本發(fā)明涉及一種聚合物膽管支架及其制備方法。

背景技術(shù)：

1、膽道系統(tǒng)是人體內(nèi)將膽汁從肝臟引流至十二指腸的唯一通道。膽道系統(tǒng)的疾病種類很多，膽結(jié)石作為其中比較常見的一種，在成年人群中，有10-20％的發(fā)病率，50歲以上的老年人患病率高達21％，并且近年來膽結(jié)石有年輕化的趨勢。目前膽結(jié)石以膽囊結(jié)石為主，同時可能并發(fā)膽總管結(jié)石，如不及時治療，可能會引起膽汁性肝硬化、膽管梗阻、膽管炎、肝功能障礙和胰腺炎等問題，嚴重者可危及生命。目前膽結(jié)石的取石多采用膽道鏡聯(lián)合腹腔鏡膽總管探查術(shù)，術(shù)后常常需要在膽總管切口處留置t管以支撐膽管防止膽道狹窄，同時引流膽汁減小膽道壓力。但長期留置t管存在很多問題，比如t管容易脫落，可能引起膽道感染等并發(fā)癥，并且t管需要二次手術(shù)拔除。另外，長期將膽汁通過t管引流到人體外干擾了病人的消化系統(tǒng)，進而影響其正常生活。因此，目前臨床上急需t管引流的替代方案。

2、膽管支架就是一種t管潛在的替代型醫(yī)療器械。在取石手術(shù)后將膽管支架植入到膽總管切口處并縫合傷口，可以起到短期內(nèi)臨時支撐膽管并防止狹窄的作用，同時膽管支架體內(nèi)引流膽汁，減少了對消化系統(tǒng)的干擾，并且采用可降解材料制備的支架無需二次手術(shù)取出。因此，膽管支架替代t管具有安全、微創(chuàng)、便捷的優(yōu)點。

3、目前常用的可降解膽管支架多為聚乳酸類材料制備而成。聚乳酸類支架雖然具有比較好的機械強度和生物可降解性，但是韌性差且親水性差，例如biostent的編織聚乳酸膽管支架在膽道環(huán)境容易淤積膽泥(gregory,g.；constantin,c.；janak,s.；tanisha,m.；anthony,c.；perry,h.；carol,k.；claude,c.；juha-pekka,n.；pertti,t.,in?vivoevaluation?of?a?new?bioabsorbable?self-expanding?biliary?stent.gastrointestendosc2003,58(5),777-784.)。另外，聚乳酸在人體內(nèi)完全降解需要很長的周期，例如plla編織支架在體內(nèi)270天仍處于降解初始階段(breche,q.；chagnon,g.；machado,g.；girard,e.；nottelet,b.；garric,x.；favier,d.,mechanical?behaviour′s?evolution?of?a?pla-b-peg-b-pla?triblock?copolymer?during?hydrolytic?degradation.j?mech?behavbiomed?mater?2016,60,288-300.)，這與替代t管所需求的2-4周完全降解并不相符。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、針對上述問題，本發(fā)明的目的在于提供一種具備良好的可降解性和適宜的力學性能的聚合物膽管支架及其制備方法。

2、本發(fā)明可通過以下技術(shù)方案予以實現(xiàn)：

3、聚合物膽管支架，支架本體分為兩層結(jié)構(gòu)，一層為pla-peg-pla，即pel聚合物交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)的支撐層，另一層為pel+親水大分子+活性酯的黏附層；所述支撐層組分包括：97–99.5wt％的pel，0.5-3wt％的光引發(fā)劑；所述黏附層組分包括：80–95wt％的pel，0.5-3wt％的光引發(fā)劑，2-6wt％的活性酯，2-10wt％的親水大分子；所述支架通過超聲噴涂的方式制備而成。

4、進一步地，所述支架平均管徑為1mm–1cm，厚度為100-400um，長度為1-4cm。

5、進一步地，所述pel聚合物中peg嵌段長度為1000–8000，peg與pla的比例為1：2-1：14。

6、進一步地，所述光引發(fā)劑包括：過氧化二苯甲酰、過硫酸胺、過硫酸鉀、2-羥基-2-甲基-1-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]-1-丙酮、安息香、安息香衍生物、二苯甲酮、二苯酮衍生物、烷基芳酮衍生物、苯偶酰衍生物、2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮、苯乙酮衍生物、水性硫雜蒽酮類、甲基乙烯基酮中的一種或多種。

7、進一步地，所述親水大分子包括：聚丙烯酸、殼聚糖、聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯吡咯烷酮中的一種或多種。

8、進一步地，所述活性酯包括：丙烯酸-n-羥基琥珀酰亞胺酯、聚丙烯酸-n-羥基琥珀酰亞胺酯、丙烯酸-n-羥基硫代琥珀酰亞胺酯、聚丙烯酸-n-羥基硫代琥珀酰亞胺酯、甲基丙烯酸-n-羥基琥珀酰亞胺酯、聚甲基丙烯酸-n-羥基琥珀酰亞胺酯中的一種或多種。

9、本發(fā)明還提出一種聚合物膽管支架的制備方法，具體包括以下步驟：

10、1)利用d,l-丙交酯的開環(huán)聚合反應(yīng)，以peg為中間段，sn(oct)2為催化劑，引發(fā)d,l-丙交酯在peg兩端聚合，得到pel嵌段共聚物，聚合物兩端用甲基丙烯酸異氰基乙酯封端；

11、2)將97–99.5wt％的pel，0.5-3wt％的光引發(fā)劑同時或分時溶解在前述物質(zhì)總量的10-50倍的溶劑中得到pel溶液；

12、3)將80–95wt％的pel，0.5-3wt％的光引發(fā)劑，1-6wt％的活性酯，1-10wt％的親水大分子同時或分時溶解在前述物質(zhì)總量的10-50倍的溶劑中得到黏附層溶液。

13、4)將直徑為1mm-1cm的硅膠管材、tpu管材、聚四氟乙烯棒材或玻璃棒材作為制備支架的內(nèi)芯，使用超聲噴涂儀以20-50μl/min的速度首先將pel溶液噴涂在支架內(nèi)芯表面得到60-300μm厚的pel層，然后在pel層之上繼續(xù)噴涂黏附層溶液得到20-100μm厚的黏附層；

14、5)噴涂完畢后，將模具和材料在紫外箱中進行3–12min的光聚合反應(yīng)，將聚合后的材料自然晾干后從模具上取下即得到管狀支架。

15、進一步地，所述步驟2)中溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、四氫呋喃、甲苯或上述溶劑的混合溶劑。

16、進一步地，所述步驟3)中溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、四氫呋喃、甲苯或上述溶劑與乙醇或水的混合溶劑。

17、有益效果

18、本發(fā)明通過調(diào)整pel聚合物中pla和peg嵌段的比例，可以實現(xiàn)對支架降解性和力學性能的調(diào)控：peg鏈端長度固定時，提高pla鏈段長度，可以提高支架的力學強度，并且延長其降解周期。

19、支架內(nèi)層由于pel聚合物中peg鏈段的存在，能夠在材料表面形成一層水合層，從而賦予一定的抗蛋白黏附性，因此具有抗污能力，能夠防止膽泥黏附造成支架堵塞。支架外層由于活性酯的存在，可以為支架賦予一定的黏附膽管壁的能力，從而能夠固定支架，防止在膽管內(nèi)的滑移。

20、本發(fā)明所制備的膽管支架在膽汁中能夠維持2周以上的力學支撐，并在2-4周完全降解。

技術(shù)特征：

1.聚合物膽管支架，其特征在于，支架本體分為兩層結(jié)構(gòu)，一層為pla-peg-pla，即pel聚合物交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)的支撐層，另一層為pel+親水大分子+活性酯的黏附層；所述支撐層組分包括：97–99.5wt％的pel，0.5-3wt％的光引發(fā)劑；所述黏附層組分包括：80–95wt％的pel，0.5-3wt％的光引發(fā)劑，2-6wt％的活性酯，2-10wt％的親水大分子；所述支架通過超聲噴涂的方式制備而成。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的聚合物膽管支架，其特征在于，所述支架平均管徑為1mm–1

3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的聚合物膽管支架，其特征在于，所述pel聚合物中peg嵌段長度為1000–8000，peg與pla的比例為1：2-1：14。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的聚合物膽管支架，其特征在于，所述光引發(fā)劑包括：過氧化二

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的聚合物膽管支架，其特征在于，所述親水大分子包括：聚丙烯酸、殼聚糖、聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯吡咯烷酮中的一種或多種。

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的聚合物膽管支架，其特征在于，所述活性酯包括：丙烯酸-n-羥基琥珀酰亞胺酯、聚丙烯酸-n-羥基琥珀酰亞胺酯、丙烯酸-n-羥基硫代琥珀酰亞胺酯、聚丙烯酸-n-羥基硫代琥珀酰亞胺酯、甲基丙烯酸-n-羥基琥珀酰亞胺酯、聚甲基丙烯

7.一種權(quán)利要求6所述的聚合物膽管支架的制備方法，其特征在于，具體包括以下步驟：

8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的聚合物膽管支架的制備方法，其特征在于，所述步驟2)中溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、四氫呋喃、甲苯或上述溶劑的混合溶劑。

9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的聚合物膽管支架的制備方法，其特征在于，所述步驟3)中溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、四氫呋喃、甲苯或上述溶劑與乙醇或水的混合溶劑。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開一種聚合物膽管支架及其制備方法，支架本體分為兩層結(jié)構(gòu)，一層為PLA?PEG?PLA，即PEL聚合物交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)的支撐層，另一層為PEL+親水大分子+活性酯的黏附層；支撐層組分包括：97–99.5wt％的PEL，0.5?3wt％的光引發(fā)劑；黏附層組分包括：80–95wt％的PEL，0.5?3wt％的光引發(fā)劑，2?6wt％的活性酯，2?10wt％的親水大分子；支架通過超聲噴涂的方式制備而成。通過本發(fā)明制備的聚合物膽管支架具備良好的可降解性和適宜的力學性能。

技術(shù)研發(fā)人員：任科峰,計劍,胡佳琪
受保護的技術(shù)使用者：浙江大學湖州研究院
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/10/10