本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥，特別是涉及伊枯草素家族脂肽在制備預(yù)防和/或治療非酒精性脂肪肝藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic?fatty?liver?disease，nafld)是世界范圍內(nèi)較常見(jiàn)的慢性肝病，其正成為肝移植最常見(jiàn)的適應(yīng)癥。nafld包含一系列的組織學(xué)特征，臨床以肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過(guò)度堆積為特征的單純性脂肪變性，到炎癥或纖維化相關(guān)的非酒精性脂肪性肝炎，最終發(fā)展為肝硬化和肝臟惡性腫瘤。此外，大量臨床研究顯示nafld不僅與2型糖尿病、慢性腎臟疾病及心血管疾病有著密切聯(lián)系，而且還是肝臟惡性腫瘤的主要危險(xiǎn)因素?？梢?jiàn)，nafld危害嚴(yán)重，需引起進(jìn)一步的重視。目前，nafld的一些治療方法已在臨床試驗(yàn)中被證實(shí)具有較好的療效，如臨床中常采用的吡格列酮、維生素e、多烯磷脂酰膽堿等藥物治療。然而，上述藥物在臨床使用過(guò)程中存在部分不良反應(yīng)，如服用吡格列酮可使患者體質(zhì)量增加3～5kg，此外還有增加患膀胱癌的風(fēng)險(xiǎn)；維生素e可增加患前列腺癌和出血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)；多烯磷脂酰膽堿使用過(guò)程中常出現(xiàn)嘔吐、皮疹、腹瀉等不良反應(yīng)，嚴(yán)重限制了上述藥物在臨床中的推廣。因此，尋找更加安全有效的治療nafld藥物勢(shì)在必行。

2、生物活性肽是一種用途廣泛，可調(diào)節(jié)動(dòng)物機(jī)體功能的活性物質(zhì)，其可以保護(hù)機(jī)體免遭多種疾病以及被感染的困擾?；钚噪牡难芯恳呀?jīng)廣泛在體外(分子和細(xì)胞水平)或體內(nèi)(通過(guò)動(dòng)物試驗(yàn))中進(jìn)行。到目前為止，生物活性肽應(yīng)用于藥物研究，用于解決臨床上的相關(guān)問(wèn)題，伊枯草素類(lèi)脂肽是一種天然生物活性肽，其同時(shí)具備親水性與親油性，主要由芽孢桿菌通過(guò)非核糖體多肽合成途徑(nrps)產(chǎn)生。伊枯草素(iturin)家族化合物是delcambe和devignat在1957年從枯草芽孢桿菌(bacillus?subtilis)中分離得到，至今已發(fā)現(xiàn)了很多屬于iturins家族中的脂肽，比如iturina、b、c、d、e，芽孢菌霉素(bacillomycin)d、f、l以及抗霉枯草菌素(mycosubtilin)等。近期研究發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生iturins家族脂肽的其他菌種還有類(lèi)芽孢桿菌、解淀粉芽孢桿菌和短小芽孢桿菌等。iturins家族都是環(huán)七肽與長(zhǎng)度為14至17個(gè)碳的β-氨基脂肪酸鏈連接。iturins家族的脂肽對(duì)多種酵母和真菌具有很強(qiáng)的體外抗性，但對(duì)細(xì)菌活性較弱，而沒(méi)有抗病毒活性。通過(guò)在iturins家族各種脂肽間不同結(jié)構(gòu)與不同功能的比較發(fā)現(xiàn)，自由羧基所處位置及長(zhǎng)度對(duì)其生物活性有影響，并且隨著β-氨基脂肪酸鏈中碳原子數(shù)目增多該活性物質(zhì)的抗菌活性變強(qiáng)。現(xiàn)有技術(shù)中還未有利用伊枯草素家族脂肽用于預(yù)防和/或治療脂肪肝或非酒精性脂肪肝的報(bào)道。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的是提供伊枯草素家族脂肽在制備預(yù)防和/或治療非酒精性脂肪肝藥物中的應(yīng)用，以解決上述現(xiàn)有技術(shù)存在的問(wèn)題，本發(fā)明驗(yàn)證了伊枯草菌素在防治非酒精性脂肪肝中的顯著效果以及轉(zhuǎn)化潛力，為防治非酒精性脂肪肝的臨床治療提供了新思路。

2、為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了如下方案：

3、本發(fā)明提供伊枯草素家族脂肽在制備預(yù)防和/或治療非酒精性脂肪肝藥物中的應(yīng)用。

4、進(jìn)一步地，所述伊枯草素家族脂肽包含伊枯草菌素a和伊枯草菌素b中的一種或多種。

5、本發(fā)明還提供一種預(yù)防和/或治療非酒精性脂肪肝的藥物，所述藥物包括伊枯草素家族脂肽，和藥學(xué)上可接受的輔料。

6、進(jìn)一步地，所述伊枯草素家族脂肽包含伊枯草菌素a和伊枯草菌素b中的一種或多種。進(jìn)一步地，所述輔料包含稀釋劑、填充劑、賦形劑、粘合劑、濕潤(rùn)劑、崩釋劑、吸收促進(jìn)劑、表面活性劑、吸附載體、潤(rùn)滑劑和香味劑中的一種或多種。

7、進(jìn)一步地，所述藥物的劑型包括針劑、輸液劑、滴劑、粉劑、片劑、丸劑、顆粒劑、膠囊劑、滴鼻劑或噴霧劑。

8、進(jìn)一步地，所述藥物的服用方法為口服或非經(jīng)腸胃形式服用。

9、本發(fā)明公開(kāi)了以下技術(shù)效果：

10、本發(fā)明公開(kāi)了伊枯草素家族脂肽的新的應(yīng)用，即非酒精性脂肪肝預(yù)防或治療中的應(yīng)用。經(jīng)非酒精性脂肪肝小鼠模型驗(yàn)證，伊枯草素家族脂肽能夠顯著降低實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ托∈蟮捏w重增加和肝臟重量，降低其肝重比，減輕了hfd誘導(dǎo)的肝膨脹和脂滴積累，改善肝臟病變，效果優(yōu)于常規(guī)的保肝藥物水飛薊賓，并且本發(fā)明經(jīng)驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)單獨(dú)一種伊枯草素a或伊枯草素b脂肽也可發(fā)揮改善高脂飲食誘導(dǎo)的小鼠nafld的作用。本發(fā)明驗(yàn)證了伊枯草素家族脂肽在防治非酒精性脂肪肝中的顯著效果以及轉(zhuǎn)化潛力，因此，伊枯草素家族脂肽可以應(yīng)用于防治非酒精性脂肪肝藥物的制備中，為防治非酒精性脂肪肝的臨床治療提供了新思路。

技術(shù)特征：

1.伊枯草素家族脂肽在制備預(yù)防和/或治療非酒精性脂肪肝藥物中的應(yīng)用。

2.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述伊枯草素家族脂肽包含伊枯草菌素a和伊枯草菌素b中的一種或多種。

3.一種預(yù)防和/或治療非酒精性脂肪肝的藥物，其特征在于，所述藥物包括伊枯草素家族脂肽，和藥學(xué)上可接受的輔料。

4.如權(quán)利要求3所述的藥物，其特征在于，所述伊枯草素家族脂肽包含伊枯草菌素a和伊枯草菌素b中的一種或多種。

5.如權(quán)利要求3所述的藥物，其特征在于，所述輔料包含稀釋劑、填充劑、賦形劑、粘合劑、濕潤(rùn)劑、崩釋劑、吸收促進(jìn)劑、表面活性劑、吸附載體、潤(rùn)滑劑和香味劑中的一種或多種。

6.如權(quán)利要求3所述的藥物，其特征在于，所述藥物的劑型包括針劑、輸液劑、滴劑、粉劑、片劑、丸劑、顆粒劑、膠囊劑、滴鼻劑或噴霧劑。

7.如權(quán)利要求3所述的藥物，其特征在于，所述藥物的服用方法為口服或非經(jīng)腸胃形式服用。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開(kāi)了伊枯草素家族脂肽在制備預(yù)防和/或治療非酒精性脂肪肝藥物中的應(yīng)用，屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域。本發(fā)明實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，伊枯草素家族脂肽能夠顯著降低實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ托∈蟮捏w重增加和肝臟重量，降低其肝重比，減輕了HFD誘導(dǎo)的肝膨脹和脂滴積累，改善肝臟病變，效果優(yōu)于常規(guī)的保肝藥物水飛薊賓，并且本發(fā)明經(jīng)驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)單獨(dú)一種伊枯草素A或伊枯草素B脂肽也可發(fā)揮改善高脂飲食誘導(dǎo)的小鼠NAFLD的作用。本發(fā)明驗(yàn)證了伊枯草素家族脂肽在防治非酒精性脂肪肝中的顯著效果以及轉(zhuǎn)化潛力，因此，伊枯草素家族脂肽可以應(yīng)用于防治非酒精性脂肪肝藥物的制備中，為防治非酒精性脂肪肝的臨床治療提供了新思路。

技術(shù)研發(fā)人員：劉洪偉,姚彩苗,趙凌云,劉永鋒,張麗萍
受保護(hù)的技術(shù)使用者：河北省科學(xué)院生物研究所
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/10