本發(fā)明屬于藥物制劑，尤其涉及一種二氫楊梅素交聯(lián)納米粒及其制備方法。

背景技術：

1、二氫楊梅素(dihydromyricetin，dmy)作為一種黃酮類化合物，在藤茶中的含量可達30％，是藤茶的主要活性成分，具有抗腫瘤、抗氧化、抗菌、抗炎鎮(zhèn)痛、保肝、降血糖、改善血脂代謝、神經保護等藥理活性。但二氫楊梅素穩(wěn)定性差、難溶于水及油脂，導致其口服吸收少、生物利用度低(絕對生物利用度僅為4.02％)，制約其在臨床中的應用。如何提高dmy的生物利用度和藥效是當前所面臨的挑戰(zhàn)。

2、納米載體由于體積小，相對表面積大，在藥物遞送領域有著特別的優(yōu)勢。用納米顆粒運載藥物可有效提高藥物的溶解性和穩(wěn)定性，提高生物利用率，同時還能被動靶向以及主動靶向促進藥物在病變部位的積累，增加藥物的治療效果。目前已經有多種納米技術用來改善dmy的溶解性及生物利用度，如脂質體、納米粒、納米乳、聚合物膠束等。這些納米技術都能在一定程度上改善dmy的生物利用度，增強藥物的治療效果。但胃腸道黏液層和緊密連接的上皮細胞阻止了納米藥物有效吸收，此外，目前黃酮類藥物的納米載體普遍存在包封率不高、載藥量有限的問題，這導致難以達到有效的給藥劑量。

技術實現(xiàn)思路

1、為克服上述現(xiàn)有技術的不足，本發(fā)明提供了一種二氫楊梅素交聯(lián)納米粒及其制備方法，具有較高的包封率，以滿足高劑量給藥，并在納米粒的表面包覆殼聚糖或其衍生物，促進納米粒的吸收，進一步提高了二氫楊梅素在疾病應用方面的療效。

2、為了實現(xiàn)上述目的，本申請采用了如下技術方案：

3、第一方面，本發(fā)明提供了一種二氫楊梅素交聯(lián)納米粒，包括二氫楊梅素、納米載體和交聯(lián)劑；

4、其中，所述納米載體為單油酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、單軟脂酸甘油酯、卵磷脂、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、維生素e聚乙二醇琥珀酸酯中的一種；

5、優(yōu)選地，所述納米載體為單油酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、單軟脂酸甘油酯、卵磷脂中的一種。

6、所述交聯(lián)劑為殼聚糖或殼聚糖衍生物中的一種。

7、在以上技術方案中，所述二氫楊梅素、納米載體和交聯(lián)劑的質量比為1：(2～4)：(0.5～1.5)。

8、第二方面，本發(fā)明提供了一種二氫楊梅素交聯(lián)納米粒的制備方法，包括以下步驟：

9、s1、將二氫楊梅素溶于第一有機溶劑，得到二氫楊梅素溶液；將納米載體溶于第二有機溶劑，得到納米載體溶液；

10、所述納米載體為單油酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、單軟脂酸甘油酯、卵磷脂、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、維生素e聚乙二醇琥珀酸酯中的一種；

11、所述第二有機溶劑為可以溶解所述納米載體，但不能溶解所述二氫楊梅素的有機溶劑；

12、s2、在一定攪拌轉速下，將所述二氫楊梅素溶液滴入所述納米乳載體溶液中制備得到二氫楊梅素納米晶初乳，并陳化一定時間；

13、s3、將所述二氫楊梅素納米晶初乳滴入純化水中，超聲乳化、揮干有機溶劑，制備得到二氫楊梅素納米粒溶液；

14、s4、將所述二氫楊梅素納米粒溶液滴入交聯(lián)劑溶液中交聯(lián)一定時間，制備得到二氫楊梅素交聯(lián)納米粒；

15、所述交聯(lián)劑溶液中的交聯(lián)劑為殼聚糖或殼聚糖衍生物中的一種，溶劑為1％醋酸。

16、在以上技術方案中，s1中，所述第一有機溶劑為無水乙醇、甲醇、丙酮、四氫呋喃、n,n’-二甲基甲酰胺、二甲亞砜中的一種。

17、優(yōu)選地，所述第一有機溶劑為丙酮、四氫呋喃、n,n’-二甲基甲酰胺、二甲亞砜中的一種。

18、所述第二有機溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷中的一種。所述二氫楊梅素溶液的濃度為100～300mg/ml，所述納米載體溶液的濃度為15～25mg/ml。

19、在以上技術方案中，s2中，攪拌轉速為500～900rpm。所述二氫楊梅素溶液和納米載體溶液的體積比為1:(15～25)。陳化時間為1～5分鐘。

20、在以上技術方案中，s3中，所述二氫楊梅素納米晶初乳和純化水的體積比為1:(4～7)。超聲乳化的功率為100～300w，時間為2～4分鐘。揮干有機溶劑時間為7～12小時。

21、在以上技術方案中，s4中，所述交聯(lián)劑溶液的濃度為6～12mg/ml，所述交聯(lián)劑溶液與二氫楊梅素納米粒溶液的體積比為1：(3～6)。

22、本發(fā)明的有益效果在于：

23、(1)本申請制備得到的二氫楊梅素交聯(lián)納米粒包封率高，符合《中國藥典》四部“微粒制劑指導原則”對于微粒制劑包封率的規(guī)定。

24、(2)本申請制備的二氫楊梅素交聯(lián)納米粒顯著提高二氫楊梅素的口服吸收，優(yōu)于游離二氫楊梅素。

25、(3)本申請制備得到的二氫楊梅素交聯(lián)納米粒在相同劑量下，治療非酒精性脂肪肝的療效明顯優(yōu)于游離二氫楊梅素。

26、(4)本申請二氫楊梅素交聯(lián)納米粒制備方法所用原料簡單，安全性高，適合長期口服給藥。

27、(5)本申請制備得到的二氫楊梅素交聯(lián)納米粒穩(wěn)定性好，冷藏存放6個月無破乳、絮凝現(xiàn)象。

技術特征：

1.一種二氫楊梅素交聯(lián)納米粒，其特征在于：包括二氫楊梅素、納米載體和交聯(lián)劑；

2.根據權利要求1所述二氫楊梅素交聯(lián)納米粒，其特征在于：所述二氫楊梅素、納米載體和交聯(lián)劑的質量比為1：(2～4)：(0.5～1.5)。

3.根據權利要求1所述二氫楊梅素納米乳，其特征在于：所述納米載體為單油酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、單軟脂酸甘油酯、卵磷脂中的一種。

4.一種二氫楊梅素交聯(lián)納米粒的制備方法，其特征在于：包括以下步驟：

5.根據權利要求4所述制備方法，其特征在于：s1中，所述第一有機溶劑為無水乙醇、甲醇、丙酮、四氫呋喃、n,n’-二甲基甲酰胺、二甲亞砜中的一種。

6.根據權利要求4所述制備方法，其特征在于：s1中，所述第二有機溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷中的一種。

7.根據權利要求4所述制備方法，其特征在于：s1中，所述二氫楊梅素溶液的濃度為100～300mg/ml，所述納米載體溶液的濃度為15～25mg/ml。

8.根據權利要求4所述制備方法，其特征在于：s2中，所述二氫楊梅素溶液和納米載體溶液的體積比為1:(15～25)。

9.根據權利要求4所述制備方法，其特征在于：s3中，所述二氫楊梅素納米晶初乳和純化水的體積比為1:(4～7)。

10.根據權利要求4所述制備方法，其特征在于：s4中，所述交聯(lián)劑溶液的濃度為6～12mg/ml，所述交聯(lián)劑溶液與二氫楊梅素納米粒溶液的體積比為1：(3～6)。

技術總結
本發(fā)明公開了一種二氫楊梅素交聯(lián)納米粒及其制備方法，包括以下步驟：S1、將二氫楊梅素溶于第一有機溶劑，得到二氫楊梅素溶液；將納米載體溶于第二有機溶劑，得到納米載體溶液；S2、將二氫楊梅素溶液滴入納米乳載體溶液中制備得到二氫楊梅素納米晶初乳，陳化一定時間；S3、將二氫楊梅素納米晶初乳滴入純化水中，超聲乳化，得到復乳，復乳揮干有機溶劑，得到二氫楊梅素納米粒溶液；S4、將二氫楊梅素納米粒溶液滴入交聯(lián)劑溶液中交聯(lián)一定時間，制備得到二氫楊梅素交聯(lián)納米粒。本發(fā)明二氫楊梅素交聯(lián)納米粒具有較高的包封率，以滿足高劑量給藥，并在納米粒的表面包覆殼聚糖或其衍生物，促進納米粒的吸收，進一步提高了二氫楊梅素在疾病應用方面的療效。

技術研發(fā)人員：施春陽,尹明星,田茂仙,熊微,王文清,謝委,謝雪佳
受保護的技術使用者：華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院
技術研發(fā)日：
技術公布日：2024/10/10