本發(fā)明一般涉及眼科領(lǐng)域。更具體地說，本發(fā)明涉及一種治療視網(wǎng)膜變性患者炎癥和感光細(xì)胞變性的組合物與方法。

背景技術(shù)：

1、視網(wǎng)膜變性(rd)是全球范圍內(nèi)導(dǎo)致不可逆失明的主要原因，其原因包括諸如基因突變、衰老、環(huán)境變化或視網(wǎng)膜內(nèi)的細(xì)胞損傷等的因素(chang等人，2002年；majidi等人，2021年；wert等人，2014年)。年齡相關(guān)性黃斑變性(amd)和視網(wǎng)膜色素變性(rp)代表了兩種常見的rd形式。amd涉及感光細(xì)胞的變性，特別是在中央黃斑區(qū)域，導(dǎo)致中央視力喪失。而rp則包括一組以進(jìn)行性光受體變性為特征的眼部疾病，其最終導(dǎo)致部分或完全失明。視力喪失對(duì)生活質(zhì)量的重大影響表現(xiàn)為社交互動(dòng)減少、獨(dú)立性下降和行動(dòng)能力受損。2015年以來的全球估計(jì)表明，約有2.53億人患有視力障礙，其中失明和中度至重度視力障礙(msvi)的患病率持續(xù)上升(ackland等人，2017年；burton等人，2021年)。

2、rd中光受體退化的機(jī)制仍未完全闡明。神經(jīng)炎癥與rd的病理進(jìn)展有關(guān)；然而，人們對(duì)rd中促炎反應(yīng)的分子復(fù)雜性仍了解甚少，且目前仍缺乏針對(duì)rd的特定治療方法。盡管通過臨床干預(yù)和創(chuàng)新治療嘗試挽救或減緩視網(wǎng)膜變性，但解決這一醫(yī)療挑戰(zhàn)的綜合方法仍然難以實(shí)現(xiàn)(majidi等人，2021年)。

3、因此，本發(fā)明滿足了這一需求。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的在于提供解決上述技術(shù)問題的方法。

2、因此，本發(fā)明的第一方面涉及一種用于治療視網(wǎng)膜變性的藥物組合物，其包含原肌球蛋白1(tpm1)抑制劑，其中tpm1抑制劑抑制和/或敲低tpm1的表達(dá)和/或活性。

3、在一些實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含藥學(xué)上可接受的添加劑。

4、在一些實(shí)施方案中，所述tpm1抑制劑選自針對(duì)tpm1、髓系細(xì)胞上表達(dá)的觸發(fā)受體2(trem2)或血管緊張素(vasn)的sirna、中和抗體或抑制性小分子化合物。

5、在一些實(shí)施方案中，所述tpm1抑制劑選自如下組合的sirna：

6、sitpm1-1(有義)：

7、gaugaacuggacaaauacutt(seq?id?no:17)；

8、sitpm1-1(反義)：

9、aguauuuguccaguucauctt(seq?id?no:18)；

10、sitpm1-2(有義)：

11、gaucaguaaccaaauuggatt(seq?id?no:19)；

12、sitpm1-2(反義)：

13、uccaauuugguuacugauctt(seq?id?no:20)；或

14、sitpm1-3(有義)：

15、gaaaagcauugaugacuuatt(seq?id?no:21)；

16、sitpm1-3(反義)：

17、uaagucaaugcuuuuctt(seq?id?no:22)。

18、在一些實(shí)施方案中，所述視網(wǎng)膜變性選自年齡相關(guān)性黃斑變性(amd)或視網(wǎng)膜色素變性(rp)。

19、在一些實(shí)施方案中，所述藥學(xué)上可接受的添加物包括賦形劑、穩(wěn)定性添加劑、載體、稀釋劑、增溶劑。

20、在一些實(shí)施方案中，所述藥物組合物被配制為通過角膜和/或血-視網(wǎng)膜屏障遞送至受試者的視網(wǎng)膜下空間的施用形式。

21、在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，施用形式選自速釋形式或控釋形式。

22、在一些實(shí)施方案中，所述藥物組合物被配制為通過選自玻璃體內(nèi)注射、視網(wǎng)膜下注射或脈絡(luò)膜上注射的途徑遞送。

23、在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述施用形式選自注射劑形式、滴眼劑形式、眼膏劑形式、水凝膠形式、超聲眼部藥物遞送形式、載藥隱形眼鏡形式、藥物洗脫植入物形式、納米顆粒介導(dǎo)的遞送形式、玻璃體內(nèi)基因治療形式或玻璃體內(nèi)微針形式。

24、本發(fā)明的第二方面涉及一種原肌球蛋白1(tpm1)抑制劑，其選自如下組合的sirna：

25、sitpm1-1(有義)：

26、gaugaacuggacaaauacutt(seq?id?no:17)；

27、sitpm1-1(反義)：

28、aguauuuguccaguucauctt(seq?id?no:18)；

29、sitpm1-2(有義)：

30、gaucaguaaccaaauuggatt(seq?id?no:19)；

31、sitpm1-2(反義)：

32、uccaauuugguuacugauctt(seq?id?no:20)；或

33、sitpm1-3(有義)：

34、gaaaagcauugaugacuuatt(seq?id?no:21)；

35、sitpm1-3(反義)：

36、uaagucaaugcuuuuctt(seq?id?no:22)。

37、本發(fā)明的第三方面涉及所述的藥物組合物或tpm1抑制劑在制備用于治療有需要的受試者中的神經(jīng)炎癥、挽救有需要的受試者的視覺功能的藥物中的用途。

38、在一些實(shí)施方案中，所述藥物用于治療有需要的受試者中的視網(wǎng)膜變性。

39、在一些實(shí)施方案中，所述視網(wǎng)膜變性選自年齡相關(guān)性黃斑變性(amd)或視網(wǎng)膜色素變性(rp)。

40、在一些實(shí)施方案中，有需要的受試者為人類受試者。

41、在一些實(shí)施方案中，所述藥物被配制為通過角膜和/或血-視網(wǎng)膜屏障遞送至受試者的視網(wǎng)膜下空間的施用形式。

42、在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，施用形式選自速釋形式或控釋形式。

43、在一些實(shí)施方案中，所述藥物被配制為通過選自玻璃體內(nèi)注射、視網(wǎng)膜下注射或脈絡(luò)膜上注射的途徑遞送。

44、在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述施用形式選自注射劑形式、滴眼劑形式、眼膏劑形式、水凝膠形式、超聲眼部藥物遞送形式、載藥隱形眼鏡形式、藥物洗脫植入物形式、納米顆粒介導(dǎo)的遞送形式、玻璃體內(nèi)基因治療形式或玻璃體內(nèi)微針形式。

45、本發(fā)明的第四方面涉及一種減少有需要的受試者的神經(jīng)炎癥或挽救有需要的受試者的視覺功能的方法，其包括向受試者施用上述藥物組合物或tpm1抑制劑。通過施用所述藥物組合物或tpm1抑制劑，受試者的光受體退化被逆轉(zhuǎn)。

46、本發(fā)明的第五方面涉及如上所述的藥物組合物或tpm1抑制劑，其用于減少有需要的受試者的神經(jīng)炎癥或挽救有需要的受試者的視覺功能。

47、在一些實(shí)施方案中，所述藥物組合物或tpm1抑制劑用于治療有需要的受試者的視網(wǎng)膜變性。

48、在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，視網(wǎng)膜變性選自amd或rp。

技術(shù)特征：

1.一種用于治療視網(wǎng)膜變性的藥物組合物，其包含原肌球蛋白1(tpm1)抑制劑，其中tpm1抑制劑抑制和/或敲低tpm1的表達(dá)和/或活性。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物包含藥學(xué)上可接受的添加劑。

3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其中所述tpm1抑制劑選自針對(duì)tpm1、髓系細(xì)胞上表達(dá)的觸發(fā)受體2(trem2)或血管緊張素(vasn)的sirna、中和抗體或抑制性小分子化合物。

4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述tpm1抑制劑選自如下組合的sirna：

5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述視網(wǎng)膜變性選自年齡相關(guān)性黃斑變性(amd)或視網(wǎng)膜色素變性(rp)。

6.根據(jù)權(quán)利要求2-5任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述藥學(xué)上可接受的添加物包括賦形劑、穩(wěn)定性添加劑、載體、稀釋劑、增溶劑。

7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物被配制為通過角膜和/或血-視網(wǎng)膜屏障遞送至受試者的視網(wǎng)膜下空間的施用形式。

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其中施用形式選自速釋形式或控釋形式。

9.根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物被配制為通過選自玻璃體內(nèi)注射、視網(wǎng)膜下注射或脈絡(luò)膜上注射的途徑遞送。

10.根據(jù)權(quán)利要求7-9任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述施用形式選自注射劑形式、滴眼劑形式、眼膏劑形式、水凝膠形式、超聲眼部藥物遞送形式、載藥隱形眼鏡形式、藥物洗脫植入物形式、納米顆粒介導(dǎo)的遞送形式、玻璃體內(nèi)基因治療形式或玻璃體內(nèi)微針形式。

11.一種原肌球蛋白1(tpm1)抑制劑，其選自如下組合的sirna：

12.根據(jù)權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)所述的藥物組合物或根據(jù)權(quán)利要求11所述的tpm1抑制劑在制備用于治療有需要的受試者中的神經(jīng)炎癥、挽救有需要的受試者的視覺功能的藥物中的用途。

13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的用途，其中所述藥物用于治療有需要的受試者中的視網(wǎng)膜變性。

14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的用途，其中所述視網(wǎng)膜變性選自年齡相關(guān)性黃斑變性(amd)或視網(wǎng)膜色素變性(rp)。

15.根據(jù)權(quán)利要求12-14任一項(xiàng)所述的用途，其中有需要的受試者為人類受試者。

16.根據(jù)權(quán)利要求12-15任一項(xiàng)所述的用途，其中所述藥物被配制為通過角膜和/或血-視網(wǎng)膜屏障遞送至受試者的視網(wǎng)膜下空間的施用形式。

17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的用途，其中施用形式選自速釋形式或控釋形式。

18.根據(jù)權(quán)利要求12-17任一項(xiàng)所述的用途，其中所述藥物被配制為通過選自玻璃體內(nèi)注射、視網(wǎng)膜下注射或脈絡(luò)膜上注射的途徑遞送。

19.根據(jù)權(quán)利要求16-18任一項(xiàng)所述的用途，其中所述施用形式選自注射劑形式、滴眼劑形式、眼膏劑形式、水凝膠形式、超聲眼部藥物遞送形式、載藥隱形眼鏡形式、藥物洗脫植入物形式、納米顆粒介導(dǎo)的遞送形式、玻璃體內(nèi)基因治療形式或玻璃體內(nèi)微針形式。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明涉及治療視網(wǎng)膜變性患者炎癥和感光細(xì)胞變性的組合物與方法，具體而言，本發(fā)明提供了一種用于治療視網(wǎng)膜變性的藥物組合物，其包含原肌球蛋白1(TPM1)抑制劑和藥學(xué)上可接受的添加劑。該藥物組合物可以抑制和/或降低TPM1的表達(dá)和/或活性，從而治療與視網(wǎng)膜變性相關(guān)的疾病。

技術(shù)研發(fā)人員：李榮,林彬
受保護(hù)的技術(shù)使用者：眼視覺研究中心有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/11/26