本發(fā)明屬于多肽藥物，具體涉及ac-35-47-nh在制備治療腫瘤轉(zhuǎn)移的藥物中的應用。

背景技術(shù)：

1、腫瘤轉(zhuǎn)移是癌癥病人死亡的主要原因，雖然癌癥藥物的開發(fā)已經(jīng)有接近百年的歷史，但轉(zhuǎn)移性癌癥患者，尤其是遠端轉(zhuǎn)移患者的5年生存率依舊很低，且很少有針對轉(zhuǎn)移治療的有效策略。癌癥轉(zhuǎn)移的過程分為以下幾個步驟：癌細胞需要運動、侵襲和進入腫瘤血管系統(tǒng)，直接或通過淋巴系統(tǒng)進入血流，雖然許多癌細胞可以找到進入血液循環(huán)的途徑，但多數(shù)癌細胞會在這個過程中被機體的防御系統(tǒng)所清除。無論是腫瘤中隨機突變的順序獲取提供并選擇了罕見腫瘤克隆的轉(zhuǎn)移特征，還是腫瘤的轉(zhuǎn)移易感性已經(jīng)印記在大多數(shù)癌細胞中，癌細胞都需要具備能夠在轉(zhuǎn)移過程中不斷適應千變?nèi)f化的環(huán)境。因此，只有極少數(shù)(<0.01％)具有適當適應能力的轉(zhuǎn)移性癌細胞會在遠處定植。目前臨床上只能檢測出晚期的繼發(fā)性腫瘤，此時往往已經(jīng)發(fā)生多處轉(zhuǎn)移，情況不容樂觀，而對處于休眠階段的癌細胞或微小轉(zhuǎn)移很難檢測到，這就進一步加劇了治療的難度。腫瘤的分期是根據(jù)原發(fā)腫瘤的大小、浸潤的深度、范圍以及是否累及鄰近器官、有無局部和遠處淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移、有無血源性或其他遠處轉(zhuǎn)移等參數(shù)來確定的，主要分為t、n、m三大類。一旦出現(xiàn)遠端轉(zhuǎn)移，則視為癌癥晚期。

2、目前針對癌癥轉(zhuǎn)移主要的治療方案有：抑制新生血管生成、阻止上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化、尋找可作用的轉(zhuǎn)移抑制藥物等。臨床上治療轉(zhuǎn)移的藥物目前有：denosumab，是rankl的單抗，通過抑制破骨細胞的激活從而抑制癌細胞的骨轉(zhuǎn)移，2018年被批準用于預防多發(fā)性骨髓瘤和骨轉(zhuǎn)移瘤患者的骨相關(guān)事件(sres)；bevacizumab，是vegf的單抗，抑制腫瘤新生血管的生成，被批準用于治療成人結(jié)腸癌、肺癌、腦癌、腎癌和宮頸癌。但這些藥物在使用過程中發(fā)現(xiàn)有較大的毒性，患者的生存質(zhì)量沒有得到明顯的提升，同時伴隨耐藥的產(chǎn)生，并且隨著人口老齡化和人們生活環(huán)境的變化，腫瘤的發(fā)病率正逐年上升，已成為世界范圍內(nèi)危害人類健康的重要問題，因此開發(fā)新型的治療腫瘤轉(zhuǎn)移的藥物迫在眉睫。

3、c-反應蛋白(簡稱crp)作為臨床上炎癥反應的非特異性標識物，在機體受到感染或者組織損傷時其血漿濃度能夠從基線低濃度(<1μg/ml)迅速上調(diào)至1000倍。crp可以激活補體和增強吞噬細胞的調(diào)理作用，從而清除入侵機體的病原微生物和損傷壞死的細胞碎片，在天然免疫中發(fā)揮重要的宿主防御作用。研究發(fā)現(xiàn)，crp可以在一些特殊的理化環(huán)境(低ph值、無氧環(huán)境、受損或者凋亡細胞)下被誘導成為單體crp，簡稱mcrp。crp變構(gòu)為單體之后表現(xiàn)出嶄新的構(gòu)象以及抗原表位，在這個過程中蛋白二級結(jié)構(gòu)β折疊減少而α螺旋增加。與此同時使位于蛋白質(zhì)內(nèi)部的殘基暴漏出來，這使得mcrp表現(xiàn)出與原五聚體蛋白不同的生物學活性。有顯示，一些包含crp/mcrp特定蛋白序列的合成肽可以保留部分crp的生物學活性。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)的缺點，本發(fā)明的目的在于提供ac-35-47-nh在制備治療腫瘤轉(zhuǎn)移的藥物中的應用，用以解決現(xiàn)有的腫瘤轉(zhuǎn)移藥物毒性大的技術(shù)問題。

2、為了達到上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案予以實現(xiàn)：

3、本發(fā)明的第一個方面，公開了ac-35-47-nh在制備治療腫瘤轉(zhuǎn)移的藥物中的應用，ac-35-47-nh的氨基酸序列如seq?id?no.1所示。

4、優(yōu)選地，所述腫瘤轉(zhuǎn)移為腫瘤肺轉(zhuǎn)移。

5、進一步優(yōu)選地，ac-35-47-nh為能夠減少腫瘤肺轉(zhuǎn)移的結(jié)節(jié)數(shù)目的藥物。

6、優(yōu)選地，ac-35-47-nh為能夠減少腫瘤負載的藥物。

7、優(yōu)選地，所述藥物的劑型為粉劑。

8、優(yōu)選地，所述藥物用于抑制腫瘤轉(zhuǎn)移時，給藥量為5～10mg/kg。

9、進一步優(yōu)選地，所述藥物用于抑制腫瘤轉(zhuǎn)移時，給藥量為6mg/kg。

10、優(yōu)選地，所述藥物包括ac-35-47-nh和藥學上可接受的載體。

11、優(yōu)選地，所述藥學上可接受的載體為注射溶媒、等滲調(diào)節(jié)劑、ph調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、保護劑、稀釋劑、粘合劑、吸附載體、殺菌劑、螯合劑、表面活性劑、填充劑或崩解劑。

12、本發(fā)明的第二個方面，公開了一種治療腫瘤轉(zhuǎn)移的組合物，包括ac-35-47-nh和其它化療藥物，所述ac-35-47-nh的氨基酸序列如seq?id?no.1所示。

13、優(yōu)選地，其它化療藥物為順鉑或紫杉醇。

14、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下有益效果：

15、本發(fā)明提供的ac-35-47-nh在制備治療腫瘤轉(zhuǎn)移的藥物中的應用，ac-35-47-nh是mcrp與膽固醇的結(jié)合序列，可以介導mcrp插入到內(nèi)皮細胞膜的脂筏區(qū)域，并引起內(nèi)皮細胞活化。通過給予靜脈轉(zhuǎn)移模型小鼠ac-35-47-nh，發(fā)現(xiàn)ac-35-47-nh能有效控制乳腺癌的肺轉(zhuǎn)移，具有顯著的治療效果，其導致靜脈轉(zhuǎn)移造成的肺轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)數(shù)目顯著減少70％以上，肺組織的腫瘤負荷也顯著降低，這預示著經(jīng)該多肽治療后的小鼠生存預后明顯改善，安全無毒且副作用小，可能是干預或減輕肺轉(zhuǎn)移非常有前景的治療策略。

技術(shù)特征：

1.ac-35-47-nh在制備治療腫瘤轉(zhuǎn)移的藥物中的應用，其特征在于，ac-35-47-nh的氨基酸序列如seq?id?no.1所示。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應用，其特征在于，所述腫瘤轉(zhuǎn)移為腫瘤肺轉(zhuǎn)移。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的應用，其特征在于，ac-35-47-nh為能夠減少腫瘤肺轉(zhuǎn)移的結(jié)節(jié)數(shù)目的藥物。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應用，其特征在于，ac-35-47-nh為能夠減少腫瘤負載的藥物。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應用，其特征在于，所述藥物的劑型為粉劑。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應用，其特征在于，所述藥物用于抑制腫瘤轉(zhuǎn)移時，給藥量為5～10mg/kg。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應用，其特征在于，所述藥物包括ac-35-47-nh和藥學上可接受的載體。

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的應用，其特征在于，所述藥學上可接受的載體為注射溶媒、等滲調(diào)節(jié)劑、ph調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、保護劑、稀釋劑、粘合劑、吸附載體、殺菌劑、螯合劑、表面活性劑、填充劑或崩解劑。

9.一種治療腫瘤轉(zhuǎn)移的組合物，其特征在于，包括ac-35-47-nh和其它化療藥物，所述ac-35-47-nh的氨基酸序列如seq?id?no.1所示。

10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的一種治療腫瘤轉(zhuǎn)移的組合物，其特征在于，其它化療藥物為順鉑或紫杉醇。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開了Ac?35?47?NH在制備治療腫瘤轉(zhuǎn)移的藥物中的應用，屬于多肽藥物技術(shù)領(lǐng)域。Ac?35?47?NH是mCRP與膽固醇的結(jié)合序列，可以介導mCRP插入到內(nèi)皮細胞膜的脂筏區(qū)域，并引起內(nèi)皮細胞活化。通過給予靜脈轉(zhuǎn)移模型小鼠Ac?35?47?NH，發(fā)現(xiàn)Ac?35?47?NH能有效控制乳腺癌的肺轉(zhuǎn)移，具有顯著的治療效果，其導致靜脈轉(zhuǎn)移造成的肺轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)數(shù)目顯著減少70％以上，肺組織的腫瘤負荷也顯著降低，這預示著經(jīng)該多肽治療后的小鼠生存預后明顯改善，安全無毒且副作用小，可能是干預或減輕肺轉(zhuǎn)移非常有前景的治療策略。

技術(shù)研發(fā)人員：武一,馮俊瑞,李雪
受保護的技術(shù)使用者：西安交通大學
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/9/9