本發(fā)明涉及納米藥物，具體涉及一種防濫用的枸櫞酸芬太尼納米制劑及其制備方法。

背景技術：

1、芬太尼(fentanyl)是一種高效阿片類鎮(zhèn)痛藥，用于止痛、全身麻醉的輔助和維持，以及重癥監(jiān)護機械通氣患者的呼吸抑制。然而，芬太尼類藥物的濫用問題日益嚴重，已成為全球性公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)。為了減少濫用風險，開發(fā)具有防濫用特性的芬太尼制劑顯得尤為重要。

2、目前的防濫用技術包括物理/化學屏障、激動劑/拮抗劑組合、厭惡劑及其他新技術。近年來，防濫用技術的研究重點主要集中在物理/化學屏障上?，F有技術采用了將芬太尼類似物和聚乳酸/聚乳酸羥基乙酸共聚物共價連接，合成尺寸可控的芬太尼類前藥，進行體內緩釋，而達到防濫用目的。但是，芬太尼類似物和聚乳酸/聚乳酸羥基乙酸共聚物形成化學連接的方法，制備過程復雜，溶液殘留較多，收率較低且可能對環(huán)境造成污染。此外，芬太尼類前藥的結構和芬太尼藥物本身結構并不一樣，芬太尼類前藥與生物體之間的相互作用非常復雜，目前并不清楚具體緩釋過程和原理，導致芬太尼類前藥的芬太尼釋放速度不穩(wěn)定，不能及時對患者進行止痛和麻醉。因此，采用納米技術開發(fā)載藥量高的防芬太尼濫用的緩釋制劑仍是當前研究的重點之一。

技術實現思路

1、針對現有技術的上述不足，本發(fā)明提供了一種防濫用的枸櫞酸芬太尼納米制劑及其制備方法。

2、為達到上述發(fā)明目的，本發(fā)明所采用的技術方案為：

3、提供一種防濫用的枸櫞酸芬太尼納米制劑，其包括載體以及通過物理吸附裝載于載體內部的枸櫞酸芬太尼；載體為轉鐵蛋白tf修飾的聚乳酸-羥基乙酸共聚物plga。

4、一種上述的防濫用的枸櫞酸芬太尼納米制劑的制備方法，包括如下步驟：

5、s1：稱取聚乳酸-羥基乙酸共聚物plga、n-羥基丁二酰亞胺和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺，溶解于二氯甲烷中，在室溫下攪拌24h后，離心棄去上清，得到乳白色膠狀固體；

6、s2：使用乙醚與甲醇的混合液對乳白色膠狀固體進行洗滌，真空干燥得到plga-nhs；

7、s3：將plga-nhs溶于二甲基亞砜中，持續(xù)攪拌并依次加入牛血清轉鐵蛋白和n，n-二異丙基乙胺，反應完全后保留下層溶液，將下層溶液進行透析，得到載體plga-tf；

8、s4：配制10mg/ml的枸櫞酸芬太尼溶液；將載體plga-tf溶于二甲基亞砜，在室溫下逐滴加入枸櫞酸芬太尼溶液；

9、s5：向s4的混合液體中加入1.26％的聚乙烯醇溶液，攪拌6h后，進行透析12h，得到的固體即為防濫用的枸櫞酸芬太尼納米制劑。

10、進一步的，步驟s1中，聚乳酸-羥基乙酸共聚物plga、n-羥基丁二酰亞胺和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺的質量比為80-85∶4-5∶5-10。

11、進一步的，聚乳酸-羥基乙酸共聚物plga、n-羥基丁二酰亞胺和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺的質量比為83∶4.8∶8。

12、進一步的，步驟s2具體為：使用體積比為1∶1的乙醚-甲醇混合液，對乳白色膠狀固體洗滌三次，在45℃下真空干燥得到plga-nhs。

13、進一步的，步驟s3具體為：取5mgplga-nhs溶于2ml二甲基亞砜中，在室溫下持續(xù)攪拌，依次加入2mg的牛血清轉鐵蛋白和5ml的n，n-二異丙基乙胺；在50℃下攪拌24h，反應完全后取下層溶液進行透析，透析的截留分子量為3500da，透析12h，得到載體plga-tf。

14、進一步的，步驟s4中枸櫞酸芬太尼與載體plga-tf的質量比為1∶1；載體plga-tf與二甲基亞砜的體積比為1∶3。

15、進一步的，步驟s4中1.26％的聚乙烯醇溶液與載體plga-tf的體積比為1∶10。

16、本發(fā)明的有益效果為：

17、本發(fā)明通過將轉鐵蛋白修飾的聚乳酸-羥基乙酸共聚物plga作為載體，將枸櫞酸芬太尼吸附包裹，載體具有高分子聚合物特性，在水和乙醇環(huán)境下呈粘稠狀，能夠實現枸櫞酸芬太尼的緩慢釋放，同時也能防止在體外使用常用溶劑的提取，從而避免枸櫞酸芬太尼的濫用。

18、轉鐵蛋白修飾的聚乳酸-羥基乙酸共聚物plga具備良好的穩(wěn)定性，在體外放置14天都不會聚集，且具有生物相容性好、載藥量高和安全性好的優(yōu)點。

19、本發(fā)明通過選用fda批準的plga作為藥物載體，通過物理吸附的方式來對藥物進行裝載，制備簡單，裝載量高，體內生物安全性好，另外轉鐵蛋白的修飾使得其腦部靶向性能，用藥量少。

技術特征：

1.一種防濫用的枸櫞酸芬太尼納米制劑，其特征在于，包括載體以及通過物理吸附裝載于所述載體內部的枸櫞酸芬太尼；所述載體為轉鐵蛋白tf修飾的聚乳酸-羥基乙酸共聚物plga。

2.一種權利要求1所述的防濫用的枸櫞酸芬太尼納米制劑的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

3.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟s1中，聚乳酸-羥基乙酸共聚物plga、n-羥基丁二酰亞胺和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺的質量比為80-85∶4-5∶5-10。

4.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于，聚乳酸-羥基乙酸共聚物plga、n-羥基丁二酰亞胺和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺的質量比為83∶4.8∶8。

5.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟s2具體為：使用體積比為1∶1的乙醚-甲醇混合液，對乳白色膠狀固體洗滌三次，在45℃下真空干燥得到plga-nhs。

6.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟s3具體為：取5mg?plga-nhs溶于2ml二甲基亞砜中，在室溫下持續(xù)攪拌，依次加入2mg的牛血清轉鐵蛋白和5ml的n，n-二異丙基乙胺；在50℃下攪拌24h，反應完全后取下層溶液進行透析，透析袋的截留分子量為3500da，透析12h，得到載體plga-tf。

7.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟s4中枸櫞酸芬太尼與載體plga-tf的質量比為1∶1；所述載體plga-tf與二甲基亞砜的體積比為1∶3。

8.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟s4中1.26％的聚乙烯醇溶液與載體plga-tf的體積比為1∶10。

9.權利要求1所述的枸櫞酸芬太尼納米制劑在制備防止枸櫞酸芬太尼濫用的鎮(zhèn)痛藥或麻醉藥劑中的應用。

技術總結
本發(fā)明公開了一種防濫用的枸櫞酸芬太尼納米制劑及其制備方法，涉及納米藥物技術領域，包括載體以及通過物理吸附裝載于載體內部的枸櫞酸芬太尼；載體為轉鐵蛋白Tf修飾的聚乳酸?羥基乙酸共聚物PLGA。本發(fā)明通過將轉鐵蛋白修飾的聚乳酸?羥基乙酸共聚物PLGA作為載體，將枸櫞酸芬太尼吸附包裹，載體具有高分子聚合物特性，在水和乙醇環(huán)境下呈粘稠狀，能夠實現枸櫞酸芬太尼的緩慢釋放，同時也能防止在體外使用常用溶劑的提取，從而避免枸櫞酸芬太尼的濫用。轉鐵蛋白修飾的聚乳酸?羥基乙酸共聚物PLGA具備良好的體外穩(wěn)定性，且具有生物相容性好、載藥量高和安全性好的優(yōu)點。

技術研發(fā)人員：朱小康,陳竹,彭金林
受保護的技術使用者：西南大學
技術研發(fā)日：
技術公布日：2024/11/11