本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥，具體為一種葡萄糖神經(jīng)酰胺合酶抑制劑在制備預(yù)防和/或治療代謝應(yīng)激性肝臟損傷相關(guān)疾病產(chǎn)品中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、富含脂質(zhì)的細(xì)胞膜不僅是簡(jiǎn)單的機(jī)械屏障，而且是細(xì)胞的重要的組成部分。它還與外部環(huán)境進(jìn)行通信。鞘磷脂是膜中一類(lèi)重要的磷脂，具有多種功能。近年來(lái)，對(duì)鞘磷脂的脂質(zhì)體(細(xì)胞膜的關(guān)鍵組成部分)的興趣已成為深入研究的焦點(diǎn)。通過(guò)進(jìn)一步的研究，鞘磷脂及其衍生物在疾病中的功能可以逐漸闡明。鞘磷脂由神經(jīng)酰胺及其衍生物組成，包括神經(jīng)酰胺-1-磷酸葡萄糖神經(jīng)酰胺和鞘氨醇-1-磷酸。葡萄糖神經(jīng)酰胺合酶是神經(jīng)酰胺糖基化的關(guān)鍵酶。葡萄糖神經(jīng)酰胺合酶的活性直接影響細(xì)胞內(nèi)葡萄糖神經(jīng)酰胺的水平，進(jìn)而影響細(xì)胞的功能。近年來(lái)，葡萄糖神經(jīng)酰胺及其代謝酶與疾病的關(guān)系已成為一個(gè)相對(duì)較新的研究領(lǐng)域。

2、代謝疾病是由于體內(nèi)代謝紊亂而發(fā)生的疾病的總稱(chēng)，包括高血糖、高血脂癥、非酒精性脂肪性肝病等。隨著肥胖和2型糖尿病的急劇增加，非酒精性脂肪肝病越來(lái)越被認(rèn)為是一個(gè)主要的醫(yī)療保健問(wèn)題。鑒于肝臟中持續(xù)的脂質(zhì)積累在某些情況下會(huì)發(fā)展為更嚴(yán)重的非酒精性脂肪性肝炎和肝硬化，因此非常需要有效的預(yù)防和介入治療。盡管迄今為止，鞘糖脂(gsl)尚未被認(rèn)為在肝脂肪變性的發(fā)生中發(fā)揮作用。

3、擬桿菌屬是腸道中的一類(lèi)重要革蘭氏陽(yáng)性菌，并且部分研究表明其在腸道內(nèi)的含量在糖尿病、系統(tǒng)炎癥患者及相應(yīng)的疾病動(dòng)物模型中降低。然而，沒(méi)有研究發(fā)現(xiàn)擬桿菌對(duì)脂肪性肝炎的緩解解作用，對(duì)于其菌體的glucosylceramide?synthase(gcs)是否可以緩解非酒精性脂肪肝等代謝疾病也未見(jiàn)報(bào)道。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、有鑒于此，本發(fā)明的目的在于提供了葡萄糖神經(jīng)酰胺合酶抑制劑在制備預(yù)防和/或治療代謝應(yīng)激性肝臟損傷相關(guān)疾病產(chǎn)品中的應(yīng)用。

2、為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供了以下技術(shù)方案：

3、本發(fā)明提供了葡萄糖神經(jīng)酰胺合酶抑制劑在制備預(yù)防和/或治療代謝應(yīng)激性肝臟損傷相關(guān)疾病產(chǎn)品中的應(yīng)用。

4、優(yōu)選地，所述代謝應(yīng)激性肝臟損傷相關(guān)疾病包括高血糖、高血脂、非酒精性脂肪性肝病、失代償期肝硬化、肝細(xì)胞癌和移植肝復(fù)發(fā)中的一種或多種。

5、優(yōu)選地，所述葡萄糖神經(jīng)酰胺合酶抑制劑通過(guò)抑制擬桿菌的葡萄糖神經(jīng)酰胺合酶來(lái)治療代謝應(yīng)激性肝臟損傷相關(guān)疾病。

6、更優(yōu)選地，所述擬桿菌為多形擬桿菌bacteroides?thetaiotaomicron。

7、優(yōu)選地，所述葡萄糖神經(jīng)酰胺合酶抑制劑為miglustat。

8、優(yōu)選地，所述產(chǎn)品包括藥物、食品、和飼料中的一種或多種。

9、本發(fā)明提供了一種預(yù)防和/或治療代謝應(yīng)激性肝臟損傷相關(guān)疾病的藥物，所述藥物包含有效劑量的葡萄糖神經(jīng)酰胺合酶抑制劑以及藥學(xué)上可接受的輔料。

10、優(yōu)選地，所述輔料包括載體、賦形劑、稀釋劑、潤(rùn)滑劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑、懸浮液穩(wěn)定劑、防腐劑、甜味劑以及香料中的一種或多種。

11、優(yōu)選地，所述藥物的劑型為片劑、粉末劑、口服液、混懸液和乳劑中的一種或多種。

12、本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下有益效果：

13、(1)本發(fā)明首次發(fā)現(xiàn)葡萄糖神經(jīng)酰胺合酶抑制劑(gcs酶抑制)可以抑制多形擬桿菌鞘脂單糖基化，具有改善高血脂及減輕非酒精性脂肪肝炎肝毒性。本發(fā)明提供了關(guān)于腸道微生物和循環(huán)免疫因子的新見(jiàn)解，這些因子可能作為gcs酶抑制劑治療代謝功能障礙相關(guān)性脂肪性肝炎(mash)的預(yù)后標(biāo)志物，以及基于腸道微生物群的mash治療的新靶點(diǎn)或策略。為臨床醫(yī)學(xué)提供重要的治療策略和理論依據(jù)。

14、(2)經(jīng)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，gcs酶抑制劑誘導(dǎo)外周細(xì)胞室向免疫抑制生態(tài)位轉(zhuǎn)移，介導(dǎo)免疫細(xì)胞抑制非酒精性脂肪肝炎的炎癥。gcs酶抑制在gcs酶高表達(dá)組主要改變的是髓系細(xì)胞簇，而b細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞(ec)簇在gcs酶低表達(dá)樣品中占主導(dǎo)地位。在所有骨髓細(xì)胞亞簇中，從過(guò)濾細(xì)胞的數(shù)量來(lái)看，樹(shù)突狀細(xì)胞(dcs)和巨噬細(xì)胞(mφ)是主要的細(xì)胞類(lèi)型。通過(guò)無(wú)監(jiān)督聚類(lèi)，本發(fā)明首先關(guān)注了dcs群體的內(nèi)在特性和潛在功能，這些特性被確定為cd8α+dcs的減少。gcs酶抑制劑在gcs酶高表達(dá)組中，tregs的il-12rβ2可以抑制cd8α+dcs衍生的il-35，從而抑制炎癥過(guò)程。gcs酶抑制劑在gcs酶高表達(dá)組的pbmcs中cd4+foxp3+tregs的數(shù)量增加。此外，本發(fā)明注意到dc簇的分布與γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(ggt)的表達(dá)相關(guān)，ggt是一種公認(rèn)的mash進(jìn)展的血清生物標(biāo)志物。gcs酶抑制劑在gcs酶高表達(dá)組的所有dcs中，ggt+樣品中cd1c+dcs(cdc2)的比例顯著增加，而dec205+dcs(cdc1)的比例有所下降。本發(fā)明的觀(guān)察表明，cdc1和cdc2細(xì)胞對(duì)gcs酶抑制劑治療的反應(yīng)具有相反的功能。

15、(3)對(duì)于巨噬細(xì)胞室，無(wú)監(jiān)督聚類(lèi)產(chǎn)生6個(gè)具有不同基因特征的聚類(lèi)。兩種富集pbmcs的非經(jīng)典單核細(xì)胞簇：mincle+mφ和s1pr2+mφ。在這些巨噬細(xì)胞簇中，無(wú)論gcs酶抑制劑在gcs酶高表達(dá)組(gh-miglustat)還是gcs酶抑制劑在gcs酶低表達(dá)組(gl-miglustat)mincle+mφ顯著下調(diào)，s1pr2+mφ則傾向于gh-miglustat中表現(xiàn)出來(lái)。gcs酶抑制劑在gcs酶高表達(dá)組樣品的細(xì)胞-細(xì)胞相互作用分析也證實(shí)了抗炎巨噬細(xì)胞通過(guò)ccl3/15-ccr5、cxcl10/11-cxcr5和cxcl12/14-cxcr4信號(hào)積極參與t細(xì)胞的募集。gcs酶抑制劑在gcs酶高表達(dá)組中，ccl22簇的顯性mφ由mincle+mφ轉(zhuǎn)換而來(lái)。mφ的mincle是病原體相關(guān)分子模式和損傷相關(guān)分子模式的傳感器，與發(fā)展中的脂肪性肝炎和肌成纖維細(xì)胞的促炎特性有關(guān)。

技術(shù)特征：

1.葡萄糖神經(jīng)酰胺合酶抑制劑在制備預(yù)防和/或治療代謝應(yīng)激性肝臟損傷相關(guān)疾病產(chǎn)品中的應(yīng)用。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述代謝應(yīng)激性肝臟損傷相關(guān)疾病包括高血糖、高血脂、非酒精性脂肪性肝病、失代償期肝硬化、肝細(xì)胞癌和移植肝復(fù)發(fā)中的一種或多種。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述葡萄糖神經(jīng)酰胺合酶抑制劑通過(guò)抑制擬桿菌的葡萄糖神經(jīng)酰胺合酶來(lái)治療代謝應(yīng)激性肝臟損傷相關(guān)疾病。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其特征在于，所述擬桿菌為多形擬桿菌bacteroidesthetaiotaomicron。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述葡萄糖神經(jīng)酰胺合酶抑制劑為miglustat。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述產(chǎn)品包括藥物、食品、和飼料中的一種或多種。

7.一種預(yù)防和/或治療代謝應(yīng)激性肝臟損傷相關(guān)疾病的藥物，其特征在于，所述藥物包含有效劑量的葡萄糖神經(jīng)酰胺合酶抑制劑以及藥學(xué)上可接受的輔料。

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物，其特征在于，所述輔料包括載體、賦形劑、稀釋劑、潤(rùn)滑劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑、懸浮液穩(wěn)定劑、防腐劑、甜味劑以及香料中的一種或多種。

9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物，其特征在于，所述藥物的劑型包括顆粒劑、膠囊、片劑、粉末劑、口服液、混懸液和乳劑中的一種或多種。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明提供了一種葡萄糖神經(jīng)酰胺合酶抑制劑在制備預(yù)防和/或治療代謝應(yīng)激性肝臟損傷相關(guān)疾病產(chǎn)品中的應(yīng)用，涉及生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明首次發(fā)現(xiàn)葡萄糖神經(jīng)酰胺合酶抑制劑(GCS酶抑制)可以抑制多形擬桿菌鞘脂單糖基化，具有改善高血脂及減輕非酒精性脂肪肝炎肝毒性。經(jīng)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，GCS酶抑制劑誘導(dǎo)外周細(xì)胞室向免疫抑制生態(tài)位轉(zhuǎn)移，介導(dǎo)免疫細(xì)胞抑制非酒精性脂肪肝炎的炎癥。本發(fā)明為臨床醫(yī)學(xué)提供重要的治療策略和理論依據(jù)。

技術(shù)研發(fā)人員：崔一民,張宇航,齊田田,戴晨曙,王雯玉,潘森濤
受保護(hù)的技術(shù)使用者：北京大學(xué)第一醫(yī)院（北京大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院）
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/10