本發(fā)明涉及藥物制劑，尤其涉及一種來特莫韋注射液及其制備方法。

背景技術(shù)：

1、來特莫韋注射液是由默沙東公司開發(fā)的一種新型非核苷類巨細(xì)胞病毒(cmv)抑制劑，其通過靶向病毒末端酶復(fù)合物，有效阻止病毒dna的加工和包裝，從而發(fā)揮抗病毒作用。來特莫韋對cmv具有高選擇性和強(qiáng)效作用，與dna聚合酶抑制劑相比，具有更高的選擇性和作用強(qiáng)度。臨床研究表明，來特莫韋能夠有效預(yù)防患者的cmv感染，并且無明顯骨髓抑制、腎毒性增加等不良反應(yīng)，也無交叉耐藥的限制。來特莫韋的兩種劑型(片劑和注射液)可以互換使用，且更換時(shí)無需調(diào)整劑量，為臨床提供個(gè)性化的預(yù)防方案。來特莫韋注射液適用于無法口服藥物的患者，尤其是異基因造血干細(xì)胞移植(allo-hsct)后cmv血清學(xué)陽性的成人受者，用于預(yù)防cmv感染和cmv病。來特莫韋注射液已于2022年5月在中國批準(zhǔn)上市，此前，來特莫韋片劑已于2022年1月在中國獲批。

2、根據(jù)原研參比制劑的說明書，來特莫韋注射液中含有羥丙基-β-環(huán)糊精(hp-β-cd)作為助溶劑，同時(shí)還加入氫氧化鈉調(diào)節(jié)ph值。環(huán)糊精類包合物的常規(guī)制備方法一般有沉淀法和共沉淀法。由于來特莫韋幾乎不溶于水，易浮在液體表面，攪拌時(shí)會(huì)產(chǎn)生穩(wěn)定的氣泡，同時(shí)，容易產(chǎn)生乳光，因此，來特莫韋注射液的制備難度高。采用氫氧化鈉助溶，可降低制備難度，但是，制備出的樣品的粒徑峰位與原研參比不一致，影響了hp-β-cd的包合作用，有可能產(chǎn)生質(zhì)量和臨床療效上的差異，因此，采用常規(guī)方法較難制備得到與原研質(zhì)量一致的來特莫韋注射液。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、鑒于此，本發(fā)明提供一種來特莫韋注射液及其制備方法。本發(fā)明通過將來特莫韋、羥丙基-β-環(huán)糊精和氫氧化鈉直接進(jìn)行干法混合制得混合粉，將混合粉加入溶于注射用水中，解決了來特莫韋注射液制備過程中易產(chǎn)生氣泡、乳光，以及粒徑與原研不一致的問題，且注射液的穩(wěn)定性較高，可實(shí)現(xiàn)對原研制劑的有效替代。

2、為達(dá)到上述目的，本發(fā)明提供的技術(shù)方案是：

3、本發(fā)明提供了一種來特莫韋注射液的制備方法，包括如下步驟：

4、步驟a、按照處方量稱取來特莫韋、羥丙基-β-環(huán)糊精和氫氧化鈉，混合均勻，得混合粉；

5、步驟b、將所述混合粉加入部分注射用水中，溶解，補(bǔ)加注射用水至配制總量，得來特莫韋藥液；

6、步驟c、將所述來特莫韋藥液經(jīng)過孔徑依次減小的多級聚醚砜濾芯過濾，灌裝，封口，滅菌，得來特莫韋注射液；

7、其中，步驟b中，所述注射用水的溫度為40℃～70℃。

8、發(fā)明人通過大量的試驗(yàn)偶然發(fā)現(xiàn)，將處方量的來特莫韋、羥丙基-β-環(huán)糊精和氫氧化鈉直接進(jìn)行一次干粉混合后，再加入溫度40℃～70℃的注射用水中攪拌溶解，來特莫韋很容易進(jìn)入液面下方溶解，不會(huì)浮在液面表面黏附配制容器，攪拌過程中也沒有氣泡產(chǎn)生，同時(shí)，由于該方法混合后的物料在注射用水中溶解完全，不會(huì)產(chǎn)生大粒徑聚集體，因此，制備的來特莫韋注射液無乳光現(xiàn)象，且制備的產(chǎn)品的粒徑峰值與原研一致。經(jīng)過長期穩(wěn)定性試驗(yàn)證明，本發(fā)明制備的來特莫韋注射液在長期試驗(yàn)條件下，其性狀與含量穩(wěn)定，無乳光和沉淀析出，有助于提高來特莫韋注射液的療效和用藥安全，從而實(shí)現(xiàn)對原研的有效替代。

9、進(jìn)一步地，步驟a中，所述混合均勻采用干法混合機(jī)。

10、本發(fā)明采用一步干法混料，一步投料的方法，極大地提高了生產(chǎn)效率，簡化了工藝流程，便于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)應(yīng)用。

11、示例性的，步驟a中，所述干法混合機(jī)的攪拌轉(zhuǎn)速為100r/min～200r/min，混合時(shí)間為15min～30min。

12、進(jìn)一步地，步驟b中，所述部分注射用水為配制總量的40％～70％。

13、采用一步干法混合物料后，來特莫韋可直接進(jìn)入液面下方，且溶解完全，制備的產(chǎn)品中沒有不溶性微粒析出，也無乳光產(chǎn)生，產(chǎn)品質(zhì)量與原研一致，為來特莫韋注射液的提供了一種簡便、高效地新方法，對于擴(kuò)大來特莫韋的應(yīng)用具有重要意義。

14、進(jìn)一步地，所述多級濾芯過濾為二級聚醚砜濾芯過濾，其中，第一級聚醚砜濾芯的孔徑為0.45μm，第二級聚醚砜濾芯的孔徑為0.2μm。

15、發(fā)明采用特定孔徑的多級聚醚砜濾芯依次過濾，保證了產(chǎn)品細(xì)菌、內(nèi)毒素含量合格；在生產(chǎn)過程中不采用活性炭，降低了對生產(chǎn)潔凈區(qū)的污染，減輕了環(huán)保壓力，也降低了活性炭可能引入的雜質(zhì)和不溶性微粒，有利于進(jìn)一步提高產(chǎn)品質(zhì)量的有效性、安全性和穩(wěn)定性。

16、進(jìn)一步地，步驟c中，所述滅菌為在121℃下滅菌8min～15min。

17、本發(fā)明采用終端滅菌的方法，提高了產(chǎn)品的無菌水平和滅菌效率。

18、本發(fā)明提供的來特莫韋注射液的制備方法工藝操作簡單，僅需控制物料的混合方式，一次投料即可制備得到與原研產(chǎn)品質(zhì)量一致的來特莫韋注射液，同時(shí)本發(fā)明采用終端滅菌的方法，在制備過程中不采用活性炭，大大提高了產(chǎn)品臨床用藥的安全性，降低了生產(chǎn)成本，具有廣闊的應(yīng)用前景。

19、本發(fā)明還提供了一種來特莫韋注射液，由上述任一項(xiàng)所述的來特莫韋注射液的制備方法制備得到。

20、進(jìn)一步地，每1ml所述來特莫韋注射液包括：來特莫韋20mg，羥丙基-β-環(huán)糊精145mg～155mg，氫氧化鈉1mg～1.5mg和氯化鈉3mg～3.5mg。

21、優(yōu)選地，每1ml所述來特莫韋注射液包括：來特莫韋20mg，羥丙基-β-環(huán)糊精140mg，氫氧化鈉1.2mg和氯化鈉3.1mg。

22、進(jìn)一步地，所述來特莫韋注射液的規(guī)格為12ml:240mg，24ml:480mg。

23、本發(fā)明提供的來特莫韋注射液的制備方法，有效降低了來特莫韋注射液的制備難度，操作簡單，無需特殊設(shè)備，工業(yè)可行性高，制備得到的來特莫韋注射液質(zhì)量穩(wěn)定性高，長期12個(gè)月總雜含量≤0.15％，儲(chǔ)存過程中雜質(zhì)含量的增加明顯降低，性狀始終為無色澄清溶液，ph值穩(wěn)定，有利于提高來特莫韋注射液的臨床應(yīng)用安全性，可實(shí)現(xiàn)對原研的有效替代，應(yīng)用前景廣闊。

技術(shù)特征：

1.一種來特莫韋注射液的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

2.如權(quán)利要求1所述的來特莫韋注射液的制備方法，其特征在于，步驟a中，所述混合均勻采用干法混合機(jī)。

3.如權(quán)利要求1所述的來特莫韋注射液的制備方法，其特征在于，步驟b中，所述部分注射用水為配制總量的40％～70％。

4.如權(quán)利要求1所述的來特莫韋注射液的制備方法，其特征在于，所述多級濾芯過濾為二級聚醚砜濾芯過濾，其中，第一級聚醚砜濾芯的孔徑為0.45μm，第二級聚醚砜濾芯的孔徑為0.2μm。

5.如權(quán)利要求1所述的來特莫韋注射液的制備方法，其特征在于，步驟c中，所述滅菌為在121℃下滅菌8min～15min。

6.一種來特莫韋注射液，其特征在于，由權(quán)利要求1～5任一項(xiàng)所述的來特莫韋注射液的制備方法制備得到。

7.如權(quán)利要求6所述的來特莫韋注射液，其特征在于，每1ml所述來特莫韋注射液包括：來特莫韋20mg，羥丙基-β-環(huán)糊精145mg～155mg，氫氧化鈉1mg～1.5mg和氯化鈉3mg～3.5mg。

8.如權(quán)利要求7所述的來特莫韋注射液，其特征在于，每1ml所述來特莫韋注射液包括：來特莫韋20mg，羥丙基-β-環(huán)糊精140mg，氫氧化鈉1.2mg和氯化鈉3.1mg。

9.如權(quán)利要求6～8任一項(xiàng)所述的來特莫韋注射液，其特征在于，所述來特莫韋注射液的規(guī)格為12ml:240mg，24ml:480mg。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明涉及藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體公開一種來特莫韋注射液及其制備方法。將處方量的來特莫韋、羥丙基?β?環(huán)糊精和氫氧化鈉直接進(jìn)行一次干粉混合后，再加入溫度40℃～70℃的注射用水中攪拌溶解，過濾，灌裝，滅菌，得來特莫韋注射液。本發(fā)明提供的來特莫韋注射液的制備方法，有效降低了來特莫韋注射液的制備難度，避免了制備過程產(chǎn)生氣泡、黏壁、乳光和沉淀的發(fā)生，操作簡單，無需特殊設(shè)備，工業(yè)可行性高，制備得到的來特莫韋注射液質(zhì)量穩(wěn)定性高，長期12個(gè)月總雜含量≤0.15％，儲(chǔ)存過程中雜質(zhì)含量的增加明顯降低，性狀始終為無色澄清溶液，pH值穩(wěn)定，有利于提高來特莫韋注射液的臨床應(yīng)用安全性，可實(shí)現(xiàn)對原研的有效替代。

技術(shù)研發(fā)人員：歐蘇,趙振坡,盧瑜夢,張龍梅,閆菲,王立江,孫立杰
受保護(hù)的技術(shù)使用者：石家莊四藥有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/11/28