本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥，具體涉及雙氫青蒿素聯(lián)合白楊素在制備提高腫瘤細(xì)胞對(duì)top2a抑制劑敏感性的產(chǎn)品中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、肺癌作為威脅人類生命的常見(jiàn)惡性腫瘤之一，有著極高的發(fā)病率和死亡率，肺癌分為非小細(xì)胞分子(nsclc)與小細(xì)胞肺癌(sclc)。肺癌的治療方式主要有手術(shù)、放化療、免疫治療以及靶向藥物治療。但目前被臨床上廣泛使用的化療藥物仍存在著嚴(yán)重的毒副作用，如惡心嘔吐、骨髓移植、心臟毒性、神經(jīng)毒性等，這些副作用可能會(huì)導(dǎo)致患者的情況惡化，同樣的，癌癥的待解決問(wèn)題還有腫瘤異質(zhì)性以及耐藥性，探索低毒性、有效的新型抗癌藥物是國(guó)內(nèi)外科學(xué)家關(guān)注的焦點(diǎn)，研究發(fā)現(xiàn)將不同藥物聯(lián)合治療可以部分改善上述問(wèn)題。

2、依托泊苷(etoposide，vp-16)，化學(xué)式為c29h32o13，是一種有效的拓?fù)洚悩?gòu)酶ⅱ抑制劑，可以阻礙dha修復(fù)。dna損傷修復(fù)是耐藥性的重要機(jī)制，是化療后轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的主要原因之一。依托泊苷作為被納入《中華醫(yī)學(xué)會(huì)肺癌臨床診療指南》的化療藥物，在臨床上已經(jīng)被廣泛應(yīng)用，與其他化療藥物相同，依托泊苷也有嚴(yán)重的毒副作用，包括骨髓抑制、黏膜炎、心臟毒性、腎毒性、脫發(fā)和免疫抑制。

3、雙氫青蒿素(dihydroartemisinin；dha)是青蒿素及其衍生物(arts)的活性代謝物，是一種廣泛用于治療瘧疾的有效臨床藥物，此外還發(fā)現(xiàn)dha在癌癥治療中顯示出潛在的抗腫瘤作用。研究表明dha通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抑制增殖、抑制腫瘤轉(zhuǎn)移、抑制血管生成、促進(jìn)免疫功能、誘導(dǎo)自噬和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(er)應(yīng)激等多種分子機(jī)制發(fā)揮抗癌作用。同時(shí)已有研究證明dha在減少順鉑治療引起的副作用并逆轉(zhuǎn)順鉑的耐藥性。值得注意的是，dha與多種臨床藥物具有協(xié)同抗腫瘤作用。

4、白楊素(chrysin；crs)是一種天然的黃酮類化合物，存在于蜂蜜和多種植物提取物中，具有廣泛的藥理和生理活性，鑒于其分布廣泛且毒性相對(duì)較低，白楊素被認(rèn)為是一種有前途的疾病治療藥物。近年來(lái)白楊素因其抗腫瘤和抗氧化活性以及對(duì)過(guò)敏性炎癥的保護(hù)作用而備受關(guān)注。白楊素給藥可改善脂質(zhì)過(guò)氧化和抗氧化劑的狀態(tài)，從而調(diào)節(jié)癌癥中的氧化劑/抗氧化劑平衡。白楊素的主要抗癌機(jī)制包括抑制細(xì)胞增殖，抑制炎癥以及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。此外還有研究發(fā)現(xiàn)白楊素可以與臨床化療藥物吡咯替尼聯(lián)合使用發(fā)揮抗乳腺癌的作用。

5、拓?fù)洚悩?gòu)酶ii(top2)是dna復(fù)制和細(xì)胞分裂所需的核蛋白。因此，top2成為許多最廣泛使用的有效化療藥物(包括多柔比星、依托泊苷和米托蒽醌)的主要細(xì)胞靶標(biāo)。拓?fù)洚悩?gòu)酶ii有兩種不同的基因異構(gòu)體(top2a和top2b)，它們?cè)诨罴?xì)胞中的表達(dá)和調(diào)控各不相同。而top2b在整個(gè)細(xì)胞周期中幾乎在所有組織的靜止細(xì)胞中都有表達(dá)。而top2a通常在快速增殖和生長(zhǎng)的細(xì)胞中高水平表達(dá)。dna拓?fù)洚悩?gòu)酶ii(top2a)與惡性腫瘤的發(fā)生、侵襲、治療和預(yù)后密切相關(guān)。它通過(guò)參與細(xì)胞周期和細(xì)胞凋亡等各種生物學(xué)過(guò)程來(lái)調(diào)節(jié)腫瘤的生物學(xué)行為。同時(shí)與腫瘤化療藥物的靶點(diǎn)密切相關(guān)。

6、中藥具有產(chǎn)量大，毒負(fù)作用小，靶標(biāo)多等優(yōu)點(diǎn)。在肺癌治療中，中藥已被證明可以延長(zhǎng)生存率且毒副作用較小。中藥聯(lián)合化療藥物是一種能夠中藥的輔助治療，大量研究表明，中藥不僅可以緩解癌癥患者的臨床癥狀，改善他們的生活質(zhì)量，同時(shí)還可以提升化療與放療的效果，減少放療或靶向治療引起的不良反應(yīng)和并發(fā)癥。隨著癌癥治療的深入，患者的耐藥性也在逐漸加強(qiáng)，中藥聯(lián)合化療在提高化療效果、減少其毒副作用上起著協(xié)同作用。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供雙氫青蒿素聯(lián)合白楊素在制備提高腫瘤細(xì)胞對(duì)top2a抑制劑敏感性的產(chǎn)品中的應(yīng)用。

2、本發(fā)明的上述目的是通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：雙氫青蒿素聯(lián)合白楊素在制備提高腫瘤細(xì)胞對(duì)top2a抑制劑敏感性的產(chǎn)品中的應(yīng)用。

3、進(jìn)一步的，所述雙氫青蒿素聯(lián)合白楊素在制備提高腫瘤細(xì)胞對(duì)top2a抑制劑敏感性的產(chǎn)品中的應(yīng)用，top2a抑制劑具體用于阻礙dna修復(fù)。

4、進(jìn)一步的，所述top2a抑制劑為依托泊苷。

5、進(jìn)一步的，所述雙氫青蒿素和白楊素的濃度比為雙氫青蒿素：白楊素＝20μm：25μm或11μm：30μm。

6、進(jìn)一步的，所述腫瘤為肺癌。

7、本發(fā)明的進(jìn)一步優(yōu)選，所述肺癌為小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌。

8、本發(fā)明的另一目的是保護(hù)一種提高腫瘤細(xì)胞對(duì)top2a抑制劑敏感性的藥物組合物，包括top2a抑制劑、雙氫青蒿素和白楊素。

9、進(jìn)一步的，所述藥物組合物中top2a抑制劑為依托泊苷，雙氫青蒿素：白楊素：依托泊苷為20μm：25μm：5.22μm或11μm：30μm：5.221μm。

10、進(jìn)一步的，所述藥物組合物中還包括藥學(xué)領(lǐng)域可接受的輔料。

11、本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比的有益效果是：本發(fā)明研究發(fā)現(xiàn)雙氫青蒿素聯(lián)合白楊素與top2a抑制劑聯(lián)合使用，可增加top2a抑制劑的敏感性，減少劑量，延長(zhǎng)治療時(shí)間。本發(fā)明的藥物組合物基于雙氫青蒿素聯(lián)合白楊素抑制top2a表達(dá)，引起dna損傷的發(fā)生，促進(jìn)肺癌細(xì)胞凋亡的發(fā)生，從而提高肺癌細(xì)胞對(duì)top2a抑制劑的敏感性，增強(qiáng)該藥物的治療效果，并可用于治療top2a抑制劑耐藥性的發(fā)生?？捎糜谥委焧op2a抑制劑耐藥性的發(fā)生。本發(fā)明為現(xiàn)有top2a抑制劑耐藥提出了新的解決方案，充分利用并延長(zhǎng)現(xiàn)有藥物的生命周期從醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)學(xué)原則上說(shuō)更符合目前的醫(yī)藥工業(yè)水平和醫(yī)保投資現(xiàn)狀。

技術(shù)特征：

1.雙氫青蒿素聯(lián)合白楊素在制備提高腫瘤細(xì)胞對(duì)top2a抑制劑敏感性的產(chǎn)品中的應(yīng)用。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的雙氫青蒿素聯(lián)合白楊素在制備提高腫瘤細(xì)胞對(duì)top2a抑制劑敏感性的產(chǎn)品中的應(yīng)用，其特征在于，top2a抑制劑具體用于阻礙dna修復(fù)。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的雙氫青蒿素聯(lián)合白楊素在制備提高腫瘤細(xì)胞對(duì)top2a抑制劑敏感性的產(chǎn)品中的應(yīng)用，其特征在于，所述top2a抑制劑為依托泊苷。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的雙氫青蒿素聯(lián)合白楊素在制備提高腫瘤細(xì)胞對(duì)top2a抑制劑敏感性的產(chǎn)品中的應(yīng)用，其特征在于，所述雙氫青蒿素和白楊素的濃度比為雙氫青蒿素：白楊素＝20μm：25μm或11μm：30μm。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的雙氫青蒿素聯(lián)合白楊素在制備提高腫瘤細(xì)胞對(duì)top2a抑制劑敏感性的產(chǎn)品中的應(yīng)用，其特征在于，所述腫瘤為肺癌。

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的雙氫青蒿素聯(lián)合白楊素在制備提高腫瘤細(xì)胞對(duì)top2a抑制劑敏感性的產(chǎn)品中的應(yīng)用，其特征在于，所述肺癌為小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌。

7.一種提高腫瘤細(xì)胞對(duì)top2a抑制劑敏感性的藥物組合物，其特征在于，包括top2a抑制劑、雙氫青蒿素和白楊素。

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的提高腫瘤細(xì)胞對(duì)top2a抑制劑敏感性的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物中top2a抑制劑為依托泊苷，雙氫青蒿素：白楊素：依托泊苷為20μm：25μm：5.22μm或11μm：30μm：5.221μm。

9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的提高腫瘤細(xì)胞對(duì)top2a抑制劑敏感性的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物還包括藥學(xué)領(lǐng)域可接受的輔料。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，公開(kāi)了雙氫青蒿素聯(lián)合白楊素在制備提高腫瘤細(xì)胞對(duì)TOP2A抑制劑敏感性的產(chǎn)品中的應(yīng)用。其中TOP2A抑制劑為依托泊苷，具體用于阻礙DNA修復(fù)。本發(fā)明為現(xiàn)有TOP2A抑制劑耐藥提出了新的解決方案，充分利用并延長(zhǎng)現(xiàn)有藥物的生命周期從醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)學(xué)原則上說(shuō)更符合目前的醫(yī)藥工業(yè)水平和醫(yī)保投資現(xiàn)狀。

技術(shù)研發(fā)人員：薛洪省,孫海迪,郎明非,孫晶,韓麗,張屹
受保護(hù)的技術(shù)使用者：大連大學(xué)
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/10