本公開涉及化學(xué)和/或?qū)τ丑w純的阿替卡普蘭(諸如純的結(jié)晶形式iii的阿替卡普蘭)、含有其的組合物以及其使用方法。

背景技術(shù)：

1、κ阿片受體(kor)及其天然配體強啡肽位于大腦中影響?yīng)勝p和應(yīng)激的區(qū)域，并可在情緒、應(yīng)激和成癮障礙中起關(guān)鍵作用。慢性應(yīng)激、物質(zhì)濫用和急性戒斷導(dǎo)致強啡肽表達(dá)增加，從而激活kor和隨后的下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路以抑制中腦邊緣多巴胺激增，進(jìn)而引起負(fù)面情感狀態(tài)。kor拮抗作用的行為藥理學(xué)已經(jīng)在快感缺乏、抑郁癥和焦慮的動物模型中進(jìn)行了測試，并發(fā)現(xiàn)具有有意義的效果，這可轉(zhuǎn)化為對人類的治療益處。kor拮抗劑可能通過調(diào)節(jié)與應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)的負(fù)面情感狀態(tài)而對治療情緒障礙患者有效。

2、阿替卡普蘭是一種治療被診斷患有抑郁癥的患者的有效方法。然而，阿替卡普蘭的合成途徑存在諸多困難，包括安全性問題、產(chǎn)率低和純度低，特別是在大規(guī)模生產(chǎn)時。

3、我們需要的是針對患有抑郁癥和任選地快感缺乏的患者的新化合物和治療。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、在一些方面，本公開提供了阿替卡普蘭的四氫呋喃溶劑化物：

2、

3、在其他方面，本公開提供了用于制備阿替卡普蘭的四氫呋喃溶劑化物的方法。

4、在另外的方面，本公開提供了根據(jù)本文所述的方法制備的阿替卡普蘭的四氫呋喃溶劑化物。

5、在又其他方面，本公開提供了組合物，該組合物包含結(jié)晶形式的阿替卡普蘭和基于組合物的重量計小于約0.05重量％的3,4-雙(4-((2-(3,5-二甲基苯基)吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)苯甲酰胺：

6、

7、在再另外的方面，本公開提供了用于制備結(jié)晶阿替卡普蘭的方法：

8、

9、在其他方面，本公開提供了根據(jù)本文所述的方法制備的結(jié)晶形式的阿替卡普蘭。

10、在另外的方面，本公開提供了用本文所述的組合物或結(jié)晶形式的阿替卡普蘭治療人類患者的重性抑郁障礙的方法。在某些實施方案中，患者先前對其他抗抑郁藥療法的反應(yīng)不足。

11、在又其他方面，本公開提供了權(quán)利要求43的組合物或結(jié)晶形式的阿替卡普蘭，其用于治療人類患者(任選地患有快感缺乏的患者)的重性抑郁障礙。在某些實施方案中，患者先前對其他抗抑郁藥療法的反應(yīng)不足。

12、在再另外的方面，本公開提供了本文所述的組合物或結(jié)晶形式的阿替卡普蘭用于治療患有快感缺乏的人類患者的重性抑郁障礙的用途。在某些實施方案中，患者先前對其他抗抑郁藥療法的反應(yīng)不足。

技術(shù)特征：

1.一種阿替卡普蘭的四氫呋喃溶劑化物：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的四氫呋喃溶劑化物，所述四氫呋喃溶劑化物是s-阿替卡普蘭：

3.一種組合物，所述組合物包含根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿替卡普蘭的四氫呋喃溶劑化物。

4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的組合物，所述組合物包含基于所述組合物的重量計約0.10重量％或更少的3-氟-4-(4-甲?；窖趸?苯甲酰胺：

5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的組合物，所述組合物包含基于所述組合物的重量計至少約99.5重量％的所述阿替卡普蘭的四氫呋喃溶劑化物。

6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的組合物，所述組合物包含基于所述組合物的總重量計小于0.05重量％的有機雜質(zhì)、無機雜質(zhì)或殘余溶劑中的一種或多種。

7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的組合物，所述組合物包含基于所述組合物的重量計約0.10重量％或更少的四氫呋喃溶劑化物r-阿替卡普蘭：

8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的組合物，所述組合物包含基于所述組合物的重量計約0.10重量％或更少的r-阿替卡普蘭：

9.一種組合物，所述組合物包含結(jié)晶形式的阿替卡普蘭和基于所述組合物的重量計小于約0.05重量％的3,4-雙(4-((2-(3,5-二甲基苯基)吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)苯甲酰胺：

10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的組合物，其中所述結(jié)晶形式的阿替卡普蘭的特征在于在4.1°、9.0°、17.6°、18.0°或21.4°的2θ(±0.2)處的四個或更多個x射線衍射圖峰；所述結(jié)晶形式的阿替卡普蘭的特征在于對應(yīng)于圖1的x射線粉末衍射圖；所述結(jié)晶形式的阿替卡普蘭的特征在于在約121℃下的差示掃描量熱法峰值溫度(tm)；所述結(jié)晶形式的阿替卡普蘭的特征在于對應(yīng)于圖4的差示掃描量熱法熱分析圖；并且/或者

11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的組合物，所述組合物包含基于所述組合物的重量計約0.10重量％或更少的3-氟-4-(4-甲?；窖趸?苯甲酰胺：

12.根據(jù)權(quán)利要求9所述的組合物，所述組合物包含基于所述組合物的重量計至少約99.5重量％的所述結(jié)晶形式的阿替卡普蘭。

13.根據(jù)權(quán)利要求9所述的組合物，所述組合物包含基于所述組合物的重量計約0.10重量％或更少的r-阿替卡普蘭。

14.根據(jù)權(quán)利要求3所述的組合物，所述組合物還包含藥學(xué)上可接受的賦形劑。

15.一種用根據(jù)權(quán)利要求14所述的組合物治療人類患者的重性抑郁障礙的方法。

16.一種治療人類患者、任選地患有快感缺乏的患者的重性抑郁障礙的方法，所述方法包括向所述人類患者施用根據(jù)權(quán)利要求14所述的組合物，其中所述患者先前對其他抗抑郁藥療法的反應(yīng)不足。

17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述其他抗抑郁藥療法是選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑或它們的組合。

18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，所述方法還包括用有效量的一種或多種抗抑郁藥進(jìn)行輔助治療。

19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中所述一種或多種抗抑郁藥是選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑或它們的組合。

20.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述組合物包含約2mg至約35mg、約5mg至約10mg、約5mg或約10mg阿替卡普蘭。

21.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述組合物每天口服施用一次。

技術(shù)總結(jié)
本公開提供了含有純阿替卡普蘭、阿替卡普蘭的溶劑化物的組合物以及使用阿替卡普蘭治療重性抑郁障礙的方法。

技術(shù)研發(fā)人員：R·瑟蒙,M·施密特,V·波波瓦,A·薩維茨,R·梅爾科特,W·C·德雷維茨,S·戈帕爾,D·彭伯頓,C·拉吉謝蒂,I·克日奇
受保護(hù)的技術(shù)使用者：楊森制藥公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/19