本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥領(lǐng)域，特別涉及黃芩苷在制備治療急性早幼粒細(xì)胞白血病的藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、黃芩又名山茶根，源于唇形科草本植物，常以根部入藥，在《神農(nóng)本草經(jīng)》中被列為中品，黃芩性涼味苦，具有清熱去濕、瀉火排毒的功效。黃芩主要用于治療腹瀉、高血壓、炎癥和呼吸道感染等疾病，在已上市的含有黃芩中成藥包括一清膠囊、三九胃泰膠囊、小柴胡以及雙黃連等。黃芩還用于covid-19患者的輔助治療，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)結(jié)合molecular?docking技術(shù)表明，黃芩主要通過黃芩苷和燈盞乙素等活性成分調(diào)節(jié)mapk和nf-κb信號(hào)通路，阻斷sars-cov-2刺突蛋白與人ace2受體的結(jié)合。黃芩苷主要存在于黃芩的根部，多項(xiàng)研究表明，黃芩苷可以通過上調(diào)腫瘤抑制因子p53水平、抑制nf-κb和激活jnk信號(hào)通路等多種途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和周期停滯來抑制肝癌細(xì)胞的生長、侵襲和轉(zhuǎn)移。此外，黃芩苷通過抑制pi3k/akt信號(hào)通路誘導(dǎo)mcf-7和mda-mb-231乳腺癌細(xì)胞凋亡和自噬。在抗白血病作用中，黃芩苷可介導(dǎo)cml細(xì)胞系k562、kcl22和aml細(xì)胞系u937、thp-1、kasumi-1、skno-1和me-1的生長抑制。

2、apl是aml的m3亞型。大約98％的apl由t(15；17)(q22；q21)驅(qū)動(dòng)，該變異導(dǎo)致早幼粒細(xì)胞白血病(pml)基因與全反式維甲酸受體α(rarα)形成pml-rarα融合蛋白。將三氧化砷與全反式維甲酸(atra)聯(lián)合用于pml-rarα的分子靶向治療，完全改變了患者的預(yù)后并提高了他們的生存率，這也充分反映了系統(tǒng)生物學(xué)治療的成功臨床應(yīng)用。然而，維甲酸綜合癥是維甲酸誘導(dǎo)治療的致命副作用，約占apl患者的25％。使用地塞米松等其他激素藥物可以顯著降低與維甲酸綜合癥相關(guān)的死亡率。由于維甲酸綜合癥死亡機(jī)制不明確且缺乏預(yù)防措施，仍需尋找治療apl的高效低毒藥物。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)與不足，提供一種黃芩苷在制備治療急性早幼粒細(xì)胞白血病的藥物中的應(yīng)用。

2、本發(fā)明的另一目的在于，提供一種小檗堿在制備治療急性早幼粒細(xì)胞白血病的藥物中的應(yīng)用。

3、本發(fā)明的目的通過下述技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：

4、黃芩苷(baicalein)在制備治療急性早幼粒細(xì)胞白血病的藥物中的應(yīng)用。

5、小檗堿(bbr)在制備治療急性早幼粒細(xì)胞白血病的藥物中的應(yīng)用。

6、所述的藥物還包括全反式維甲酸(atra)。

7、黃芩苷在制備pml-rarα(早幼粒細(xì)胞白血病-維甲酸受體α)蛋白和/或rarα(維甲酸受體α)蛋白表達(dá)抑制劑中的應(yīng)用。

8、小檗堿在制備pml-rarα蛋白和/或rarα蛋白表達(dá)抑制劑中的應(yīng)用。

9、所述的表達(dá)抑制劑還包括全反式維甲酸。

10、黃芩苷在誘導(dǎo)pml-rarα蛋白和/或rarα蛋白自噬降解中的應(yīng)用。

11、小檗堿在誘導(dǎo)pml-rarα蛋白和/或rarα蛋白自噬降解中的應(yīng)用。

12、黃芩苷在誘導(dǎo)lc3蛋白表達(dá)中的應(yīng)用。

13、一種急性早幼粒細(xì)胞白血病治療藥物，包括黃芩苷或小檗堿中的至少一種。

14、所述的藥物還包括全反式維甲酸。

15、一種pml-rarα蛋白和/或rarα蛋白表達(dá)抑制劑，包括黃芩苷或小檗堿中的至少一種。

16、所述的表達(dá)抑制劑還包括全反式維甲酸。

17、所述的黃芩苷的結(jié)構(gòu)式如式i所示：

18、

19、所述的小檗堿的結(jié)構(gòu)式如式ii所示：

20、

21、所述的藥物還包括藥學(xué)上可接受的輔料。

22、所述輔料包括載體、潤濕劑、崩解劑、乳化劑、助溶劑、增溶劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、表面活性劑、包衣材料、著色劑、ph調(diào)節(jié)劑、抗氧劑、抑菌劑或緩沖劑中的任意一種或至少兩種的組合。

23、所述藥物的劑型包括片劑、分散片、含片、口崩片、緩釋片、膠囊劑、軟膠囊劑、滴丸、顆粒劑、注射劑、粉針劑或氣霧劑中任意一種。

24、本發(fā)明相對于現(xiàn)有技術(shù)具有如下的優(yōu)點(diǎn)及效果：

25、(1)本發(fā)明根據(jù)建立的中醫(yī)藥系統(tǒng)生物學(xué)研究模式，對黃連解毒湯的整個(gè)配方組分進(jìn)行了全面的研究，包括中藥復(fù)方、單味中藥和關(guān)鍵活性成分三個(gè)層面。cr、pcc和sr的治療效果與hljdt相當(dāng)，而gf沒有顯著效果。隨后的研究表明，黃芩苷成功地抑制了感染nb4luc癌細(xì)胞小鼠的熒光增強(qiáng)和脾臟腫大，延長了apl小鼠模型的存活期，其中atra與黃芩苷聯(lián)合給藥組表現(xiàn)出了協(xié)同效應(yīng)。

26、(2)后續(xù)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，小檗堿和黃芩苷均能抑制pml-rarα癌蛋白和rarα蛋白的表達(dá)，而梔子苷對癌蛋白表達(dá)無影響；黃芩苷以時(shí)間和濃度依賴性抑制pml-rarα癌蛋白和rarα蛋白表達(dá)，并且與atra能夠聯(lián)合降低pml-rarα癌蛋白和rarα蛋白表達(dá)水平；對黃芩苷的潛在靶蛋白進(jìn)行kegg富集分析，發(fā)現(xiàn)同時(shí)涉及aml和自噬信號(hào)通路，黃芩苷能夠升高自噬標(biāo)志物lc3蛋白的表達(dá)并降低p62蛋白表達(dá)水平。

技術(shù)特征：

1.黃芩苷在制備治療急性早幼粒細(xì)胞白血病的藥物中的應(yīng)用。

2.小檗堿在制備治療急性早幼粒細(xì)胞白血病的藥物中的應(yīng)用。

3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，其特征在于：

4.黃芩苷在制備pml-rarα蛋白和/或rarα蛋白表達(dá)抑制劑中的應(yīng)用。

5.小檗堿在制備pml-rarα蛋白和/或rarα蛋白表達(dá)抑制劑中的應(yīng)用。

6.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的應(yīng)用，其特征在于：

7.一種急性早幼粒細(xì)胞白血病治療藥物，其特征在于：

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物，其特征在于：

9.一種pml-rarα蛋白和/或rarα蛋白表達(dá)抑制劑，其特征在于：

10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的表達(dá)抑制劑，其特征在于：

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開了一種黃芩苷在制備治療急性早幼粒細(xì)胞白血病的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明通過實(shí)驗(yàn)證明，CR、PCC和SR的治療效果與HLJDT相當(dāng)，而GF沒有顯著效果。隨后的研究表明，HLJDT及其關(guān)鍵活性成分黃芩苷成功地抑制了感染NB4<supgt;Luc</supgt;癌細(xì)胞小鼠的熒光增強(qiáng)和脾臟腫大，延長了APL小鼠模型的存活期。后續(xù)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，小檗堿和黃芩苷均能抑制PML?RARα癌蛋白和RARα蛋白的表達(dá)，而梔子苷對癌蛋白表達(dá)無影響；黃芩苷以時(shí)間和濃度依賴性抑制PML?RARα癌蛋白和RARα蛋白表達(dá)，并且與ATRA能夠聯(lián)合降低PML?RARα癌蛋白和RARα蛋白表達(dá)水平從而實(shí)現(xiàn)APL疾病緩解。

技術(shù)研發(fā)人員：費(fèi)嘉,王秀元,蘇睿
受保護(hù)的技術(shù)使用者：廣州安鏑聲生物醫(yī)藥科技有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/10