本發(fā)明屬于醫(yī)藥，具體涉及一種fex3在制備抗膽汁淤積性肝損傷藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、膽汁淤積性肝損傷是一種常見(jiàn)的臨床現(xiàn)象，膽汁淤積可能發(fā)生在肝內(nèi)外，肝內(nèi)的膽汁形成和排泄障礙或肝外膽道阻塞都會(huì)導(dǎo)致膽汁淤積。

2、原發(fā)性膽汁性肝硬化(primary?biliary?cirrhosis，pbc)是一種慢性肝內(nèi)膽汁淤積性疾病，也是一種自身免疫性肝臟疾病。血清抗線粒體抗體(ama)是診斷pbc的特異性指標(biāo)，熊去氧膽酸(udca)是唯一經(jīng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)證實(shí)的治療pbc安全有效的藥物。盡管pbc的發(fā)病機(jī)制可能與自身免疫有關(guān)，但免疫抑制劑的療效仍未被證實(shí)，且藥物相關(guān)不良反應(yīng)使其臨床應(yīng)用受到限制。

3、目前，針對(duì)于治療pbc患者的一線藥物之一的udca，是一種可以與fxr結(jié)合的調(diào)節(jié)劑，但仍有40％的患者對(duì)其無(wú)應(yīng)答，而引入奧貝膽酸(oca)的聯(lián)合給藥會(huì)增加瘙癢副作用的風(fēng)險(xiǎn)。因此，開(kāi)發(fā)治療pbc的小分子藥物是十分必要的。

4、fex3是由fxr激動(dòng)劑fexeramine改造而來(lái)，可用于治療代謝性疾病，如肥胖癥。目前，尚未有將其用于膽汁淤積性肝損傷治療的報(bào)道。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、發(fā)明目的：本發(fā)明目的在于提供一種fex3在制備抗膽汁淤積性肝損傷藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明研究發(fā)現(xiàn)，fex3明顯降低了由膽汁淤積肝損傷引起的血生化指標(biāo)異常，降低了肝臟纖維化以及炎癥；同時(shí)，fex3通過(guò)其腸道限制性特點(diǎn)，減少了外周副反應(yīng)，為pbc的治療提供了新的候選化合物和潛在的治療策略。因此，fex3能夠用于制備抗膽汁淤積性肝損傷藥物。

2、技術(shù)方案：本發(fā)明的目的通過(guò)下述技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：

3、本發(fā)明提供了一種fex3在制備抗膽汁淤積性肝損傷藥物中的應(yīng)用，所述fex3的結(jié)構(gòu)式如下：

4、

5、fex-3(methyl(e)-3-(3-(n-((4′-(dimethylamino)-[1,1′-biphenyl]-4-yl)

6、methyl)-6-(methylamino)-2-naphthamido)phenyl)acrylate)(c37h35n3o3，mw569.70)是人工合成的苯胺類化合物。

7、所述fex3作為唯一活性成分制備抗膽汁淤積性肝損傷藥物。

8、所述fex3與其它藥物聯(lián)合使用制備抗膽汁淤積性肝損傷藥物。

9、所述fex3通過(guò)其腸道限制性特點(diǎn)，減少外周副反應(yīng)。

10、所述fex3明顯降低由膽汁淤積肝損傷引起的血生化指標(biāo)異常。

11、所述fex3明顯降低肝臟纖維化以及炎癥。

12、所述藥物包括fex3及藥學(xué)上可接受的載體或輔料。

13、所述輔料包含乳化劑、潤(rùn)濕劑、稀釋劑、抗氧劑、防腐劑、崩解劑或黏合劑中的一種或幾種。

14、所述乳化劑選自吐溫類、司盤類、甘油脂肪酸酯類、果膠、瓊脂、海藻酸鈉或二氧化硅中的至少一種。

15、所述潤(rùn)濕劑選自水或乙醇中的至少一種。

16、所述稀釋劑選自淀粉類、糖類、纖維素類或無(wú)機(jī)鹽類中的至少一種。

17、所述抗氧劑選自抗壞血酸、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、沒(méi)食子酸及其脂類中的至少一種。

18、所述防腐劑選自苯甲酸及其鹽類、山梨酸及其鹽類或尼泊金酯類中的至少一種。

19、所述崩解劑選自淀粉、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙基纖維素或交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮中的至少一種。

20、所述黏合劑選自淀粉漿、羧甲基纖維素鈉、聚維酮、羥丙基纖維素、甲基纖維素或乙基纖維素中的至少一種。

21、所述藥物的劑型為顆粒劑、片劑、膠囊劑、混懸劑、口服液、注射劑或滴丸。

22、所述fex3的有效劑量為20mg/kg。

23、本發(fā)明的藥物可以采用各種已知的方式施用，例如口服、注射等。本發(fā)明的藥物可單獨(dú)給藥，也可與其他藥物聯(lián)合用藥。口服組合物可以是任何口服可接受的劑型，包含但不限于顆粒劑、片劑、膠囊劑、混懸劑、溶液和滴丸。

24、無(wú)菌可注射組合物可按照本領(lǐng)域已知的技術(shù)，使用適合的分散劑或潤(rùn)濕劑和助懸劑來(lái)配制?？梢允褂玫乃帉W(xué)上可接受的載體和溶劑包括水、氯化鈉溶液等。

25、本發(fā)明藥物可以制成普通制劑，也可以制成緩釋制劑、控釋制劑、靶向制劑及各種微粒給藥系統(tǒng)。

26、可以改變本發(fā)明的藥物中活性成分的實(shí)際劑量水平，以獲得對(duì)特定患者、組合物和施用方式而言可以有效實(shí)現(xiàn)所需治療響應(yīng)、對(duì)患者無(wú)毒的活性成分的量。所選擇的劑量水平取決于多種因素，包括施用途徑、施用時(shí)間、排泄速率、治療的持續(xù)時(shí)間、與fex3組合使用的其它藥物、化合物和/或材料、所治療的患者的年齡、性別、體重、一般健康狀況和既往病史以及醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中公知的類似因素。

27、本發(fā)明實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)fex3可以明顯降低由膽汁淤積肝損傷引起血生化指標(biāo)異常。在連續(xù)五天給藥后，20mg/kg給藥組與bdl模型組相比，可以顯著性的降低血清中alt和ast水平的升高。此指標(biāo)是評(píng)估肝損傷的重要指標(biāo)。同時(shí)，通過(guò)檢測(cè)肝纖維化以及炎癥相關(guān)基因mrna(col1a1,col1a2,col3a1,timp1,timp2,tgfb,acta2,il6,il1b,tnfa)表達(dá)水平可知：fex3可以明顯降低由bdl引起的肝臟纖維化以及炎癥。在anit化學(xué)誘導(dǎo)的肝損傷模型中，fex3同樣可以降低病理狀態(tài)下的相關(guān)異常指標(biāo)。本發(fā)明實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，fex3具有一定的抗膽汁淤積性肝損傷的作用。

28、有益效果：

29、本發(fā)明所述的fex3可用作活性成分，應(yīng)用于治療膽汁淤積性肝損傷，開(kāi)拓了fex3的新用途，為制備治療膽汁淤積性肝損傷藥物提供了新選擇。本發(fā)明所述的fex3由于其腸道限制性的特點(diǎn)，不入血液循環(huán)，可以在發(fā)揮治療效果的同時(shí)減少外周副作用。因此，fex3可用于制備抗膽汁淤積性肝損傷藥物。

技術(shù)特征：

1.fex3在制備抗膽汁淤積性肝損傷藥物中的應(yīng)用，其特征在于，所述fex3的結(jié)構(gòu)式如下：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述fex3作為唯一活性成分制備抗膽汁淤積性肝損傷藥物。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述fex3與其它藥物聯(lián)合使用制備抗膽汁淤積性肝損傷藥物。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述fex3通過(guò)其腸道限制性特點(diǎn)，減少外周副反應(yīng)。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述fex3明顯降低由膽汁淤積肝損傷引起的血生化指標(biāo)異常。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述fex3明顯降低肝臟纖維化以及炎癥。

7.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物包括fex3及藥學(xué)上可接受的載體或輔料。

8.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物的劑型為顆粒劑、片劑、膠囊劑、混懸劑、口服液、注射劑或滴丸。

9.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，所述fex3的有效劑量為20mg/kg。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開(kāi)了Fex3在制備抗膽汁淤積性肝損傷藥物中的應(yīng)用。所述的Fex3可用作活性成分，應(yīng)用于治療膽汁淤積性肝損傷，開(kāi)拓了Fex3的新用途，為制備治療膽汁淤積性肝損傷藥物提供了新選擇。本發(fā)明所述的Fex3由于其腸道限制性的特點(diǎn)，不入血液循環(huán)，可以在發(fā)揮治療效果的同時(shí)減少外周副作用。因此，F(xiàn)ex3可用于制備抗膽汁淤積性肝損傷藥物。

技術(shù)研發(fā)人員：郝海平,徐小為,汪翊,宋江洲,郭蓉蓉
受保護(hù)的技術(shù)使用者：中國(guó)藥科大學(xué)
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/11/26