本發(fā)明屬于醫(yī)藥，具體涉及布雷默浪丹在制備治療缺血性腦卒中藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、腦卒中，又稱為中風(fēng)或腦血管意外，是一組突然起病，由于腦局部血液循環(huán)障礙導(dǎo)致的、以局灶性神經(jīng)功能缺損為共同特征的急性腦血管疾病，其因高發(fā)病率、高死亡率、高致殘率、高復(fù)發(fā)率成為世界范圍內(nèi)三大死亡疾病之一。其中，缺血性腦卒中，又稱腦梗死，是指由于腦部供血?jiǎng)用}狹窄或閉塞，導(dǎo)致腦供血不足而引起的腦組織壞死，缺血性腦卒中占全部卒中的70-80％。缺血性腦卒中的發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，涉及到多個(gè)病理生理過程，如血栓形成、栓塞、低灌注等，其中，血栓形成是最常見的病因，主要是由于動(dòng)脈粥樣硬化引起的；栓塞則是由心源性或動(dòng)脈源性的栓子堵塞腦部供血?jiǎng)用}所致；低灌注則是由于血壓過低或血管嚴(yán)重狹窄，導(dǎo)致腦部血流減少而引起的。

2、缺血性腦卒中是由于大腦部分區(qū)域失去血液供應(yīng)，引發(fā)缺血級(jí)聯(lián)反應(yīng)。缺血級(jí)聯(lián)是一系列生化反應(yīng)，在缺血幾秒到幾分鐘后在大腦和其他有氧組織中啟動(dòng)。大多數(shù)缺血性神經(jīng)元的死亡都是由于缺血期間和之后產(chǎn)生的化學(xué)物質(zhì)的激活。缺血級(jí)聯(lián)通常持續(xù)兩到三個(gè)小時(shí)，但即使在血流恢復(fù)正常后也可能持續(xù)數(shù)日。

3、缺血級(jí)聯(lián)通常可以具有以下特征：血液供應(yīng)不足導(dǎo)致組織缺氧，缺氧會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元無法正常產(chǎn)生atp來提供能量。atp的離子運(yùn)輸泵失效，導(dǎo)致細(xì)胞去極化，從而使包括鈣(ca2+)在內(nèi)的離子流入細(xì)胞。離子泵不再能夠?qū)⑩}離子運(yùn)出細(xì)胞，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平過高。鈣的存在會(huì)觸發(fā)興奮性氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的釋放。谷氨酸刺激ampa受體和ca2+通透性nmda受體，這些受體開放，讓更多的鈣進(jìn)入細(xì)胞。過量鈣離子進(jìn)入細(xì)胞會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞過度興奮，產(chǎn)生有害化學(xué)物質(zhì)，如自由基、活性氧和鈣依賴性酶，這一過程稱為興奮毒性。鈣還能導(dǎo)致更多谷氨酸的釋放。如果細(xì)胞壞死，就會(huì)向周圍環(huán)境釋放谷氨酸和有毒化學(xué)物質(zhì)。毒素會(huì)毒害附近的神經(jīng)元，而谷氨酸會(huì)使這些神經(jīng)元過度興奮。如果大腦再次灌注，許多因素都會(huì)導(dǎo)致再灌注損傷。炎癥反應(yīng)開始增強(qiáng)，吞噬細(xì)胞吞噬受損但仍有活力的組織。有害化學(xué)物質(zhì)會(huì)損害血腦屏障。血管中的大分子(如白蛋白)通過受損的血腦屏障，這些大分子憑借滲透作用將水吸入腦組織造成腦水腫，導(dǎo)致腦組織受壓和進(jìn)一步損傷。

4、目前，對(duì)缺血性腦卒中治療的策略主要包括兩方面，一是恢復(fù)腦再灌，改善腦血供；二是阻斷損傷級(jí)聯(lián)反應(yīng)，防止神經(jīng)元損傷。針對(duì)缺血性腦卒中的病理機(jī)制的復(fù)雜性，目前臨床用藥無特效藥，只能使用對(duì)癥支持治療藥物，針對(duì)神經(jīng)保護(hù)、改善腦血管循環(huán)等使用藥物。除了超早期溶栓有確切療效外，尚未有一種為循證醫(yī)學(xué)證明有肯定療效的神經(jīng)保護(hù)劑。

5、布雷默浪丹(bremelanotide)，又稱普美拉肽、pt141，是一種良好的mc1r、mc4r黑皮質(zhì)素受體的激動(dòng)劑。mc4r是332個(gè)氨基酸的膜蛋白，在嚙齒動(dòng)物大腦的廣泛定位研究中表明，mc4r?mrna在多個(gè)大腦區(qū)域表達(dá)，包括皮層、腦干、丘腦、下丘腦、海馬和脊髓，mc4r又被稱為神經(jīng)mcr，但布雷默浪丹在治療缺血性腦卒中方面還未見報(bào)道。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的問題，提供了布雷默浪丹在制備治療缺血性腦卒中藥物中的應(yīng)用。

2、布雷默浪丹在制備預(yù)防和/或治療缺血性腦卒中藥物中的應(yīng)用。

3、優(yōu)選地，布雷默浪丹在制備改善神經(jīng)功能缺損藥物中的應(yīng)用。

4、優(yōu)選地，布雷默浪丹在制備縮小腦梗死面積藥物中的應(yīng)用。

5、優(yōu)選地，布雷默浪丹在制備改善缺血性腦卒中腦部血流量藥物中的應(yīng)用。

6、優(yōu)選地，所述藥物中布雷默浪丹為唯一活性成分。

7、優(yōu)選地，所述藥物還包括藥學(xué)上可接受的輔料。

8、優(yōu)選地，所述輔料包括表面活性劑、緩沖物質(zhì)、崩解劑、粘合劑、填充劑、潤滑劑、增溶劑、香味劑和著色劑中的一種或多種。

9、優(yōu)選地，所述藥物的劑型包括口服劑型和非經(jīng)胃腸道給藥劑型。

10、優(yōu)選地，所述口服劑型為片劑、膠囊劑、顆粒劑、沖劑、丸劑、口服液制劑或凍干粉針劑。

11、優(yōu)選地，所述非經(jīng)胃腸道給藥劑型為注射給藥劑型、呼吸道給藥劑型、皮膚給藥劑型、黏膜給藥劑型或腔道給藥劑型。

12、本發(fā)明提供了布雷默浪丹在制備治療缺血性腦卒中藥物中的新用途。其作用機(jī)制為：

13、(1)抗炎：布雷默浪丹通過激活mc1r和mc4r顯著減少炎癥因子的生成，同時(shí)mc1r除了在角質(zhì)細(xì)胞和黑色素細(xì)胞中表達(dá)，還在巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞中表達(dá)，可參與調(diào)節(jié)大腦的炎癥過程，具有抗炎作用。

14、(2)抗氧化：mc4r激動(dòng)劑可促進(jìn)抗氧化防御和減少線粒體損傷，防止乙醇引起的活性氧(ros)增加、細(xì)胞質(zhì)鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)和線粒體電位損失。

15、(3)增加腦血流量：布雷默浪丹增加腦卒中大鼠大腦皮質(zhì)中的血管密度和大小，增強(qiáng)側(cè)支血流，恢復(fù)血管功能并改善腦血流量。

16、(4)保護(hù)神經(jīng)元：布雷默浪丹顯著增加梗死灶周圍的神經(jīng)元數(shù)量，對(duì)活組織的神經(jīng)保護(hù)，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。

17、(5)改善認(rèn)知功能：激活黑皮質(zhì)素受體可顯著改善認(rèn)知功能。

18、相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明具有以下有益效果：

19、本發(fā)明提供了一種布雷默浪丹的藥物新用途，即布雷默浪丹在制備治療缺血性腦卒中藥物中的應(yīng)用。研究發(fā)現(xiàn)，布雷默浪丹能夠有效改善行為學(xué)功能障礙，顯著減小腦梗死面積，提高腦梗死改善率，并呈現(xiàn)出劑量相關(guān)性，表明布雷默浪丹對(duì)缺血性腦卒中的神經(jīng)保護(hù)作用，證實(shí)了布雷默浪丹可以作為治療缺血性腦卒中的藥物應(yīng)用。

技術(shù)特征：

1.布雷默浪丹在制備預(yù)防和/或治療缺血性腦卒中藥物中的應(yīng)用。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，布雷默浪丹在制備改善神經(jīng)功能缺損藥物中的應(yīng)用。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，布雷默浪丹在制備縮小腦梗死面積藥物中的應(yīng)用。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，布雷默浪丹在制備改善缺血性腦卒中腦部血流量藥物中的應(yīng)用。

5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物中布雷默浪丹為唯一活性成分。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物還包括藥學(xué)上可接受的輔料。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其特征在于，所述輔料包括表面活性劑、緩沖物質(zhì)、崩解劑、粘合劑、填充劑、潤滑劑、增溶劑、香味劑和著色劑中的一種或多種。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物的劑型包括口服劑型和非經(jīng)胃腸道給藥劑型。

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其特征在于，所述口服劑型為片劑、膠囊劑、顆粒劑、沖劑、丸劑、口服液制劑、凝膠制劑或凍干粉針劑。

10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其特征在于，所述非經(jīng)胃腸道給藥劑型為注射給藥劑型、呼吸道給藥劑型、皮膚給藥劑型、黏膜給藥劑型或腔道給藥劑型。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及布雷默浪丹在制備治療缺血性腦卒中藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明提供了一種布雷默浪丹的藥物新用途，即布雷默浪丹在制備預(yù)防和/或治療缺血性腦卒中藥物中的應(yīng)用。研究發(fā)現(xiàn)，布雷默浪丹能夠有效改善行為學(xué)功能障礙，顯著減小腦梗死面積，提高腦梗死改善率，并呈現(xiàn)出劑量相關(guān)性，表明布雷默浪丹對(duì)缺血性腦卒中的神經(jīng)保護(hù)作用，證實(shí)了布雷默浪丹可以作為治療缺血性腦卒中的藥物應(yīng)用。

技術(shù)研發(fā)人員：趙冠甲,張峰,余昊,趙樂褀,李娟,茹梓昂,孟歡歡,鄧雅馨
受保護(hù)的技術(shù)使用者：萬邦德制藥集團(tuán)有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/10