本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，特別涉及肌酸在制備預(yù)防和治療放射腸道損傷的藥物的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、自1895年倫琴發(fā)現(xiàn)x射線以來，核能與核技術(shù)在工業(yè)、醫(yī)療保健、農(nóng)業(yè)等領(lǐng)域得到了廣泛應(yīng)用。然而，電離輻射除了給人類帶來諸多便利外，它對公眾的潛在威脅也越來越受到關(guān)注，尤其是在切爾諾貝利和福島兩起重大核電站事故發(fā)生后。哺乳動物的腸道是對電離輻射最敏感的器官之一。受大劑量電離輻照后，腸組織會遭受致命損傷，主要表現(xiàn)為腸道屏障完整性喪失和內(nèi)源性感染(measey?tj，et?al.health?phys,2018,114(1):43-57；zhaog，j?radiat?res2024,65(2):194-204)。嚴(yán)重的腸道副反應(yīng)也是在臨床制約需要大劑量電離輻射的腹盆腔惡性腫瘤放療效果的主要因素。當(dāng)前在全球范圍內(nèi)，預(yù)防放射腸道損傷的藥物極為短缺，亟需開發(fā)有效的干預(yù)策略。

2、電離輻射導(dǎo)致細(xì)胞程序性死亡是放射腸道損傷發(fā)生的關(guān)鍵病因。近年來大量研究揭示，射線引發(fā)的細(xì)胞鐵死亡在腸道損傷過程中發(fā)揮重要作用(q.ji,et?al.cell?deathdiscov?2022,8,332)。鐵死亡是一種鐵依賴性、受脂質(zhì)過氧化作用驅(qū)動的新型細(xì)胞死亡方式。通過增強(qiáng)鐵死亡可改善細(xì)胞輻射敏感性，提高腫瘤放療療效(zhao?j，etal.small，2023，19(10):e2206415)。腸道組織受大劑量電離輻照后，空腸細(xì)胞出現(xiàn)明顯的鐵和脂質(zhì)過氧化物蓄積，使用鐵死亡抑制劑則能緩解腸道損傷(p.kong,et?al.redox?biol,2023,66,102857)。利用缺鐵飲食降低電離輻射引起的腸道鐵過載，也能弱化鐵死亡，減輕小腸黏膜損傷(h.zhou,et?al.redox?biol,2022,55,102413)。腸上皮細(xì)胞是腸粘膜機(jī)械屏障的重要組成成份，后者在隔絕腸道微生物及其毒素向循環(huán)移位的過程中發(fā)揮重要作用。腹盆腔受電離輻照后，細(xì)胞鐵死亡啟動損傷腸粘膜機(jī)械屏障功能，為后續(xù)腸源性感染的發(fā)生提供了條件。

3、肌酸(c4h9n3o2)是人體含量最豐富的單分子化合物之一，體內(nèi)含量約為120-140克/70公斤，在快縮骨骼肌中的濃度高達(dá)40-50毫摩爾。過去對于肌酸生物功能的認(rèn)識主要是它能提高人體肌肉力量和耐力，尤其是在高強(qiáng)度間歇性抗阻/力量型活動中。全世界有數(shù)百萬人使用肌酸，它也被國際體育協(xié)會、歐洲食品安全組織等權(quán)威機(jī)構(gòu)推薦為安全有效的運(yùn)動膳食補(bǔ)充劑之一(kreider?rb，et?al.j?int?soc?sports?nutr.2017,14:18)。臨床上,補(bǔ)充肌酸對治療亨廷頓病、帕金森病等神經(jīng)退行性疾病和神經(jīng)肌肉疾病有很好的療效。此外，肌酸還具有重要的分泌調(diào)節(jié)功能(kazak?l，et?al.nat?rev?endocrinol.2020，16(8):421-436)。體外細(xì)胞試驗表明，肌酸可激活ampk，使基礎(chǔ)糖代謝轉(zhuǎn)向有氧代謝(darrabiemd，et?al.am?j?physiol?endocrinol?metab.2011，300(5):e870-6)。新近研究發(fā)現(xiàn)，機(jī)體在能量應(yīng)激條件時可通過活化ampk調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，抑制細(xì)胞鐵死亡(lee?h，et?al.natcell?biol.2020，22(2):225-234)。大劑量電離輻射導(dǎo)致腸道損傷后，機(jī)體處于能量應(yīng)激狀態(tài)?；谝种萍?xì)胞鐵死亡緩解放射損傷的策略，補(bǔ)充肌酸具備減輕射線所致腸上皮脫落、降低菌血癥發(fā)生率、提高大劑量輻照小鼠存活率的潛在作用。

4、目前國內(nèi)外文獻(xiàn)尚無有關(guān)肌酸預(yù)防腸道放射損傷的確切研究數(shù)據(jù)報道。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的是提供一種肌酸(c4h9n3o2)在制備預(yù)防和治療放射腸道損傷的藥物的應(yīng)用。本發(fā)明所述藥物可以降低大劑量電離輻射所致腸道毒性，具有減弱腸上皮細(xì)胞鐵死亡、緩解腸上皮脫落、降低菌血癥發(fā)生率的作用，提高放射損傷存活率效果明顯，同時具有副作用小，療效高的優(yōu)點。

2、本發(fā)明的技術(shù)方案是：

3、肌酸在制備預(yù)防和治療放射腸道損傷的藥物的應(yīng)用。

4、所述損傷為全腹照射引起的損傷。

5、所述損傷為腸上皮脫落引起的損傷。

6、所述損傷為腸上皮細(xì)胞中總鐵含量升高引起的損傷。

7、所述損傷為腸上皮細(xì)胞中丙二醛含量升高引起的損傷。

8、所述藥物的給藥方式為飲水給藥。

9、所述飲水中肌酸含量為1％(wt％)。

10、本發(fā)明的有益效果：

11、本發(fā)明所述應(yīng)用，藥物可以預(yù)防放射腸道損傷，具有改善放射損傷后腸上皮細(xì)胞能量應(yīng)激、降低輻射誘導(dǎo)的細(xì)胞鐵死亡、緩解腸道組織損傷的作用，能夠顯著提高存活率，同時具有副作用小，療效好的優(yōu)點；本發(fā)明所述藥物也可以用于制備治療放射損傷的藥物，應(yīng)用前景良好。

12、本發(fā)明所述應(yīng)用的(1)藥理活性申請人的動物實驗證明，補(bǔ)充肌酸能改善全腹放射損傷小鼠的生存率；腸道組織病理分析發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充肌酸能明顯減輕電離輻射所致腸道細(xì)胞鐵死亡以及腸粘膜脫落，具有抗腸道放射損傷的作用。(2)藥學(xué)肌酸是人體含量最豐富的單分子天然化合物之一，可被人體充分吸收和利用，參與調(diào)節(jié)機(jī)體能量代謝，毒性和副作用較小，有療效好的優(yōu)點。

13、申請人的實驗證明，肌酸對因全腹放射損傷，存活率顯著增加到90％；對因電離輻射所致腸上皮脫落引起損傷，得到明顯緩解；對大鼠腸上皮細(xì)胞iec-6放射損傷后胞內(nèi)總鐵含量升高以及丙二醛含量升高，顯著降低。

技術(shù)特征：

1.肌酸在制備預(yù)防和治療放射腸道損傷的藥物的應(yīng)用。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于：所述損傷為全腹照射引起的損傷。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于：所述損傷為腸上皮脫落引起的損傷。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于：所述損傷為腸上皮細(xì)胞中總鐵含量升高引起的損傷。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于：所述損傷為腸上皮細(xì)胞中丙二醛含量升高引起的損傷。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于：所述藥物的給藥方式為飲水給藥。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其特征在于：所述飲水中肌酸的重量百分含量為1％。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明涉及一種肌酸在制備預(yù)防/治療電離輻射所致腸道損傷的藥物的應(yīng)用。本發(fā)明所述藥物可以預(yù)防放射腸道損傷，具有改善放射損傷后腸上皮細(xì)胞能量應(yīng)激、降低輻射誘導(dǎo)的細(xì)胞鐵死亡、緩解腸道組織損傷的作用，能夠顯著提高存活率，同時具有副作用小，療效好的優(yōu)點；本發(fā)明所述藥物也可以用于制備治療放射損傷的藥物，在目前臨床上預(yù)防/治療電離輻射所致腸道損傷療效不佳的情況下，應(yīng)用前景良好。

技術(shù)研發(fā)人員：王軍平,王成,賀瑩娟,歐陽雪,趙高梅,陳銀,王崧
受保護(hù)的技術(shù)使用者：中國人民解放軍陸軍軍醫(yī)大學(xué)
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/11/28