本發(fā)明涉及一種納米凝膠制備方法及應(yīng)用，具體涉及強(qiáng)化腫瘤聲動力治療的雜化納米凝膠制備方法及應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、聲動力療法具有時空準(zhǔn)確性高、微創(chuàng)和全身毒性低等優(yōu)點，被廣泛應(yīng)用于惡性腫瘤的治療。在光動力過程中，通過外部激光照射能夠活化腫瘤部位的光敏劑產(chǎn)生活性氧，使細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激上調(diào)。由于傳統(tǒng)聲敏劑疏水性等問題，需要各種載體將其包載進(jìn)而用于體內(nèi)運(yùn)載。然而，傳統(tǒng)的聲敏劑會在載體的疏水區(qū)域聚集，引發(fā)聚集性淬滅使聲動力效率下降。此外，對于供氧不足的腫瘤缺氧段，超聲治療仍缺乏有效的方法。為了提高聲動力效率，對基于傳統(tǒng)聲敏劑的聲動力腫瘤治療策略進(jìn)行優(yōu)化顯得尤為重要。

2、腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞相比表現(xiàn)出各種異常的生理指標(biāo)，這也使調(diào)控腫瘤細(xì)胞代謝的腫瘤治療成為可能。腫瘤細(xì)胞中谷胱甘肽和三磷酸腺苷濃度高于正常細(xì)胞，同時由于血管分布異常和營養(yǎng)供應(yīng)不足導(dǎo)致腫瘤內(nèi)存在乏氧區(qū)域。而腫瘤異常的生理特征也使得單一的治療手段大打折扣。例如，聲動力過程引發(fā)的高水平活性氧能夠有效殺傷腫瘤，而腫瘤細(xì)胞內(nèi)高濃度的谷胱甘肽會中和活性氧，降低腫瘤的殺傷效果。此外，腫瘤乏氧微環(huán)境很大一部分原因是由于腫瘤旺盛的自身消耗所導(dǎo)致的，其氧氣消耗這也限制了聲動力的治療效果。此外，乏氧微環(huán)境還會削弱擴(kuò)大化氧化應(yīng)激對腫瘤的殺傷效果。

3、通過利用饑餓療法實現(xiàn)對腫瘤部位葡萄糖的消耗能夠降低腫瘤自身代謝，增強(qiáng)聲動力治療效果。此外，腺嘌呤核苷三磷酸(atp)作為人體最直接的能量來源受到我們的關(guān)注。腫瘤細(xì)胞以atp為基礎(chǔ)的供能機(jī)制是一個受限過程，需要atp與二磷酸腺苷(adp)之間的快速轉(zhuǎn)化。因此，限制腫瘤部位atp與adp間的自由轉(zhuǎn)化可能是一種有效的能量阻斷策略，其能夠通過減少腫瘤自身內(nèi)源性氧氣消耗增強(qiáng)聲動力的治療效果。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種強(qiáng)化腫瘤聲動力治療的雜化納米凝膠制備方法。

2、本發(fā)明解決上述技術(shù)問題的技術(shù)方案如下：一種強(qiáng)化腫瘤聲動力治療的雜化納米凝膠制備方法，采用親水性高分子衍生物于二氧化錳在無機(jī)鹽溶液中自組裝包封乏氧響應(yīng)型藥物；所述親水性高分子衍生物是將苯硼酸和聲敏劑通過通過一步法修飾在親水性高分子材料上得到；所述親水性高分子材料選自淀粉、糊精、透明質(zhì)酸、殼聚糖、葡聚糖、明膠或絲素蛋白中的任一種。

3、本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明通過一步發(fā)修飾構(gòu)建親水性高分子衍生物，并與納米二氧化錳自主裝成雜化納米凝膠，實現(xiàn)高效的聲動力治療效果以及對腫瘤部位自身能量代謝的抑制，納米凝膠包載的乏氧響應(yīng)藥物能夠在腫瘤乏氧部位特異性激活，實現(xiàn)協(xié)同的腫瘤聲動力治療效果。

4、本發(fā)明采用了二氧化錳在無機(jī)鹽中會聚沉，通過無機(jī)鹽輔助可以讓二氧化錳定向包載自組裝到親水性高分子材料內(nèi)部形成納米凝膠，通過這種定向包載自組裝獲得的納米凝膠性能穩(wěn)定。

5、在上述技術(shù)方案的基礎(chǔ)上，本發(fā)明還可以做如下改進(jìn)。

6、進(jìn)一步，所述親水性高分子材料的分子量為10000-200000；所述聲敏劑在親水性高分子材料主鏈上的取代度為20-50μg/mg,優(yōu)選的，取代度為40μg/mg；苯硼酸在親水性高分子材料主鏈上的取代度為20-200μg/mg。

7、采用上述進(jìn)一步方案的有益效果是:由于聲敏劑會產(chǎn)生聚集性淬滅，本發(fā)明試驗通過控制聲敏劑在糊精高分子上的修飾比例，讓它處于疏松狀態(tài)，可以減少它的聚集性淬滅，聲敏劑修飾大于50μg/mg會產(chǎn)生聚集性淬滅，顯著影響聲動力效率；低于20ug/mg取代度的聲敏劑無法在親水性高分子材料上提供有效的疏水區(qū)域，不能形成雜化納米凝膠；

8、本發(fā)明通過采用苯硼酸和聲敏劑通過通過一步法修飾在親水性高分子材料上，由此，可以實現(xiàn)暴露在水凝膠表面的苯硼酸能夠和腫瘤細(xì)胞表面過表達(dá)的唾液酸受體結(jié)合，發(fā)揮了腫瘤靶向作用。內(nèi)部的苯硼酸能夠與腫瘤細(xì)胞內(nèi)的atp結(jié)合，降低腫瘤細(xì)胞自身的能量代謝，提供更多的氧氣給聲動力。

9、進(jìn)一步，所述高分子親水性高分子材料為糊精；所述聲敏劑為原卟啉ⅸ，所述苯硼酸為4-羧基苯硼酸。

10、進(jìn)一步，所述無機(jī)鹽溶液為磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉溶液；所述二氧化錳表面修飾有聚烯丙胺、聚乙烯亞胺或殼聚糖中的任一種；所述苯硼酸為4-氨基苯硼酸、3-氨基苯硼酸、鄰氨基苯硼酸、4-羧基苯硼酸、3-羧基苯硼酸或2-羧基苯硼酸中的任一種。

11、進(jìn)一步，表面修飾的二氧化錳電位為正電性，尺寸在10-40納米。

12、進(jìn)一步，所述乏氧響應(yīng)藥物為替拉扎明、阿帕齊醌、艾伏磷酰胺、巴諾蒽醌與他索替尼中的一種。

13、進(jìn)一步，所述將苯硼酸和聲敏劑通過通過一步法修飾在親水性高分子材料上得到，具體是：將親水性高分子材料溶于二甲基亞砜溶劑中，隨后加入二環(huán)己基碳二亞胺以及4-二甲氨基吡啶，獲得親水性高分子材料溶液，將苯硼酸和聲敏劑的混合物于40-55℃氮氣保護(hù)下攪拌獲得混合溶液，優(yōu)選的50℃，將混合溶液加入冰冷的乙醚，離心，獲得白色沉淀溶于去離子水中，使用透析袋進(jìn)行透析，冷凍干燥。

14、進(jìn)一步，選用的透析袋分子量為10000～100000分子量，透析液的濃度為0.01摩爾。

15、進(jìn)一步，所述親水性高分子材料與二氧化錳的質(zhì)量比為100:0.5～10,優(yōu)選的質(zhì)量比為100:1～6，所述的乏氧響應(yīng)型藥物濃度為100μg/ml

16、本發(fā)明還提供一種上述強(qiáng)化腫瘤聲動力治療的雜化納米凝膠制備方法獲得的雜化納米凝膠在制備腫瘤或乏氧腫瘤相關(guān)疾病的治療藥物中的應(yīng)用。

技術(shù)特征：

1.一種強(qiáng)化腫瘤聲動力治療的雜化納米凝膠制備方法，其特征在于，采用親水性高分子衍生物于二氧化錳在無機(jī)鹽溶液中自組裝包封乏氧響應(yīng)型藥物；所述親水性高分子衍生物是將苯硼酸和聲敏劑通過通過一步法修飾在親水性高分子材料上得到；所述親水性高分子材料選自淀粉、糊精、透明質(zhì)酸、殼聚糖、葡聚糖、明膠或絲素蛋白中的任一種。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種強(qiáng)化腫瘤聲動力治療的雜化納米凝膠制備方法，其特征在于，所述親水性高分子材料的分子量為10000-200000；所述聲敏劑在親水性高分子材料主鏈上的取代度為20-50μg/mg，苯硼酸在親水性高分子材料主鏈上的取代度為20-200μg/mg。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種強(qiáng)化腫瘤聲動力治療的雜化納米凝膠制備方法，其特征在于，所述高分子親水性高分子材料為糊精；所述聲敏劑為原卟啉ⅸ，所述苯硼酸為4-羧基苯硼酸。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種強(qiáng)化腫瘤聲動力治療的雜化納米凝膠制備方法，其特征在于，所述無機(jī)鹽溶液為磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉溶液；所述二氧化錳表面修飾有聚烯丙胺、聚乙烯亞胺或殼聚糖中的任一種；所述苯硼酸為4-氨基苯硼酸、3-氨基苯硼酸、鄰氨基苯硼酸、4-羧基苯硼酸、3-羧基苯硼酸或2-羧基苯硼酸中的任一種。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述一種強(qiáng)化腫瘤聲動力治療的雜化納米凝膠制備方法，其特征在于，表面修飾的二氧化錳電位為正電性，尺寸在10-40納米。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種強(qiáng)化腫瘤聲動力治療的雜化納米凝膠制備方法，其特征在于，所述乏氧響應(yīng)藥物為替拉扎明、阿帕齊醌、艾伏磷酰胺、巴諾蒽醌與他索替尼中的一種。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種強(qiáng)化腫瘤聲動力治療的雜化納米凝膠制備方法，其特征在于，所述將苯硼酸和聲敏劑通過通過一步法修飾在親水性高分子材料上得到，具體是：將親水性高分子材料溶于二甲基亞砜溶劑中，隨后加入二環(huán)己基碳二亞胺以及4-二甲氨基吡啶，獲得親水性高分子材料溶液，將苯硼酸和聲敏劑的混合物于40-55℃氮氣保護(hù)下攪拌獲得混合溶液，將混合溶液加入冰冷的乙醚，離心，獲得白色沉淀溶于去離子水中，使用透析袋進(jìn)行透析，冷凍干燥。

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述一種強(qiáng)化腫瘤聲動力治療的雜化納米凝膠制備方法，其特征在于，選用的透析袋分子量為10000～100000分子量，透析液的濃度為0.01摩爾。

9.根據(jù)權(quán)利要求1至8任一項所述一種強(qiáng)化腫瘤聲動力治療的雜化納米凝膠制備方法，其特征在于，所述親水性高分子材料與二氧化錳的質(zhì)量比為100:0.5～10，所述的乏氧響應(yīng)型藥物濃度為100μg/ml。

10.一種權(quán)利要求1至9任一項所述強(qiáng)化腫瘤聲動力治療的雜化納米凝膠制備方法獲得的雜化納米凝膠在制備腫瘤或乏氧腫瘤相關(guān)疾病的治療藥物中的應(yīng)用。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明涉及一種強(qiáng)化腫瘤聲動力治療的雜化納米凝膠制備方法，采用親水性高分子衍生物于二氧化錳在無機(jī)鹽溶液中自組裝包封乏氧響應(yīng)型藥物；所述親水性高分子衍生物是將苯硼酸和聲敏劑通過通過一步法修飾在親水性高分子材料上得到；所述親水性高分子材料選自淀粉、糊精、透明質(zhì)酸、殼聚糖、葡聚糖、明膠或絲素蛋白中的任一種。本發(fā)明通過一步發(fā)修飾構(gòu)建親水性高分子衍生物，并與二氧化錳納米自主裝成雜化納米凝膠，實現(xiàn)高效的聲動力治療效果以及對腫瘤部位自身能量代謝的抑制，納米凝膠包載的乏氧響應(yīng)藥物能夠在腫瘤乏氧部位特異性激活，實現(xiàn)協(xié)同的腫瘤聲動力治療效果。

技術(shù)研發(fā)人員：陳柯戎,李會鵬,楊磊,周歡
受保護(hù)的技術(shù)使用者：河北工業(yè)大學(xué)
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/10