本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥，具體涉及注射用硫酸多黏菌素b的組合物、制備方法、注射用藥物及其應用。

背景技術：

1、多黏菌素b是由多黏芽胞桿菌(bacillus?polymyxa)產(chǎn)生的，由多種氨基酸和脂肪酸組成的一種堿性環(huán)狀多肽類抗生素。硫酸多黏菌素b是多黏菌素b1和b2的硫酸鹽，為多組分混合物。該藥為快速殺菌劑，屬多肽類抗生素，通過破壞細胞膜完整性，使細胞內(nèi)的主要成分外流，細胞裂解死亡(lin?qy.et?al，antimicrob?agents?chemother，2014，58(9)：5181-5190)。

2、硫酸多黏菌素b幾乎對所有的革蘭氏陰性桿菌具有抗菌性質(zhì)，特別是對銅綠假單胞菌引起的急性感染具有抗菌作用，是銅綠假單胞菌敏感菌株引起的泌尿道、腦膜和血液感染的首選藥物。它也可用于局部和結膜下治療由銅綠假單胞菌敏感菌株引起的眼部感染。由于耳毒性、腎毒性和神經(jīng)肌肉阻礙等副反應使得硫酸多黏菌素b在上市之初受到阻礙。近幾年，由于多重耐藥革蘭氏陰性菌缺乏有效的抗菌治療藥物，使得硫酸多黏菌素b再次得到重點研究和醫(yī)學應用(ortwine?jk.et?al，strategies?for?the?safe?use?ofcolistin，2015，13(10)：1237-1247.)。

3、因多黏菌素b為發(fā)酵工藝而來的多肽類抗生素，自身可能存在的殘留蛋白以及生產(chǎn)過程和制劑穩(wěn)定性期間降解的殘留蛋白導致產(chǎn)品在復溶后殘留蛋白絮凝無法溶解而形成可見異物或不溶性微粒。

4、硫酸多黏菌素b凍干粉主要將原料藥硫酸多黏菌素b溶解在注射用水中，經(jīng)過過濾除菌和冷凍干燥制得，但是在研究過程中發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)有技術方法制得的硫酸多黏菌素b凍干粉有外觀塌陷、萎縮等成型差的現(xiàn)象，復溶后存在可見異物、不溶性微粒較多等不合格情況，現(xiàn)有技術方法制得的硫酸多黏菌素b凍干粉溶解后具有不溶異物容易引起藥物不良反應，增加了用藥的安全性風險。多黏菌素b作為特殊使用級的抗菌藥物，多重耐藥菌的最后一道防線藥物之一，降低制藥過程的安全性風險勢在必行。

技術實現(xiàn)思路

1、鑒于以上現(xiàn)有技術中存在的缺陷，本發(fā)明的目的旨在提供一種注射用硫酸多黏菌素b的制備方法，以解決現(xiàn)有技術中的問題。

2、本發(fā)明所要解決的技術問題是解決現(xiàn)有技術中硫酸多黏菌素b的凍干粉存在體積縮小、萎縮等成型差的現(xiàn)象，解決復溶后存在不溶物等問題，并提供一種含硫酸多黏菌素b的組合物、制備方法、凍干粉、注射用藥物及其應用。

3、第一方面，為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供一種含硫酸多黏菌素b的組合物，含硫酸多黏菌素b的組合物包括硫酸多黏菌素b、peg400、甘露醇。優(yōu)選地，所述含硫酸多黏菌素b的組合物中還包括水，所述水為注射用水、純化水、超純水、5％葡萄糖注射液、0.9％氯化鈉注射液和1％鹽酸普魯卡因中的一種或多種。

4、進一步地，硫酸多黏菌素b、peg400、甘露醇的比例為1:1:2～1:5:10。

5、第二方面，本發(fā)明提供一種含硫酸多黏菌素b的組合物的制備方法，依次將peg400、甘露醇、硫酸多黏菌素b溶解于水中攪拌均勻，硫酸多黏菌素b、peg400、甘露醇的比例為1:1:2～1:5:10；優(yōu)選地，所述水為本領域常規(guī)用水，例如為注射用水、純化水和超純水中的一種或多種。

6、在本發(fā)明一些具體實施方式中，所述制備方法依次甘露醇、peg400和硫酸多黏菌素b溶解于水中攪拌均勻后，過濾除菌，冷凍干燥；優(yōu)選地，所述過濾除菌為0.2μm的濾膜過濾。

7、優(yōu)選地，所述濾膜材質(zhì)為pes/pvdf/ptfe材質(zhì)；優(yōu)選地，所述冷凍干燥條件為預凍，一次干燥，二次干燥。進一步地，所述預凍的溫度為-45℃，所述一次干燥溫度為-20℃～-30℃，二次干燥為30℃～40℃，所述預凍的時間為2h以上，所述一次干燥的升溫時間為2h-5h，一次干燥的保持時間為30h以上，所述二次干燥的升溫時間為1h～5h，所述二次干燥保持時間為5h以上；所述一次干燥的真空度為0.2mbar，所述二次干燥真空度為0.02mbar。

8、進一步地，所述含硫酸多黏菌素b的組合物的制備方法中，所述硫酸多黏菌素的濃度為12.6g/l，所述peg400的濃度為12.6g/l～63.0g/l，所述甘露醇的濃度為25.2g/l～126.0g/l；

9、優(yōu)選地，在一個具體實施方式中，含硫酸多黏菌素b的組合物的制備方法中，體積按1l計，所述硫酸多黏菌素的濃度為12.6g/l，所述peg400的濃度為12.6g/l，所述甘露醇的濃度為25.2g/l。

10、優(yōu)選地，在一個具體實施方式中，含硫酸多黏菌素b的組合物的制備方法中，體積按1l計，所述硫酸多黏菌素的濃度為12.6g/l，所述peg400的濃度為37.8g/l，所述甘露醇的濃度為113.4g/l。

11、優(yōu)選地，在一個具體實施方式中，含硫酸多黏菌素b的組合物的制備方法中，體積按1l計，所述硫酸多黏菌素的濃度為12.6g/l，所述peg400的濃度為63.0g/l，所述甘露醇的濃度為126.0g/l。

12、在一些具體實施方式中，干燥后，充氮、壓塞、軋蓋，目視凍干粉外觀呈白色凍干塊狀物。

13、第三方面，本發(fā)明提供一種含硫酸多黏菌素b的凍干粉，所述含硫酸多黏菌素b的凍干粉由第二方面所述的制備方法制得。

14、第四方面，本發(fā)明提供一種注射用藥物，所述注射用藥物包括第一方面的含硫酸多黏菌素b的組合物和/或由第二方面的制備方法制得和/或由第三方面的含硫酸多黏菌素b的凍干粉制得。

15、第五方面，本發(fā)明提供上述技術方案所述的含硫酸多黏菌素b的組合物、制備方法、凍干粉、注射用藥物在抗菌領域中的應用，尤其是在抗革蘭氏陰性桿菌領域中的應用。

16、與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明具有以下技術效果：

17、(1)本發(fā)明中的含硫酸多黏菌素b的組合物成分簡單，制備工藝步驟少，制備方法簡便易行。

18、(2)本發(fā)明中的含硫酸多黏菌素b組合物的凍干粉，質(zhì)量佳、成型好，結構致密均一、穩(wěn)定，外觀呈白色凍干塊狀物，并且復溶效果好，復溶后未檢出殘留蛋白，澄明度儀觀察無可見異物，用藥安全。

技術特征：

1.一種含硫酸多黏菌素b的組合物，其特征在于，所述含硫酸多黏菌素b的組合物中包括硫酸多黏菌素b、peg400；優(yōu)選地，所述含硫酸多黏菌素b的組合物中包括硫酸多黏菌素b、peg400、甘露醇。

2.根據(jù)權利要求1所述的含硫酸多黏菌素b的組合物，其特征在于，硫酸多黏菌素b、peg400、甘露醇的比例為1:1:2～1:5:10。

3.根據(jù)權利要求1或2所述的含硫酸多黏菌素b的組合物，其特征在于，所述組合物還包括水，所述水為注射用水、純化水、超純水、5％葡萄糖注射液、0.9％氯化鈉注射液和1％鹽酸普魯卡因中的一種或多種。

4.一種含硫酸多黏菌素b的組合物的制備方法，其特征在于，依次將甘露醇、peg400和硫酸多黏菌素b溶解于水中攪拌均勻，硫酸多黏菌素b、peg400、甘露醇的比例為1:1:2～1:5:10。

5.根據(jù)權利要求4所述的含硫酸多黏菌素b的組合物的制備方法，其特征在于，所述水為注射用水、純化水和超純水中的一種或多種。

6.根據(jù)權利要求4或5所述的含硫酸多黏菌素b的組合物的制備方法，其特征在于，甘露醇、peg400、硫酸多黏菌素b溶解于水中攪拌均勻后，過濾除菌，冷凍干燥；

7.根據(jù)權利要求4-6中任一項所述的含硫酸多黏菌素b的組合物的制備方法，其特征在于，所述硫酸多黏菌素的濃度為12.6g/l，所述peg400的濃度為12.6g/l～63.0g/l，所述甘露醇的濃度為25.2g/l～126.0g/l。

8.一種含硫酸多黏菌素b的凍干粉，其特征在于，所述含硫酸多黏菌素b的凍干粉由權利要求4-7中任一項所述的制備方法制得。

9.一種注射用藥物，其特征在于，所述注射用藥物包括權利要求1～3中任一項所述的含硫酸多黏菌素b的組合物和/或由權利要求4-7中任一項所述的制備方法制得和/或由權利要求8所述的含硫酸多黏菌素b的凍干粉制得。

10.權利要求1～3中任一項所述的含硫酸多黏菌素b的組合物或權利要求8所述的含硫酸多黏菌素b的凍干粉或權利要求9所述的注射用藥物在抗菌領域中的應用，尤其是在抗革蘭氏陰性桿菌領域中的應用。

技術總結
本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥技術領域，具體涉及含硫酸多黏菌素B的組合物、制備方法、凍干粉、注射用藥物及其應用。所述含硫酸多黏菌素B的組合物中包括硫酸多黏菌素B、PEG400、甘露醇，硫酸多黏菌素B、PEG400、甘露醇的比例為1:1:2～1:5:10。PEG400、甘露醇、硫酸多黏菌素B依次溶解于水中攪拌均勻后定容，過濾除菌，冷凍干燥得到含硫酸多黏菌素B的凍干粉。本發(fā)明所制備的硫酸多黏菌素B組合物或注射用藥物，成分簡單，所述制備方法簡便，所制備的凍干粉質(zhì)量佳，存放穩(wěn)定性好，復溶后無可見異物，用藥具有安全性。

技術研發(fā)人員：王云雁,曾洋,陽秀平,杜祖銀,黃浩喜
受保護的技術使用者：成都倍特藥業(yè)股份有限公司
技術研發(fā)日：
技術公布日：2024/10/10