本發(fā)明屬于生物醫(yī)用材料領(lǐng)域，具體涉及一種光熱響應(yīng)性多功能水凝膠及其制備方法和用途。

背景技術(shù)：

1、骨肉瘤是最常見的惡性骨腫瘤，具有侵襲性高、早期遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移、腫瘤復(fù)發(fā)頻繁等特點(diǎn)。骨腫瘤治療主要以手術(shù)治療為主，輔助放療以及化療，在臨床上常常需要進(jìn)行大段骨組織連帶周圍軟組織進(jìn)行切除。由于腫瘤侵蝕和廣泛切除，軟組織和硬組織缺損在癌癥患者中很常見，導(dǎo)致身體功能障礙、愈合時(shí)間延長(zhǎng)和慢性疼痛。解決這一困境對(duì)于提高患者的生活質(zhì)量至關(guān)重要，使組織缺損修復(fù)和功能重建成為當(dāng)前研究的重點(diǎn)。由于復(fù)雜的顯微結(jié)構(gòu)、不可預(yù)測(cè)的手術(shù)復(fù)雜性、嚴(yán)重的組織排斥反應(yīng)、繼發(fā)性損傷和有限的修復(fù)能力，骨缺損修復(fù)策略(包括假體植入和各種骨移植來(lái)源)往往效果不理想，特別是在癌癥患者的大骨缺損的情況下。

2、用于植入的骨替代材料目前主要包含金屬支架以及可降解高分子支架材料等?，F(xiàn)有的植入材料往往具有以下的缺陷：(1)植入材料的降解性無(wú)法適配患者自身骨組織的再生速率；(2)植入材料可能無(wú)法抑制腫瘤復(fù)發(fā)等，導(dǎo)致一系列后續(xù)問(wèn)題出現(xiàn)；(3)無(wú)法做到既能抗腫瘤治療以及促進(jìn)骨組織修復(fù)；(4)植入材料的強(qiáng)度不夠，不適合提供骨組織修復(fù)的支架。

3、因此，迫切需要開發(fā)獨(dú)特的基于生物材料的組織工程技術(shù)，用于原位骨再生。研究發(fā)現(xiàn)，使用支架材料，特別是具有3d網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的仿生水凝膠(y.yang,w.wang,q.zeng,n.wang,w.li,b.chen,q.guan,c.li,w.li,fabricating?oxygen?self-supplying?3dprinted?bioactive?hydrogel?scaffold?for?augmented?vascularized?boneregeneration,bioact?mater?40(2024)227-243)有望解決這一問(wèn)題。水凝膠具有吸水、提供營(yíng)養(yǎng)、為細(xì)胞粘附、增殖和分化創(chuàng)造合適的生化/機(jī)械環(huán)境的能力。此外，水凝膠有助于功能劑的遞送和藥物分子的持續(xù)釋放，使其成為組織工程、細(xì)胞培養(yǎng)、藥物遞送和抗腫瘤治療的優(yōu)越材料。但是，現(xiàn)有技術(shù)中的水凝膠存在力學(xué)強(qiáng)度低，治療效果不理想，生物相容性較差，功能單一等問(wèn)題，需要進(jìn)一步改進(jìn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的在于提供一種光熱響應(yīng)性多功能水凝膠及其制備方法和用途。本發(fā)明水凝膠可用于滿足原位骨腫瘤治療以及術(shù)后的骨組織修復(fù)等多種應(yīng)用需求。

2、本發(fā)明提供了一種光熱響應(yīng)性多功能水凝膠，它是以殼聚糖或其衍生物、海藻酸鹽、透明質(zhì)酸鹽、二氧化錳@葡萄糖氧化酶、聚合多巴胺和鈣鹽為原料制備得到的水凝膠；其中，二氧化錳@葡萄糖氧化酶是以二氧化錳和葡萄糖氧化酶為原料制備得到的產(chǎn)物；所述殼聚糖或其衍生物、海藻酸鹽、透明質(zhì)酸鹽、二氧化錳@葡萄糖氧化酶、聚合多巴胺和鈣鹽的質(zhì)量比為(5-10)：(2-5)：(0.05-1)：(4-8)：(0.5-4)：(10-50)。

3、進(jìn)一步地，所述殼聚糖衍生物為羧甲基殼聚糖，所述海藻酸鹽為海藻酸鈉，所述透明質(zhì)酸鹽為透明質(zhì)酸鈉，所述鈣鹽為氯化鈣。

4、進(jìn)一步地，所述二氧化錳@葡萄糖氧化酶為二氧化錳@葡萄糖氧化酶納米顆粒，所述聚合多巴胺為聚合多巴胺納米顆粒。

5、進(jìn)一步地，所述二氧化錳@葡萄糖氧化酶納米顆粒的制備方法包括以下步驟：將二氧化錳納米顆粒溶液與葡萄糖氧化酶溶液混合，反應(yīng)，得到二氧化錳@葡萄糖氧化酶納米顆粒，其中，二氧化錳納米顆粒和葡萄糖氧化酶的質(zhì)量比為(4-8)：1。

6、進(jìn)一步地，所述二氧化錳納米顆粒和葡萄糖氧化酶的質(zhì)量比為6：1。

7、進(jìn)一步地，所述二氧化錳納米顆粒是多環(huán)芳烴與高錳酸鉀反應(yīng)后得到的產(chǎn)物。

8、進(jìn)一步地，所述殼聚糖或其衍生物、海藻酸鹽、透明質(zhì)酸鹽、二氧化錳@葡萄糖氧化酶、聚合多巴胺和鈣鹽的質(zhì)量比為8：3.4：0.2：6：1.6：30。

9、本發(fā)明還提供了上述的光熱響應(yīng)性多功能水凝膠的制備方法，它包括如下步驟：

10、(1)將殼聚糖或其衍生物、二氧化錳@葡萄糖氧化酶在水性溶液中混合，得到第一混合液；

11、(2)將海藻酸鹽、聚合多巴胺在水性溶液中混合，得到第二混合液；

12、(3)將第一混合液與第二混合液混合，加入透明質(zhì)酸鹽和鈣鹽，反應(yīng)后得到光熱響應(yīng)性多功能水凝膠。

13、本發(fā)明中，水性溶液包括水、緩沖液等。

14、本發(fā)明還提供了上述的光熱響應(yīng)性多功能水凝膠在制備骨組織修復(fù)材料中的用途。

15、本發(fā)明還提供了上述的光熱響應(yīng)性多功能水凝膠在制備治療骨腫瘤的藥物中的用途。

16、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果為：

17、(1)本發(fā)明水凝膠配合低溫光熱治療，對(duì)患者刺激和創(chuàng)傷較??；

18、(2)本發(fā)明水凝膠降解周期速率適合骨組織再生速率；

19、(3)本發(fā)明水凝膠組成為生物相容性材料，對(duì)機(jī)體幾乎沒(méi)有刺激性并且可以吸收降解；

20、(4)本發(fā)明水凝膠具有抑制腫瘤復(fù)發(fā)以及促進(jìn)骨組織修復(fù)的功能。

21、本發(fā)明開發(fā)了一種光響應(yīng)性多功能復(fù)合水凝膠平臺(tái)，用于原位骨腫瘤治療、復(fù)發(fā)預(yù)防和骨重建，具有以下幾個(gè)明顯的優(yōu)勢(shì)：(1)包封的二氧化錳@葡萄糖氧化酶納米顆粒利用腫瘤和正常細(xì)胞之間的生物學(xué)特性差異，實(shí)現(xiàn)腫瘤靶向，選擇性破壞腫瘤能量供應(yīng)，減輕腫瘤缺氧，增強(qiáng)光熱反應(yīng)；(2)結(jié)合饑餓治療和溫?zé)峁鉄嶂委?，協(xié)同殺傷腫瘤，預(yù)防復(fù)發(fā)；(3)基于腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞生物學(xué)特性的差異、智能靶向設(shè)計(jì)、水凝膠的局部效應(yīng)、平臺(tái)生物相容性以及安全的低功率近紅外光激發(fā)，將副作用降到最低；(4)腫瘤治療過(guò)程中葡萄糖氧化酶@二氧化錳納米顆粒的持續(xù)釋放和長(zhǎng)期維持溫和溫度(42℃)有利于理想的成骨能力，對(duì)臨床應(yīng)用具有重要意義。這一創(chuàng)新的治療性水凝膠平臺(tái)不僅激發(fā)了抑制腫瘤生長(zhǎng)和預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)的策略，而且對(duì)無(wú)手術(shù)指征或有個(gè)體化需求的患者具有重要的參考價(jià)值。

22、顯然，根據(jù)本發(fā)明的上述內(nèi)容，按照本領(lǐng)域的普通技術(shù)知識(shí)和慣用手段，在不脫離本發(fā)明上述基本技術(shù)思想前提下，還可以做出其它多種形式的修改、替換或變更。

23、以下通過(guò)實(shí)施例形式的具體實(shí)施方式，對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容再作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。

技術(shù)特征：

1.一種光熱響應(yīng)性多功能水凝膠，其特征在于：它是以殼聚糖或其衍生物、海藻酸鹽、透明質(zhì)酸鹽、二氧化錳@葡萄糖氧化酶、聚合多巴胺和鈣鹽為原料制備得到的水凝膠；其中，二氧化錳@葡萄糖氧化酶是以二氧化錳和葡萄糖氧化酶為原料制備得到的產(chǎn)物；所述殼聚糖或其衍生物、海藻酸鹽、透明質(zhì)酸鹽、二氧化錳@葡萄糖氧化酶、聚合多巴胺和鈣鹽的質(zhì)量比為(5-10)：(2-5)：(0.05-1)：(4-8)：(0.5-4)：(10-50)。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的光熱響應(yīng)性多功能水凝膠，其特征在于：所述殼聚糖衍生物為羧甲基殼聚糖，所述海藻酸鹽為海藻酸鈉，所述透明質(zhì)酸鹽為透明質(zhì)酸鈉，所述鈣鹽為氯化鈣。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的光熱響應(yīng)性多功能水凝膠，其特征在于：所述二氧化錳@葡萄糖氧化酶為二氧化錳@葡萄糖氧化酶納米顆粒，所述聚合多巴胺為聚合多巴胺納米顆粒。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的光熱響應(yīng)性多功能水凝膠，其特征在于：所述二氧化錳@葡萄糖氧化酶納米顆粒的制備方法包括以下步驟：將二氧化錳納米顆粒溶液與葡萄糖氧化酶溶液混合，反應(yīng)，得到二氧化錳@葡萄糖氧化酶納米顆粒，其中，二氧化錳納米顆粒和葡萄糖氧化酶的質(zhì)量比為(4-8)：1。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的光熱響應(yīng)性多功能水凝膠，其特征在于：所述二氧化錳納米顆粒和葡萄糖氧化酶的質(zhì)量比為6：1。

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的光熱響應(yīng)性多功能水凝膠，其特征在于：所述二氧化錳納米顆粒是多環(huán)芳烴與高錳酸鉀反應(yīng)后得到的產(chǎn)物。

7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的光熱響應(yīng)性多功能水凝膠，其特征在于：所述殼聚糖或其衍生物、海藻酸鹽、透明質(zhì)酸鹽、二氧化錳@葡萄糖氧化酶、聚合多巴胺和鈣鹽的質(zhì)量比為8：3.4：0.2：6：1.6：30。

8.權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述的光熱響應(yīng)性多功能水凝膠的制備方法，其特征在于：它包括如下步驟：

9.權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述的光熱響應(yīng)性多功能水凝膠在制備骨組織修復(fù)材料中的用途。

10.權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述的光熱響應(yīng)性多功能水凝膠在制備治療骨腫瘤的藥物中的用途。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明提供了一種光熱響應(yīng)性多功能水凝膠及其制備方法和用途，屬于生物醫(yī)用材料領(lǐng)域。該光熱響應(yīng)性多功能水凝膠是以殼聚糖或其衍生物、海藻酸鹽、透明質(zhì)酸鹽、二氧化錳@葡萄糖氧化酶、聚合多巴胺和鈣鹽為原料制備得到的水凝膠。該光熱響應(yīng)性多功能水凝膠具有以下優(yōu)勢(shì)：配合低溫光熱治療，對(duì)患者刺激和創(chuàng)傷較??；降解周期速率適合骨組織再生速率；為生物相容性材料，對(duì)機(jī)體幾乎沒(méi)有刺激性并且可以吸收降解；具有抑制腫瘤復(fù)發(fā)以及促進(jìn)骨組織修復(fù)的功能。本發(fā)明光熱響應(yīng)性多功能水凝膠在制備骨組織修復(fù)材料和治療骨腫瘤的藥物中具有廣闊的應(yīng)用前景。

技術(shù)研發(fā)人員：廖金鳳,譚博文,吳勇志
受保護(hù)的技術(shù)使用者：四川大學(xué)
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/11/28