患者的腸道微生物群與對照組相比存在顯著差異。

3、進(jìn)一步的證據(jù)表明，腸道微生物群的組成可能以某種方式影響ibs綜合征的病理生理，這與以下事實(shí)相關(guān)：在某些情況下，用益生菌和不可吸收的抗生素調(diào)節(jié)腸道菌群改善患者的癥狀，從而表明腸道細(xì)菌和宿主之間的相互作用在ibs患者癥狀的演變和產(chǎn)生過程中具有一定的影響。

4、益生菌被定義為活體微生物，當(dāng)以足量施用時(shí)，為宿主帶來健康益處。其功能包括：防止腸道中潛在有害細(xì)菌過度生長，增強(qiáng)該解剖區(qū)域?qū)Σ≡w入侵的抵抗力，誘導(dǎo)諸如細(xì)胞因子和抗菌肽等可溶性分子的分泌，以及增強(qiáng)上皮屏障功能。

5、科學(xué)文獻(xiàn)的綜述和meta分析表明，通常，屬于益生菌類的微生物能夠?yàn)閕bs綜合征提供治療效果。然而，與使用的益生菌無關(guān)，只有當(dāng)匯總來自不同研究的數(shù)據(jù)時(shí)，才能觀察到對癥狀的普遍有益效果。相反，根據(jù)所使用的益生菌類型對特定治療方法有應(yīng)答的個(gè)體亞組患者進(jìn)行的分析表明，施用益生菌在統(tǒng)計(jì)學(xué)上沒有明顯的益處。不同研究中使用的益生菌的各種物種、菌株和劑量，有時(shí)甚至是在非常有限的病例系列中進(jìn)行的研究，因此難以得出具體結(jié)論，即用于治療ibs的最佳益生菌策略是什么(如果有的話)。

6、此外，益生菌對人體產(chǎn)生其有益作用的作用機(jī)制在很大程度上并不完整，現(xiàn)有少數(shù)臨床研究報(bào)告稱，一些菌株具有抗炎特性和/或?qū)ξ⑸锶旱亩ㄐ?定量組成產(chǎn)生作用。事實(shí)上，一些特定的細(xì)菌菌株比其他菌株更能表明ibs患者體內(nèi)菌群失調(diào)的程度升高，而且濃度更高，包括布氏瘤胃球菌(ruminococcus?bromii)和瘤胃球菌屬(ruminococcus?spp)。

7、在臨床研究中，o'mahony?l.等人(gastroenterology?2005,128)報(bào)告了長雙歧桿菌嬰兒亞種(bifidobacterium?longum?subsp.infantis?35624)而非唾液乳桿菌(lactobacillus?salivarius)已被證實(shí)如何使ibs患者的il-10/il-12白細(xì)胞介素比率正?；?，這表明存在促炎性t輔助細(xì)胞1型免疫應(yīng)答。在一項(xiàng)健康志愿者研究中，ferrario?c.等人(j?nutr2014,144)報(bào)告稱，攝入干酪乳桿菌(l.casei)(cncm?i-1572)能夠顯著調(diào)節(jié)糞便中梭菌目(現(xiàn)已重新命名為真細(xì)菌目)細(xì)菌和丁酸鹽的水平，對宿主具有潛在的健康益處。此外，d'inca等人(dig?dis?sci?2011,56)表明，直腸施用干酪乳桿菌(cncm?i-1572)如何顯著降低輕度左側(cè)潰瘍性結(jié)腸炎患者的結(jié)腸粘膜中編碼tlr-4和il-1β的mrna水平，并且顯著增加il-10。

8、khlinov等人(experimental&clinical?gastroenterology,第1卷(6),2021-08-31,57-62頁)報(bào)告了一項(xiàng)針對用鹽酸美貝維林和含有低聚果糖的副干酪乳桿菌(l.paracasei)dg與用安慰劑治療ibs-c患者的研究。

9、值得注意的是，根據(jù)zheng等人發(fā)表在科學(xué)期刊j.syst.evol.microbiol.,70(4):2782-2858,2020的乳桿菌屬的重新分類，細(xì)菌菌株干酪乳桿菌(cncm?i-1572)或副干酪乳桿菌(cncm?i-1572)于2022年2月2日重新保藏為副干酪乳酪桿菌cncm?i-1572dsm?34154。上述兩個(gè)名稱可以互換，因?yàn)樗鼈兛偸侵竿环N細(xì)菌菌株。

10、cremon?c.等人的研究(ueg?journal,2018,6)報(bào)告了一項(xiàng)隨機(jī)試點(diǎn)臨床試驗(yàn)，該試驗(yàn)研究了副干酪乳酪桿菌dg?i-1572dsm?34154對腹瀉、便秘、混合型和不確定型排便(indefinite?alvus)的ibs患者臨床因素和微生物群組成的影響。具體而言，施用該菌株后，瘤胃球菌屬的細(xì)菌顯著降低，短鏈脂肪酸乙酸鹽和丁酸鹽增加，il-15降低。然而，無法證明ibs綜合征在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著降低。

11、因此，仍然需要能夠在ibs患者的腸道微生物群和/或炎癥因子水平上發(fā)揮作用并緩解其癥狀的特定益生菌療法，所述療法有效且安全，并且能克服與已知療法相關(guān)的缺點(diǎn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的是提供一種用于治療ibs患者(優(yōu)選非便秘型ibs患者)菌群失調(diào)的方法的益生菌，特別用于減少或降低所述患者的腸道微生物群中產(chǎn)氣柯林斯菌的存在。減少菌群失調(diào)也指降低腸道致病菌的豐度，例如平常擬桿菌(bacteroides?plebeius)、多雷菌屬(dorea?spp.)、布氏瘤胃球菌、瘤胃球菌屬、布勞特氏菌屬(blautia?spp.)和產(chǎn)氣柯林斯菌。

2、本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種益生菌，以有效、安全地緩解ibs患者(優(yōu)選非便秘型ibs患者)的腸道癥狀。

3、本發(fā)明的目的可實(shí)現(xiàn)這些目標(biāo)以及其他目標(biāo)，本發(fā)明提供了一種有效的益生菌，用于治療ibs患者的腸道微生物群的菌群失調(diào)，并且減輕所述疾病的癥狀。

技術(shù)特征：

1.一種屬于副干酪乳酪桿菌(lacticaseibacillus?paracasei)物種的細(xì)菌菌株，保藏號為副干酪乳酪桿菌dg?i-1572dsm?34154，其應(yīng)用于治療ibs患者的腸道微生物群的菌群失調(diào)的方法中，其中所述患者被分類為非便秘型。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述應(yīng)用的細(xì)菌，其中，所述ibs患者具有升高水平的產(chǎn)氣柯林斯菌(collinsella?aerofaciens)、平常擬桿菌(bacteroides?plebeius)、多雷菌屬(doreaspp.)、布氏瘤胃球菌(ruminococcus?bromii)、瘤胃球菌屬(ruminococcus?spp)、布勞特氏菌屬(blautia?spp)。

3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述應(yīng)用的細(xì)菌，其中，所述升高水平的產(chǎn)氣柯林斯菌、平常擬桿菌、多雷菌屬、布氏瘤胃球菌、瘤胃球菌屬、布勞特氏菌屬存在于有需要的ibs患者的糞便中。

4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述應(yīng)用的細(xì)菌，其中，所述受試者是ibs患者，優(yōu)選是非便秘型ibs患者。

5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述應(yīng)用的細(xì)菌，其中，所述細(xì)菌經(jīng)口服施用，優(yōu)選以人體補(bǔ)充劑plus膠囊的形式施用。

6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述應(yīng)用的細(xì)菌，其中，所述人體補(bǔ)充劑優(yōu)選每天施用兩次，持續(xù)時(shí)間優(yōu)選為4至24周，更優(yōu)選為8周至12周。

7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述應(yīng)用的細(xì)菌，其中，每個(gè)所述膠囊含有1x106至1x1012，更優(yōu)選1x108至1x1010，甚至更優(yōu)選10x109至50x109?cfu/膠囊。

8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述應(yīng)用的細(xì)菌，其中，所述細(xì)菌以固體形式存在于每個(gè)所述膠囊中，優(yōu)選以粉末、干燥或凍干的形式存在。

9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述應(yīng)用的細(xì)菌，其中，每日劑量可以包含每天1至4粒膠囊，優(yōu)選每天2至3粒膠囊。

10.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所述應(yīng)用的細(xì)菌，其中，所述細(xì)菌用于治療ibs患者、優(yōu)選非便秘型ibs患者的腹部癥狀的方法中。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明的目的在于將細(xì)菌菌株即副干酪乳酪桿菌CNCM?I?1572DSM?34154用于治療菌群失調(diào)的方法中，特別是IBS(腸易激綜合征)患者，優(yōu)選沒有便秘，且糞便中產(chǎn)氣柯林斯菌的含量較高的患者。

技術(shù)研發(fā)人員：A·比菲,S·D·古列爾梅蒂,W·菲奧里
受保護(hù)的技術(shù)使用者：阿爾法西格瑪股份公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/10