本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥，涉及特異性針對脾酪氨酸激酶(spleen?tyrosinekinase，syk)治療消化道惡性腫瘤中的應(yīng)用，具體涉及syk抑制劑與化療藥聯(lián)合在制備治療消化道惡性腫瘤藥物中的應(yīng)用，還涉及包含syk抑制劑或衍生物或類似物與化療藥的藥物組合物。

背景技術(shù)：

1、胰腺癌是惡性程度最高的腫瘤之一，其起病隱匿，進(jìn)展迅速，預(yù)后極差。胰腺癌的中位生存率約6個月，5年存活率僅為6％。與其他消化道腫瘤(如：胃癌、腸癌、肝癌、膽囊癌)等類似，早篩難、高轉(zhuǎn)移、高復(fù)發(fā)、放化療不敏感等特點(diǎn)是這些腫瘤預(yù)后差的主要原因。

2、針對胰腺癌的傳統(tǒng)化療方案包括：基于dna損傷機(jī)制，影響腫瘤細(xì)胞dna合成和修復(fù)的卡培他濱和奧沙利鉑；以及作為代謝拮抗劑的吉西他濱和氟尿嘧啶。目前吉西他濱單藥、吉西他濱/卡培他濱，folfrinox(氟尿嘧啶、奧沙利鉑、伊立替康、亞葉酸)四藥聯(lián)用方案是胰腺癌患者的主要化療方案1。在中國，白蛋白紫杉醇聯(lián)用吉西他濱是治療胰腺癌病人的一線化療方案23。針對可切除的胰腺癌患者，輔助化療被廣泛推薦。然而即使是高強(qiáng)度的化療，這些胰腺癌患者兩年內(nèi)的復(fù)發(fā)率仍高達(dá)69％-75％4。因此，急需開發(fā)新的藥物或藥物組合改善胰腺癌患者的生存率和生活質(zhì)量。

3、隨著高通量的測序和蛋白質(zhì)譜技術(shù)的發(fā)展，研究者們從多個維度上揭示胰腺癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵驅(qū)動事件5-7。發(fā)明人通過整合來自瑞金醫(yī)院胰腺中心的191例胰腺癌和癌旁組織的基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白組和磷酸化蛋白組的數(shù)據(jù)，來進(jìn)行治療靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)和藥物再利用的探索。根據(jù)發(fā)明人先前提出的計算醫(yī)學(xué)關(guān)鍵核心算法“優(yōu)先指數(shù)算法(priority?index,pi)8”來識別疾病藥物靶點(diǎn)，進(jìn)一步改進(jìn)了底層算法，通過整合胰腺癌多組學(xué)數(shù)據(jù)識別潛在的胰腺癌進(jìn)展相關(guān)的通路交匯網(wǎng)絡(luò)和通路交匯網(wǎng)絡(luò)中的干預(yù)靶基因，進(jìn)而可挖掘潛在的治療靶點(diǎn)和藥物再利用的機(jī)會。同時，根據(jù)通路交匯網(wǎng)絡(luò)的干預(yù)靶基因，對基因進(jìn)行通路干擾分析，發(fā)現(xiàn)一些重要的靶點(diǎn)進(jìn)而識別胰腺癌進(jìn)展的關(guān)鍵時間，從而阻止腫瘤的發(fā)生發(fā)展，延長患者生存時間。

4、基于上述網(wǎng)絡(luò)發(fā)現(xiàn)同時靶向脾酪氨酸激酶(spleen?tyrosine?kinase，syk)可以產(chǎn)生顯著的干擾效果(約20％的干擾基因節(jié)點(diǎn)斷開)。進(jìn)一步結(jié)合chembl數(shù)據(jù)庫9所提供的現(xiàn)有靶向治療信息，發(fā)現(xiàn)針對syk的靶向藥物，并將其用于消化道腫瘤中。目前尚未有文獻(xiàn)報道syk抑制劑與化療藥物聯(lián)用在消化道腫瘤治療中的作用。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的在于，針對包括胰腺癌在內(nèi)的、預(yù)后差的消化道惡性腫瘤得到特點(diǎn)以及當(dāng)前治療的不足之處，先通過大量胰腺癌和癌旁組織的基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白組和磷酸化蛋白組的數(shù)據(jù)構(gòu)建靶基因篩選網(wǎng)絡(luò)，發(fā)現(xiàn)靶向脾酪氨酸激酶(spleen?tyrosine?kinase，syk)可以產(chǎn)生顯著的干擾效果；然后結(jié)合chembl數(shù)據(jù)庫所提供的現(xiàn)有靶向治療信息，篩選合適的靶向藥物。其中，fostamatinib(tavalisse；tavlesse；福坦替尼)是針對syk的優(yōu)選靶向藥物，并進(jìn)一步通過實(shí)驗(yàn)對其抗消化道惡性腫瘤的效果及使用方案進(jìn)行探索。

2、福坦替尼是一種口服syk抑制劑，通過阻止血小板的破壞來治療慢性免疫性血小板減少癥。它的作用機(jī)制是抑制參與自身免疫反應(yīng)的fc激活型受體，隨后阻斷抗體介導(dǎo)的血小板吞噬過程，并阻止b細(xì)胞生產(chǎn)受血小板吞噬信號通路激活的抗血小板抗體10-12。

3、基于上述發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的具體技術(shù)方案如下：

4、本發(fā)明第一方面，提供了脾酪氨酸激酶抑制劑或類似物在治療消化道惡性腫瘤藥物中的應(yīng)用。優(yōu)選提供脾酪氨酸激酶抑制劑或類似物與化療藥聯(lián)合在制備治療消化道惡性腫瘤藥物中的應(yīng)用。

5、優(yōu)選的，脾酪氨酸激酶的抑制劑或類似物選自苯磺酸鹽類衍生物或類似物，如r406、r788、gs-9973、hmpl-523、cb-659、dmvt-502、asn002、ski-0-703、ic-265、ic-270、gsk2646264、hm43239、ot-202、gs-9876中的任意一種?；熕庍x自吉西他濱、氟尿嘧啶類、伊立替康、奧沙利鉑、西妥昔單抗、貝伐單抗、白蛋白結(jié)合紫杉醇，卡培他濱，替吉奧，脂質(zhì)體伊立替康，順鉑，尼妥珠單抗等中的任意一種。

6、進(jìn)一步優(yōu)選，脾酪氨酸激酶抑制劑選自福坦替尼。該藥物屬于已經(jīng)被批準(zhǔn)臨床應(yīng)用的藥物，安全性較高。優(yōu)選的，消化道惡性腫瘤包括胰腺癌、胃癌、腸癌、肝癌以及膽囊癌。以吉西他濱單用藥組對比，體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，福坦替尼和吉西他濱聯(lián)用均顯示出優(yōu)異的抑制細(xì)胞增殖效果；類器官模型、小鼠皮下成瘤實(shí)驗(yàn)、原位成瘤實(shí)驗(yàn)、病人來源腫瘤移植瘤(patients-derivedxenograft,pdx)實(shí)驗(yàn)結(jié)果也顯示syk抑制劑聯(lián)合吉西他濱比吉西他濱單藥更能顯著抑制腫瘤細(xì)胞增殖速度，改善小鼠的生存狀態(tài)，延長小鼠的生存時間。

7、因此，在治療方案選擇上，優(yōu)選syk抑制劑與吉西他濱聯(lián)用。

8、本發(fā)明第二方面，提供了一種抗消化道惡性腫瘤的藥物組合物，包括聯(lián)用的藥物組合物一以及藥物組合物二。其中，藥物組合物一包括脾酪氨酸激酶或類似物中的至少一種以及藥學(xué)上可接受的載體；藥物組合物二為吉西他濱為例的消化道腫瘤的一線化療藥物。進(jìn)一步提供了一種抗胰腺癌等消化道惡性腫瘤的藥物組合物，包括聯(lián)用的藥物組合物一以及藥物組合物二。其中，藥物組合物一為脾酪氨酸激酶抑制劑或類似物以及藥學(xué)上可接受的載體，優(yōu)選為福坦替尼或syk抑制劑r406衍生物的組合；藥物組合物二為吉西他濱。

9、本發(fā)明的有益保障及效果：

10、本發(fā)明提供了脾酪氨酸激酶在治療消化道惡性腫瘤中的應(yīng)用。通過腫瘤細(xì)胞實(shí)驗(yàn)、類器官模型、小鼠皮下成瘤實(shí)驗(yàn)、原位成瘤實(shí)驗(yàn)、病人來源腫瘤移植瘤(patients-derived?xenograft,pdx)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，syk抑制劑聯(lián)合吉西他濱相比吉西他濱單藥可以顯著抑制腫瘤細(xì)胞增殖速度，改善小鼠的生存狀態(tài)，延長小鼠的生存時間。因此本發(fā)明為syk抑制劑與化療藥物聯(lián)用在消化道惡性腫瘤治療效果提供了新的依據(jù)。

11、此外，由于目前現(xiàn)有的商業(yè)化syk抑制劑福坦替尼是治療慢性免疫性血小板減少癥的藥物，這藥物的藥理作用明確、毒副作用小，藥物安全性已得到臨床認(rèn)可，本發(fā)明提供的福坦替尼新的藥物聯(lián)用方案以及新的適應(yīng)癥可較快實(shí)現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用，并且針對syk這兩個靶點(diǎn)抑制劑的藥物聯(lián)用方案，可以適用于大多數(shù)消化道腫瘤病人的治療，較單獨(dú)使用常規(guī)化療方案具有更好的腫瘤治療效果、改善病人生活質(zhì)量、延長病人生存時間等優(yōu)點(diǎn)。因此常規(guī)化療藥物聯(lián)合syk的組合方案為治療消化道系統(tǒng)惡性腫瘤提供了新的臨床治療策略。

技術(shù)特征：

1.脾酪氨酸激酶抑制劑或類似物與化療藥聯(lián)合在制備治療消化道惡性腫瘤藥物中的應(yīng)用。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于：

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征在于：

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于：

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于：

6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，其特征在于：

7.一種抗消化道惡性腫瘤的藥物組合物，其特征在于，包括聯(lián)用的藥物組合物一以及藥物組合物二，所述藥物組合物一包括脾酪氨酸激酶或類似物中的至少一種以及藥學(xué)上可接受的載體，所述藥物組合物二為化療藥。

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的抗消化道惡性腫瘤的藥物組合物，其特征在于：

9.一種抗胰腺癌的藥物組合物，其特征在于，包括聯(lián)用的藥物組合物一以及藥物組合物二，所述藥物組合物一為脾酪氨酸激酶抑制劑或類似物以及藥學(xué)上可接受的載體，所述藥物組合物二為吉西他濱。

10.根據(jù)權(quán)利要求7或9所述的藥物組合物，其特征在于：

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥工程技術(shù)領(lǐng)域，提供了脾酪氨酸激酶抑制劑在治療消化道惡性腫瘤中的應(yīng)用，優(yōu)化脾酪氨酸激酶抑制劑(如：福坦替尼)與消化道惡性腫瘤一線化療藥物(如：吉西他濱)聯(lián)用的效果。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示SYK抑制劑聯(lián)合吉西他濱相比吉西他濱單藥可以顯著抑制腫瘤細(xì)胞增殖速度，改善小鼠的生存狀態(tài)，延長小鼠的生存時間。因此本發(fā)明為SYK抑制劑與化療藥物聯(lián)用在消化道腫瘤治療效果提供了新的依據(jù)。

技術(shù)研發(fā)人員：沈柏用,蔣玲曦,方海
受保護(hù)的技術(shù)使用者：上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/10/10